地克珠利自微乳制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提出一種地克珠利自微乳制劑，其技術方案為，地克珠利自微乳制劑按重量配比為0.2-7份地克珠利，1-4份N,N-二甲基甲酰胺，2-8份無水乙醇，2-5份乙酸乙酯，20-40份吐溫-80，30-75份純化水。本發(fā)明地克珠利自微乳制劑，用作飲水給藥，使用時將藥物原液用水稀釋后可形成穩(wěn)定、均勻的澄清溶液，不會堵塞飲水器，而且解決了給藥不方便等問題。本發(fā)明另外還提出一種地克珠利自微乳制劑制備方法。
【專利說明】地克珠利自微乳制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥【技術領域】，特別涉及一種地克珠利自微乳制劑以及制備方法。

【背景技術】
[0002] 雞球蟲病是由艾美耳球蟲引起的雞寄生蟲病，是目前對養(yǎng)雞業(yè)危害最大的一種寄 生蟲病害。目前，最常用的抗球蟲藥物為地克珠利。其特點在于：用量少、療效好、抗蟲譜 廣。因此，在動物疾病防治上，尤其是食品動物，地克珠利具有廣闊的應用前景。
[0003] 然而地克珠利本身水溶性較低，給臨床應用帶來諸多不便。為此，研究人員在這一 方面做了大量工作，從溶劑角度著手，推出了很多地克珠利混懸劑以及口服專用溶劑。雖然 在一定程度上改善了其水溶性，但在使用過程中仍存在一些問題，如遇低溫或在溶解過程 中有水存在，將會出現(xiàn)地克珠利析出、結(jié)晶，溶液變混濁或形成沉淀的現(xiàn)象，導致家禽無法 足量攝入，使得治療效果不理想。如果作為預混劑拌料給藥，由于雞采食習慣的特殊性，拌 料給藥方式不僅不方便，且地克珠利用量小，較難與飼料混合均勻，從而造成給藥劑量不準 確，及藥物浪費嚴重等缺點。使得其運用非常受限。因此，研制出一種可以彌補上述缺陷的 抗球蟲藥物是目前亟需解決的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術中由于地克珠利水溶性差所引起的治療效果不理想的技術問 題，本發(fā)明提出一種治療效果顯著地克珠利自微乳制劑。
[0005] 其是通過以下技術方案實現(xiàn)的：
[0006] 一種地克珠利自微乳制劑，其組分按重量份數(shù)為0. 2-7份地克珠利，1-4份N，N-二 甲基甲酰胺，2-8份無水乙醇，2-5份乙酸乙酯，20-40份吐溫-80, 30-75份純化水。
[0007] 優(yōu)選的，一種地克珠利自微乳制劑，其組分按重量份數(shù)為：〇. 5-5份地克珠利，2-3 份N，N-二甲基甲酰胺，3-6份無水乙醇，3. 5-4. 5份乙酸乙酯，25-35份吐溫-80, 30-75份純 化水。
[0008] 優(yōu)選的，所述地克珠利自微乳制劑組分按重量份數(shù)為0. 5-5份地克珠利，2. 5份 N，N-二甲基甲酰胺，5份無水乙醇，3. 9份乙酸乙酯，30份吐溫-80,43. 6份純化水。
[0009] 本發(fā)明還提出一種地克珠利自微乳制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟：
[0010] 步驟A :按比例稱取0. 2-7份地克珠利，1-4份N，N-二甲基甲酰胺，2-8份無水乙 醇，2-5份乙酸乙酯，20-40份吐溫-80, 30-75份純化水；
[0011] 步驟B :在常溫條件下，將步驟A中的吐溫-80和無水乙醇混合攪拌均勻；
[0012] 步驟C :在步驟B的混合溶液中依次加入地克珠利，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯， 常溫下攪拌，使之混合均勻；
[0013] 步驟D :將純化水逐滴加入到步驟C形成的溶液中，直至形成澄清透明地克珠利自 微乳溶液。
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟B和所述步驟C通過磁力攪拌器攪拌，攪拌速度為400-600rpm/ min〇
[0015] 優(yōu)選的，步驟B和步驟C的攪拌時間為5-10min。
[0016] 優(yōu)選的，步驟B和步驟C是在37°C水浴條件下進行的。
[0017] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術所具有的優(yōu)點：
