閉花木酮的o-(哌嗪基)乙基衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(哌嗪基)乙基衍生物、制備方法及其在制備抗菌藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學實驗表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗菌的作用，具有開發(fā)抗菌藥物的價值。
【專利說明】閉花木鋼的〇-(脈睫基）乙基衍生物、制備方法及其用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木麗Cleistanone的0-(脈 嗦基）己基衍生物、制備方法及其用途。

【背景技術】
[0002] 致病菌的擴散及其耐藥性的增強嚴重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為 常規(guī)用藥廣泛用于艾滋病、器官移植W及慢性消耗性疾病（如癌癥、糖尿病、尿毒癥等）的 治療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑（如麗康哇、阿米卡星、慶大霉素、活力康哇、伊曲康 哇、特比蔡芬、二性霉素、氣康哇等）對皮膚及淺表部位感染的療效較好，但該些抗菌藥物 的蓄積毒性較強，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過敏等，所W尋找作用機理獨特的 新型抗菌藥物成為當今藥物研發(fā)的熱點之一。
[0003] 近年來全球結核病的發(fā)病呈增高趨勢，據世界衛(wèi)生組織（WHO)估計，目前全球受 結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染的人口占世界人口的H分之一，其 中5?10%的感染者成為結核病患者。我國每年出現(xiàn)活動性肺結核病人130萬例，其中傳 染性肺結核約60萬例，其中傳染性肺結核約60萬例，是全球結核病高負擔國家之一。
[0004] 自抗結核藥物相繼問世，使結核病的治療起到劃時代的變化。然而由于結核病患 者的治療管理尚不十分規(guī)范，不規(guī)則化療，濫用抗結核藥物，使結核病耐藥情況日益嚴重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時耐藥，該給結核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結核藥物對保護人民身體健康，具有重要 意義。
[0005] 幽口螺桿菌化elicobacter p^ori，化）是一種革蘭氏陰性螺旋狀細菌。研究顯 示，幽口螺桿菌是急、慢性胃炎W及胃、十二指腸潰瘍的主要致病原因，并可能與胃癌和胃 粘膜相關性淋己樣組織（MALT)惡性淋己瘤發(fā)病有關。最近，世界衛(wèi)生組織將化歸為I類致 癌物，它在胃癌發(fā)展中起主導作用。目前流行的治療化感染的方案是同時服用質子粟抑制 劑（PPI)加兩種抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四環(huán)素、甲硝哇等選二種）的H聯(lián)療法。影 響H聯(lián)療法的最主要因素被認為是化對抗菌劑的耐藥性；另一嚴重問題是質子粟抑制劑 會誘發(fā)消化不良，大量抗菌劑則導致消化道內菌群的嚴重毀滅。因此，尋找高效、安全的抗 化活性一類新藥物成為一個重要和迫切的任務。
[0006] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0007] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木麗Cleistanone是一個2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我們對化合物閉花木麗Cleistanone進行了結構修飾，獲得了一個新的閉花木 麗Cleistanone衍生物，并對其抗菌活性進行了評價，其具有抗菌活性。


【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明公開了一個閉花木麗Cleistanone衍生物，其結構為：
[0009]

【權利要求】
1. 一種具有式ΠΙ所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及其藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物的制備方法，其特征為： (1) 閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙燒反應得到閉花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)與無水哌嗪發(fā)生取代反應制得閉 花木酮Cleistanone衍生物（III)。
3.如權利要求2所述的閉花木酮Cleistanone衍生物的制備方法，其特征為： (1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone (I)溶于IOmL苯，向溶液中加入0· 04g的四 丁基溴化銨，3. 760g的1，2-二溴乙烷和6mL的50%氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪 拌24h;24h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對 有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=l〇〇:l，V/v，收集 黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物（II)的黃色固體； (2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)溶于30mL乙腈當中，向 其中加入690mg的無水碳酸鉀，168mg的碘化鉀和3446mg的無水哌嗪，混合物加熱回流3h; 反應結束后將反應液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相；依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產 物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:1.5,v/v，收集淡棕色集中洗脫 帶即得到閉花木酮Cleistanone衍生物（III)的淡棕色固體。
4. 如權利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗 菌藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用，其特征為：所述菌為細菌。
6.如權利要求4所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用，其特征為：所述菌為真菌。
7.如權利要求4所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用，其特征為：所述菌為幽門螺桿菌或者結核菌。
8.如權利要求6所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用，其特征為：所述真菌為紅色毛癬菌、羊毛狀小 孢子菌或者斷發(fā)癬菌。
9. 如權利要求5所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用，其特征為：所述細菌為大腸桿菌、熒光假單孢 菌、金黃色葡萄球、變形桿菌或者新生隱球菌。
10. 如權利要求8所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone衍生物及 其藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用，其特征為：所述結核菌為卡介苗、結核分枝 桿菌標準株H37Rv株和耐多藥結核分枝桿菌。
【文檔編號】A61P31/04GK104447938SQ201410617824
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月5日 優(yōu)先權日:2014年11月5日
【發(fā)明者】王慧, 吳俊藝, 黃蓉, 吳俊華 申請人:南京大學