Lca在制備治療關(guān)節(jié)炎癥或關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物L(fēng)CA（9,9`-O-二-(E)-阿魏?；?內(nèi)消旋-5,5`-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚）在制備治療關(guān)節(jié)炎癥或關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明利用細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移技術(shù)證實(shí)了化合物L(fēng)CA在細(xì)胞內(nèi)可與MEK1蛋白和cathepsinK蛋白結(jié)合，通過動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了LCA可改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠癥狀，以上研究結(jié)果表明LCA具有同時(shí)抑制免疫炎癥和防治骨質(zhì)破壞的雙靶點(diǎn)作用，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松等疾病的臨床治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】LCA在制備治療關(guān)節(jié)炎癥或關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞的藥物中 的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及天然產(chǎn)物 9,9 -〇-di - (E)-feruloyl-meso- 5, 5 _dimethoxysecoiso IariciresinoI (9, 9'-0-二-(E)-阿魏?；?內(nèi)消旋-5, 5'-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚，代號(hào)LCA)在 制備治療關(guān)節(jié)炎癥或關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全 身性自身免疫性疾病?；ぱ壮志梅磸?fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障 礙，甚至殘廢。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎至今尚無特效療法，仍停留于對(duì)炎癥及后遺癥的治療，采取 綜合治療，多數(shù)患者均能得到一定的療效。現(xiàn)行治療的目的在于：①控制關(guān)節(jié)及其它組織的 炎癥，緩解癥狀；②保持關(guān)節(jié)功能和防止畸形；滑膜炎癥和關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞是類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的兩大主要病理特征。MEKl (MAPKK1，絲裂原活化蛋白激酶激酶1)是一種可調(diào)節(jié) 多種促炎因子（TNF a，IL-I β和IL-6等）合成和釋放的關(guān)鍵激酶，TNF a，IL-I β和IL-6 對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜炎癥的反復(fù)和持續(xù)發(fā)揮著重要作用，因此針對(duì)該靶點(diǎn)的小分 子抑制劑可以有效的抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的關(guān)節(jié)滑膜炎癥，并且可以抑制破骨細(xì) 胞的分化和功能。cathepsin K (組織蛋白酶Κ)屬于溶酶體半胱氨酸蛋白酶中的番木瓜 蛋白酶超家族成員，對(duì)軟骨胞外基質(zhì)II型膠原和Aggrecan均有降解作用，是引起類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞的主要蛋白酶之一，以cathepsin K為靶點(diǎn)的小分子抑制 劑可用于防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松等疾病引起的關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)損傷。 MEKl和cathepsin K都是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的重要靶點(diǎn)，以MEKl為靶點(diǎn)的抗類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎藥物ARRY-162目前已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，而以cath印sin K為靶點(diǎn)的藥物Balicatib、 Relacatib被用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨質(zhì)破壞是類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的兩個(gè)主要病理表現(xiàn)，目前市場(chǎng)上尚無同時(shí)抑制免疫炎癥和防治骨質(zhì)破壞雙 靶點(diǎn)的藥物。
[0003] 9, 9'-〇_di-(E)-feruloyl-meso- 5, 5'-dimethoxysecoisolariciresinol (9, 9'-0-二-(E)-阿魏?；?內(nèi)消旋-5, 5'-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚，代號(hào)LCA) 是從樟科植物三極烏藥Zhofera oAiiAsi/oAa中分得的化合物[Ki Yong eLe. ; Soon-Han Kim. ;Eun Ju Jeong. ;Jung Hyun Park. ;Seung Hyun Kim. ;Young Choong Kim. ;Sang Hyun Sung. New secoisolariciresinoI derivatives from Lindera obtusiloba stems and their neuroprotective activities. Planta Med, 2010，76(3): 294-297·]，化合物結(jié) 構(gòu)式如（I)所示。而目前關(guān)于化合物L(fēng)CA對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用及機(jī)理還未見報(bào)道。

【權(quán)利要求】
1. 化合物9, 9'-ο-二-(E)-阿魏酰基-內(nèi)消旋-5, 5'-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚 在制備可與細(xì)胞中MEKl蛋白和/或cathepsinK蛋白結(jié)合的藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的細(xì)胞為RAW264. 7細(xì)胞或破骨細(xì)胞。
3. 化合物9, 9'-0-二-(E)-阿魏酰基-內(nèi)消旋-5, 5'-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚 在制備治療關(guān)節(jié)炎癥和/或關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞的藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的關(guān)節(jié)炎癥為關(guān)節(jié)滑膜炎癥。
5. 化合物9, 9'-0-二-(E)-阿魏酰基-內(nèi)消旋-5, 5'-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚 在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物9, 9' -0-二-(E)-阿 魏?；?內(nèi)消旋-5, 5'-二甲氧基開環(huán)異落葉松樹脂酚的結(jié)構(gòu)式如（I)所示：
【文檔編號(hào)】A61P37/02GK104434900SQ201410627462
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月10日
【發(fā)明者】韓婷, 林兵, 秦路平, 張巧艷, 鄭承劍, 賈敏, 蔣益萍, 徐帆, 陳泠 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)