具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽及其制備方法，其為雙保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽或雙脫保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽；是將1,4-二碘丁烷與甲基雙辛基叔胺或甲基雙癸基叔胺反應(yīng)，得到碘丁基季銨鹽；將雙保護(hù)溴代大黃素或雙脫保護(hù)溴代大黃素與二甲胺反應(yīng)，得到雙保護(hù)大黃素叔胺或雙脫保護(hù)大黃素叔胺，再將其與碘丁基季銨鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到所述大黃素單鏈雙季銨鹽。體外癌細(xì)胞抑制試驗(yàn)表明，所得大黃素單鏈雙季銨鹽均具有良好的抗癌活性，其中雙脫保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽可有效抑制肝癌HepG2的生長，且對正常細(xì)胞毒副作用較小，證明大黃素單鏈雙季銨鹽可作為抗惡性腫瘤的藥物，尤其適于肝癌的治療，具有較大的應(yīng)用前景。
【專利說明】具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 大黃素（1，3, 8-三羥基-6-甲基蒽醌，emodin)是從寥科植物中分離出來的天然 蒽醌衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽，其特征在于：所述大黃素單鏈雙季銨鹽 為雙保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R1=R2=C8H17 或 CltlH21。
2. -種具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽，其特征在于：所述大黃素單鏈雙季銨鹽 為雙脫保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
3. -種如權(quán)利要求1或2所述具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽的制備方法，其特 征在于：將1，4-二碘丁烷與甲基雙辛基叔胺或甲基雙癸基叔胺反應(yīng)，得到碘丁基季銨鹽； 將雙保護(hù)溴代大黃素或雙脫保護(hù)溴代大黃素與過量的二甲胺反應(yīng)，得到雙保護(hù)大黃素叔胺 或雙脫保護(hù)大黃素叔胺，再將其與合成的碘丁基季銨鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到所述大黃 素單鏈雙季銨鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽的制備方法，其特征在 于：具體包括以下步驟： 1) 碘丁基季銨鹽的合成：將甲基雙辛基叔胺或甲基雙癸基叔胺溶解于乙二醇單甲醚， 在KKTC攪拌條件下緩緩滴入1，4-二碘丁烷，反應(yīng)12h后冷卻至室溫，旋蒸除去溶劑后，所 得固體經(jīng)硅膠柱層析梯度洗脫，得到N-(4-碘丁基）-N-甲基-N-辛基辛烷-1-碘化銨或 N- (4-碘丁基）-N-甲基-N-癸基癸烷-1-碘化銨； 2) 溴代大黃素的合成：以大黃素為原料合成雙保護(hù)溴代大黃素或雙脫保護(hù)溴代大黃 素； 3) 大黃素叔胺的合成：在KOH、TEBA和水的混合溶液中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%的二甲胺 水溶液，再加入溶解于氯仿中的雙保護(hù)溴代大黃素或雙脫保護(hù)溴代大黃素，室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 4h，反應(yīng)結(jié)束后，將溶液用氯仿萃取3次，合并有機(jī)層，旋蒸除去溶劑后，所得固體經(jīng)硅膠柱 層析梯度洗脫，得到雙保護(hù)大黃素叔胺或雙脫保護(hù)大黃素叔胺； 4) 大黃素單鏈雙季銨鹽的合成：將所得雙保護(hù)大黃素叔胺或雙脫保護(hù)大黃素叔胺和乙 二醇甲醚在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流20 min，再加入碘丁基季銨鹽，繼續(xù)反應(yīng)24h ;反應(yīng)溶液旋 蒸除去溶劑后，所得固體經(jīng)硅膠柱層析梯度洗脫，得到所述雙保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽或 雙脫保護(hù)6位大黃素雙季銨鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述具有抗癌活性的大黃素單鏈雙季銨鹽的制備方法，其特征在 于：步驟1)所述梯度洗脫是以二氯甲烷-丙酮為洗脫劑，按體積比45:1、30:1、15:1、10:1 混合后依次進(jìn)行洗脫； 步驟3)所述梯度洗脫是以二氯甲烷-丙酮為洗脫劑，按體積比45:1、30:1、15:1、10:1、 5:1、2~3:1混合后依次進(jìn)行洗脫； 步驟4)所述梯度洗脫是以二氯甲烷-乙醇為洗脫劑，按體積比45:1、30:1、15:1、10:1、 5:1、3:1混合后依次進(jìn)行洗脫。
6. -種如權(quán)利要求1或2所述大黃素單鏈雙季銨鹽的應(yīng)用，其特征在于：用于制備癌 癥治療藥物；所述癌癥包括肝癌H印G2。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104356014SQ201410620373
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月7日
【發(fā)明者】邵敬偉, 陳秀芬, 胡秀芳, 楊祥, 蔣偉, 王文峰 申請人:福州大學(xué)