一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提出一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，包括該化合物及其藥學上可接受的鹽、各種同位素、各種異構體和各種晶型結構，具有通式I所示的結構：本發(fā)明的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預防因腺苷水平失常引起的病癥。
【專利說明】-種具有腺音受體括抗活性的氨基略惦雜環(huán)化合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，尤其涉及一種具有腺巧受體枯抗活性的氨基嚼巧雜環(huán) 化合物。

【背景技術】
[0002] 腺巧是多種生理活動中普遍存在的調節(jié)劑，特別是在也血管和神經(jīng)系統(tǒng)中，通過 與特異性細胞表面受體的相互作用，調控多種生理功能。已知的腺巧受體分為A1、A2A、A2B 和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。其中，A1和A3受體通過與G蛋白結合抑制腺巧酸 環(huán)化酶，引起細胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體則通過與G蛋白結合激活腺巧酸環(huán)化 酶，引起細胞cAMP水平升高。
[0003] 在正常的生理條件下，A1腺巧受體水平是恒定的。然而，在應激條件下，如局部貧 血或炎癥條件下，A1腺巧受體水平會被上調。例如在人類哮喘患者的氣道上皮細胞和支氣 管平滑肌中，A1腺巧受體被上調激活，誘導導致氣道高反應性（airway hyperreactivity)、 炎癥和氣道重構（airway remodelling)的介質和細胞因子的釋放，并導致支氣管組織發(fā)生 支氣管狹窄。因此，A1腺巧受體枯抗劑可W在炎癥病癥和哮喘病起到潛在的治療效果。另 夕F，在例如高血壓、充血性也力衰竭的病癥中A1腺巧受體枯抗劑也具有治療潛能。
[0004] A2B 腺巧受體亞型（參見 Feoktistov, I. , Biaggioni, I.,化armacol. Rev. 1997, 49, 381-402)已在多種人和鼠科動物組織中鑒定出并調節(jié)多種生理活性。例如， 腺巧和A2B受體的結合會促進內皮細胞的生長，從而刺激血管生成。但是內皮細胞的高增 生會促進糖尿病性視網(wǎng)膜病，而在瘤形成中血管會發(fā)生不希望的增加。因此，腺巧A2B受體 枯抗劑可W緩和或預防血管過多，因而預防視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成。在胃腸和代謝系統(tǒng) 中，A2B腺巧受體亞型似乎與調節(jié)肝臟葡萄糖生成、調節(jié)腸運動和小腸分泌有關。因此A2B 枯抗劑可能有助于治療II型糖尿病和服胖癥。此外，通過與服大細胞的A2B受體結合可刺 激I型超敏反應病癥，如哮喘、枯草熱、W及特應性濕疹。因此，阻滯該些腺巧受體會對該樣 的病癥提供治療益處。
[0005] 研究發(fā)現(xiàn)，A3受體的激活能引發(fā)服大細胞脫顆粒狀態(tài)、并促進釋放縮血管物質，導 致脫敏作用和低血壓應答，同時與運動的衰退、受體的脫敏有關。因此，A3受體枯抗劑已經(jīng) 被推薦作為抗哮喘藥物開發(fā)（Fishman和Bar-Yehuda, 2003 ^adeem和Mustafa, 2006)。也 有研究顯示A3腺巧受體枯抗劑在包括也肌保護（Vase.
[0006] 曲armacol. , 2005, 42, 271 ; J. Pharm. Exp. "Ther. , 2006, 319, 1200)和癌癥 (W0200010391)的各種疾病中起到治療作用。
[0007] 腺巧A2A受體主要分布于紋狀體中，調節(jié)紋狀體中GABA的釋放，從而可能 調節(jié)中型多棘神經(jīng)元的功能。對基因改性小鼠的研究和藥理學分析表明，A2A受體是 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森癥、亨廷頓舞蹈病、注意力缺陷多動障礙（AD皿)、 中風、阿爾茨海默?。ɑ?化olm, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005,45:385-412 ; Behav.Brain Res. 2007, 185:32-42 ;Dall' Igna, Exp.Neurol.2007, 203(1):241- 5, Arendash, Neuroscience 2006,142:941-52) W 及各種有機源精神?。╓eiss, Neurology, 2003, 61 :S88-93)的有希望的治療祀標。因此，A2A受體枯抗劑可能有助于治 療神經(jīng)變性運動疾病如帕金森病和亨廷頓舞蹈?。═uite P.，J.Expert化in. Investig. Drugs 2003, 12:1335-52 ;Popoli P.，J.Neurosci. 2002, 22:1967-75)、下肢不寧綜合癥 (Ha卵e S.，Neuropsychobiogy 2003, 48:82-6)、W及運動障礙例如由長期服用安定藥和多 己胺藥物引起的疾?。↗enner P.J. Neurol. 2000, 247 Suppl2: II 43-50)。另外，A2A 枯抗 劑可能具有用作神經(jīng)保護劑的治療潛力（Stone TW.，Drug Dev. Res. 2001，52:323-330)，W 及用于治療睡眠障礙值unwiddie TV.，Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24:31-55)。
[0008] 由上可見，要改善因上述腺巧水平失常引起的的病癥，就需要提出有效的腺巧受 體枯抗劑。