[0018] 1.本發(fā)明的地克珠利自微乳制劑，用作飲水給藥，由于藥物分散均勻且體系穩(wěn)定， 使用時將藥物原液用水稀釋后可形成穩(wěn)定、均勻的澄清溶液，不但不會堵塞飲水器，而且從 根本上解決了給藥不方便、藥物浪費嚴重和給藥劑量不準確的問題。
[0019] 2.本發(fā)明提供一種地克珠利自微乳的制備方法，利用現(xiàn)代納米技術，研制出新型 地克珠利自微乳制劑和合理的生產(chǎn)工藝流程，地克珠利自微乳制劑在遇到胃腸道的水性環(huán) 境時可迅速乳化，形成0/W型含藥乳粒。細小的油滴可從胃中迅速排空，使藥物在整個胃 腸道廣泛分布，從而減少了藥物與胃腸道長時間接觸后產(chǎn)生的刺激性。自微乳載藥系統(tǒng) (SMEDDS)既可改善藥物的溶出度，又可提高藥物吸收的速率和程度，從而提高藥物的生物 利用度。并解決其方便給藥，減少浪費和保證劑量的問題。
[0020] 3.本發(fā)明制備地克珠利自微乳時不需要特殊的設備，操作簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，適合大 規(guī)模生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明的技術方案作進一步說明。
[0022] 實施例1，
[0023] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利0. 2份，N，N-二甲 基甲酰胺1. 2份，無水乙醇2份，乙酸乙酯2. 5份，吐溫-80 22份，純化水62. 1份。
[0024] 本實施例中的乙酸乙酯作為油相，可溶解藥物的主要成分；吐溫-80作為乳化劑， 可分散在分散質(zhì)的表面，形成薄膜或雙電層，使得分散相帶有電荷，從而阻止分散相的小 液滴互相凝結(jié)，使形成的乳液較為穩(wěn)定；無水乙醇作為助表面活性劑，可調(diào)節(jié)乳化劑即吐 溫-80的HLB值（親水親油平衡值），從而使形成的粒徑更小的液滴；N，N-二甲基甲酰胺作 為增溶劑，可增加藥物的分散性，減少藥物與外相接觸機會。
[0025] 實施例2，
[0026] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利0. 5份，N，N-二甲 基甲酰胺2份，無水乙醇3. 5份，乙酸乙酯3. 5份，吐溫-80 26份，純化水54. 5份。
[0027] 本實施例的地克珠利自微乳制劑澄清透明，且性質(zhì)穩(wěn)定。
[0028] 實施例3，
[0029] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利1. 5份，N，N-二甲 基甲酰胺2. 5份，無水乙醇4. 5份，乙酸乙酯3. 5份，吐溫-80 30份，純化水48份。
[0030] 本實施例的地克珠利自微乳制劑澄清透明，性質(zhì)穩(wěn)定，藥效時間長。
[0031] 實施例4，
[0032] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利2. 5份，N，N-二甲 基甲酰胺2. 5份，無水乙醇5份，乙酸乙酯3. 9份，吐溫-80 30份，純化水46. 1份。
[0033] 本實施例的地克珠利自微乳制劑澄清透明，藥效時間長。
[0034] 實施例5，
[0035] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利3. 5份，N，N-二甲 基甲酰胺2. 5份，無水乙醇5份，乙酸乙酯3. 9份，吐溫-80 30份，純化水47. 1份。
[0036] 本實施例的地克珠利自微乳制劑澄清透明，性質(zhì)穩(wěn)定。
[0037] 實施例6，
[0038] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利5份，N，N-二甲基 甲酰胺2. 5份，無水乙醇5份，乙酸乙酯3. 9份，吐溫-80 30份，純化水43. 6份。
[0039] 本實施例的地克珠利自微乳制劑澄清透明，性質(zhì)穩(wěn)定，藥效時間長。
[0040] 實施例7，