【發(fā)明內容】

[0009] 鑒于上述現(xiàn)有技術存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種氨基嚼巧雜環(huán)化合物， 能夠作為腺巧受體的有效枯抗劑，能夠用于治療或預防因腺巧水平失常引起的病癥。
[0010] 本發(fā)明的目的將通過W下技術方案得W實現(xiàn)：
[0011] 一種具有腺巧受體枯抗活性的氨基嚼巧雜環(huán)化合物，包括該化合物、其藥學上可 接受的鹽、各種同位素、各種異構體或各種晶型結構，具有通式I所示的結構：
[0012]

【權利要求】
1. 一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，包括該化合物、其藥學上可接 受的鹽、各種同位素、各種異構體或各種晶型結構，具有通式I所示的結構：
其中，Rl為被包括低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氰基中的一個或多個取代基取代的雜 環(huán)； R2為0R5、NR5R6或雜環(huán)，雜芳環(huán)或芳環(huán)，所述雜環(huán)、雜芳環(huán)或芳環(huán)為被0-4個R5基團 取代的雜環(huán)、雜芳環(huán)或芳環(huán)； R3為氫原子、烷基、COR7、CONR7R8、S02R7、S02NR7R8 ;或至少含有一個氮原子的雜芳 環(huán)，所述雜芳環(huán)被0-4個R5基團取代； R4為鹵素、氰基或燒基； R5、R7為氧原子、低級燒基、低級燒氧基、燒氧基燒基、氧代、氛基、齒素、輕 基、-C(O)-烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基或氫 原子被包括低級烷基、鹵素、烷氧基烷基、羥基、氰基、芳基、和-C(O)-烷基中的一個或多個 取代基取代的低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳烷基、雜環(huán)或 雜環(huán)燒基； R6、R8為氧原子、低級燒基、低級燒氧基或燒氧基燒基； R5、R6為獨立取代，或者連接成環(huán)，R7、R8為獨立取代，或者連接成環(huán)。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征 在于： 所述低級烷基為1-10個碳原子組成的飽和的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴 基或取代煙基； 所述低級烯基為1-10個碳原子組成的含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙 環(huán)狀或螺環(huán)狀的經(jīng)基或取代經(jīng)基； 所述低級炔基為1-10個碳原子組成的含有至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙 環(huán)狀或螺環(huán)狀的經(jīng)基或取代經(jīng)基； 所述鹵素為氟，氯，溴和碘； 所述雜芳基、雜燒基、雜芳燒基、雜環(huán)、雜環(huán)燒基中的雜原子為氣，氧，硫，及 其各種氧化態(tài)和氮的季銨鹽； 所述芳基為苯環(huán)、萘環(huán)及其取代衍生物，或者為飽和環(huán)與芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基； 所述雜環(huán)為非芳香性的包含氮、氧和硫中一個原子或多個原子的組合的單環(huán)、雙環(huán)、三 環(huán)或螺環(huán)取代基，及它們的各種氧化態(tài)的環(huán)狀取代基； 所述雜芳基為包含氮、氧和硫中的一個原子或多個原子的組合的5-12個原子組成的 環(huán)及其各種氧化態(tài)形式的環(huán)狀取代基，或者為飽和環(huán)與雜芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其 特征在于Rl包括：
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其 特征在于R2包括：
〇
5. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其 特征在于R3包括：
6. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其 特征在于R4包括：
7. 根據(jù)權利要求1-6任一項所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合 物，其包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽、各種同位素、各種晶型結構和各種異構體：
CN104447708A _權利要求書_ _4/7 頁

8. -種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的聯(lián)合應用組合物，該聯(lián)合應 用組合物是權利要求1-7任一項所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物與 L-DOPA、多巴胺激動劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑和單胺氧化酶 抑制劑中的一種或幾種的組合進行聯(lián)合應用得到的組合物。
9. 根據(jù)權利要求1-7任一項所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合 物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應用。
10. 根據(jù)權利要求8所述的一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的聯(lián)合 應用組合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P25/16GK104447708SQ201410620592
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月6日 優(yōu)先權日:2013年12月10日
【發(fā)明者】馬海闊, 鄭計岳, 楊朝暉, 李克煌, 李璇, 鎮(zhèn)學初, 張小虎 申請人:蘇州大學