[0041] 本實施例的地克珠利自微乳制劑各組分重量份數(shù)為：地克珠利6. 5份，N，N-二甲 基甲酰胺3. 8份，無水乙醇6份，乙酸乙酯4. 5份，吐溫-80 34份，純化水35. 2份。
[0042] 本實施例的地克珠利自微乳制劑澄清透明，性質(zhì)穩(wěn)定，藥效時間長。
[0043] 本發(fā)明的口服自微乳制劑，成本低、無有機殘留、無污染、臨床應用無刺激。以上 實施例所制成的地克珠利自微乳制劑的主藥地克珠利含量為〇. 2-7份，各藥用輔料的組分 按重量份數(shù)為：1_4份N，N-二甲基甲酰胺，2-8份無水乙醇，2-5份乙酸乙酯，20-40份吐 溫-80, 30-75份純化水。上述重量份數(shù)的自微乳制劑澄清透明且溶液性質(zhì)穩(wěn)定，藥效時間 長。
[0044] 實施例8，
[0045] 本實施例提出一種地克珠利自微乳制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0046] 1.準確稱取地克珠利0. 5份，N，N-二甲基甲酰胺2. 5份，無水乙醇5份，乙酸乙酯 3. 9份，吐溫-80 26份，純化水52. 1份。
[0047] 2.在常溫條件下，將稱取的無水乙醇和吐溫-80于500rmp/min磁力攪拌5min，充 分混合均勻。
[0048] 3.將稱取的地克珠利加入到步驟2制成的溶液中，攪拌均勻后再加入稱取的 N，N-二甲基甲酰胺。
[0049] 4.在上述溶液中繼續(xù)加入稱取的乙酸乙酯，常溫條件下，500rmp/min磁力攪拌 8min，充分混合均勻。
[0050] 5.將純化水逐滴加入到步驟4的混合溶液中，一邊加入一邊攪拌，直至形成澄清 透明的地克珠利自微乳溶液。
[0051] 選擇用磁力攪拌器攪拌混合的溶液，可以加速溶液的混合。
[0052] 實施例9，
[0053] 本實施例地克珠利自微乳制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0054] 1.準確稱取地克珠利5份，N，N-二甲基甲酰胺2. 5份，無水乙醇5份，乙酸乙酯 3. 9份，吐溫-80 30份，純化水43. 6份。
[0055] 2.在37°C下，將稱取的無水乙醇和吐溫-80攪拌6min，充分混合均勻。
[0056] 3.將稱取的地克珠利加入到步驟2制成的溶液中，攪拌均勻后再加入稱取的 N，N-二甲基甲酰胺。
[0057] 4.在上述溶液中繼續(xù)加入稱取的乙酸乙酯，37°C攪拌8min，充分混合均勻。
[0058] 5.將純化水逐滴加入到步驟4的混合溶液中，一邊加入一邊攪拌，直至形成澄清 透明的地克珠利自微乳溶液。
[0059] 本實施例步驟2和步驟4均在37°C的水浴條件下攪拌，加速溶液的混合，使溶液混 合更為均勻。
[0060] 本發(fā)明所制成的地克珠利自微乳制劑澄清透明，解決了其水溶性難的問題，提高 了地克珠利的口服生物利用度。此外，制備本發(fā)明的地克珠利自微乳時不需要特殊的設備， 操作起來非常簡單，生產(chǎn)的制劑性質(zhì)穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0061] 為了驗證本發(fā)明產(chǎn)品抗球蟲的作用效果，將本發(fā)明產(chǎn)品與地克珠利溶液和地克珠 利預混劑兩種市售產(chǎn)品做了藥效學比較，具體方案如下：
[0062] 一 ·試驗材料和方法
[0063] 1.試驗動物
[0064] 選取10日齡雛雞165只。
[0065] 2.試驗藥品
[0066] 市售地克珠利預混劑（青島科牧制藥有限公司生產(chǎn)）、市售地克珠利溶液（青島漢 河藥業(yè)有限公司產(chǎn)）和本發(fā)明的地克珠利自微乳制劑（青島天仁生物制藥有限公司研制）。
[0067] 3.試驗分組
[0068] 將165只雛雞隨機分成11組，每組15只，分別為，第1組：健康對照組，不感染不 給藥；第2組：感染不給藥組，陽性對照組；第3組：預混劑組，混飼給藥0. lmg/kg(以地克 珠利計）；第4組：溶液組，飲水給藥0. lmg/kg(以地克珠利計）；第5組：自微乳組，由實施 例1的自微乳制劑制備而成的飲水給藥〇. lmg/kg(以地克珠利計）；第6組，自微乳組，由 實施例2的自微乳制劑制備而成的飲水給藥0. lmg/kg(以地克珠利計）；第7組：自微乳 組，實施例3飲水給藥0. lmg/kg(以地克珠利計）；第8組：自微乳組，由實施例4制備而成 的飲水給藥0. lmg/kg(以地克珠利計），第9組：自微乳組，由實施例5制備而成的飲水給 藥0. lmg/kg(以地克珠利計），第10組：自微乳組，由實施例6制備而成的飲水給藥0. Img/ kg (以地克珠利計），第11組：自微乳組，由實施例7制備而成的飲水給藥0. lmg/kg (以地 克珠利計）。其中給藥濃度〇. lmg/kg是經(jīng)過大量實驗驗證后獲得的藥效最佳的濃度值。
[0069] 4.試驗方法
[0070] 試驗雛雞于11日齡時逐只空腹稱重并編號，除第1組外，其余各組于12日齡每只 雞經(jīng)口感染柔嫩艾美耳球蟲孢子化卵囊6 X 104個。給藥組于感染第一天開始給藥，連用4 天，每日檢查雞的精神、食欲以及糞便變化情況，感染8天末稱重，剖殺。
[0071] 5.評價指標
[0072] (1)成活率，記錄各組死亡雞數(shù)，剖檢確定死因，計算死亡率和成活率。
[0073] (2)血便計分，觀察各組雞24小時內(nèi)排出的糞便,按Morehouse和Baron (1970) 5 級記分制進行血便記分。
[0074] (3)病變計分，于感染后第7天，每組撲殺5只，剖檢觀察盲腸病變，按Johnson和 Reid(1970) 5分制記分，并由病變記分X 10換算成病變值。parasitology, 1970, 28 :30-36 中的記載。
[0075] (4)卵囊值，計算每對盲腸所含卵囊數(shù)，再根據(jù)表1換算成卵囊值。
[0076] 表1卵囊數(shù)與卵囊值的轉(zhuǎn)換表
[0077]

【權利要求】
1. 一種地克珠利自微乳制劑，其特征在于，其組分按重量份數(shù)為： 地克珠利 〇. 2-7份； N，N-二甲基甲酰胺 1-4份； 無水乙醇 2-8份； 乙酸乙酯 2-5份； 吐溫-80 20-40份； 純化水 30-75份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的地克珠利自微乳制劑，其特征在于，其組分按重量份數(shù)為： 地克珠利 〇. 5-5份； N，N-二甲基甲酰胺 2-3份； 無水乙醇 3-6份； 乙酸乙酯 3. 5-4. 5份； 吐溫-80 25-35份； 純化水 30-75份。
3. 根據(jù)權利要求2所述的地克珠利自微乳制劑，其特征在于，其組分按重量份數(shù)為： 地克珠利 〇. 5-5份； N，N-二甲基甲酰胺 2. 5份； 無水乙醇 5份； 乙酸乙酯 3.9份； 吐溫-80 30份； 純化水 43. 6份。
4. 一種地克珠利自微乳制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟A :按比例稱取0.2-7份地克珠利，1-4份N，N-二甲基甲酰胺，2-8份無水乙醇，2-5 份乙酸乙酯，20-40份吐溫-80, 30-75份純化水； 步驟B :在常溫條件下，將步驟A中的吐溫-80和無水乙醇混合攪拌均勻； 步驟C:在步驟B的混合溶液中依次加入地克珠利，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，常溫 下攪拌，使之混合均勻； 步驟D :將純化水逐滴加入到步驟C形成的溶液中，直至形成澄清透明地克珠利自微乳 溶液。
5. 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟B和步驟C是在37°C水浴條件 下進行的。
6. 根據(jù)權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B和所述步驟C通過磁 力攪拌器攪拌，攪拌速度為400-600rpm/min。
7. 根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述攪拌時間為5-10min。
【文檔編號】A61K9/107GK104434796SQ201410612377
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月4日 優(yōu)先權日:2014年11月4日
【發(fā)明者】胡大坤, 郭懷龍 申請人:青島天仁生物制藥有限公司