一種治療艾滋病的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療艾滋病的藥物組合物，本發(fā)明藥物組合物是以穗花杉雙黃酮、木蘭花堿、鬼臼毒素、戈米辛G為原料藥，配比而成，可按常規(guī)制劑工藝制成各種劑型，本發(fā)明所提供的藥物組合物對(duì)制備治療艾滋病藥物具有重要意義。
【專利說明】一種治療艾滋病的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療艾滋病的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病是1981年發(fā)現(xiàn)的新病毒性傳染病，中醫(yī)過去對(duì)其未有記載。中醫(yī)對(duì)艾滋病 辨證，認(rèn)為艾滋病屬于疫病范疇。病因?yàn)橐叨緹嵝扒忠u，正氣虛弱而致。病機(jī)主要為衛(wèi)外不 固，陽氣損傷，臟腑受累，引起肺虛脾虛腎虛，繼發(fā)感染。熱傷脈絡(luò)，氣血凝滯，形成癥積腫塊 腫瘤。
[0003] 中醫(yī)辨"證"：主要辨別邪正消長和虛證實(shí)證。艾滋病病毒為邪毒，邪毒入里而傳 變，與機(jī)體正氣的邪正抗?fàn)幍膭?dòng)態(tài)變化，為疾病的發(fā)展過程。感染早期以邪實(shí)為主，中期"因 實(shí)致虛"，晚期"因虛致實(shí)"。艾滋病病情復(fù)制多變，艾滋病及其繼發(fā)感染都可形成"病"，且有 不同"型"和"期"。中醫(yī)對(duì)艾滋病有辨證辨病，分型分期等不同診治方案。
[0004] 艾滋病的中醫(yī)藥治療目前仍屬于研究階段，目前國內(nèi)外尚未有公認(rèn)療效肯定被批 準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病病毒中藥或中藥單體化合物?？拱滩〔《局参锼幒椭兴幯芯恐饕? 種途徑，煙具獲得的抗艾滋病病毒中藥植物藥及其成分，有些已在臨床試用。
[0005] 自艾滋病病毒發(fā)現(xiàn)以來，國際上用艾滋病病毒細(xì)胞培養(yǎng)和逆轉(zhuǎn)錄酶,蛋白酶和整 合酶等體外實(shí)驗(yàn)方法，廣泛篩選化合物的同時(shí)，也大量篩選植物和中草藥提取物及其成分， 也研究了一些中藥復(fù)方制劑，發(fā)現(xiàn)在體外抑制艾滋病毒的有效藥物，有的可抑制猴免疫缺 陷病毒（SIV)感染猴的病毒血癥。有些已在臨床試用，尚未明確效果。
[0006] 我國自1987年派中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)療隊(duì)去非洲治療艾滋病病人。國內(nèi)在2002年以 前，缺乏特效抗艾滋病病毒藥物，中西醫(yī)在臨床根據(jù)中醫(yī)理論，對(duì)艾滋病病人辨病與辨證 相結(jié)合，以清熱解毒，扶正固本，或涼血補(bǔ)腎，活血化瘀等治則，按中藥性能，選擇中藥，處方 治療。通過臨床實(shí)踐，認(rèn)為有些中藥復(fù)方治療艾滋病可改善癥狀，緩解病情。近年來對(duì)實(shí) 驗(yàn)診斷確診的艾滋病病人，采用中藥治療，設(shè)對(duì)照組，在治療期間，定期檢測血液病毒載量 (HIV-RNA)和CD4細(xì)胞水平，評(píng)價(jià)效果。有報(bào)道可改善癥狀，提高免疫力，大多仍在臨床驗(yàn)證 中。進(jìn)入臨床的抗HIV單味中藥或植物藥及中藥復(fù)方如下： 甘草甜素：甘草甜素（glycyrrhizin，GL)是中藥甘草（Glycyrrhiza glabra L)提取的 甘草皂苷，有廣譜抗病毒作用，體外抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶，在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抑制HIV細(xì)胞融合， 也抗流感病毒和SARS病毒，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明可保護(hù)流感病毒感染小鼠引起的肺炎死亡和肺 病變；保護(hù)小鼠的〇：1 4中毒性肝損傷；誘生Y-干擾素；有類激素作用。日本常用其靜脈點(diǎn) 滴治療慢性乙型肝炎，也曾試用治療艾滋病病人，可抑制血清HIV-1-P24抗原，升高CD4細(xì) 胞。呂維柏教授1988-1992年在非洲坦桑尼亞應(yīng)用甘草甜素口服制劑克艾可治療艾滋病病 人可改善癥狀，CD4細(xì)胞略有上升。其效果尚未被驗(yàn)證。
[0007] 天花粉蛋白：天花粉蛋白（Trichosanthin，TCS，GLQ223，Q物質(zhì)）為中藥括樓 (Trichosanthes kiriIowii)屬葫蘆科（Cucurbitaceae)，我國民間用于流產(chǎn)的中藥復(fù)方的 主要中藥成分為栝樓，我國科學(xué)家分離鑒定器抗早孕和引產(chǎn)的有效成分為天花粉蛋白，分 子量為27kD，其一、二級(jí)結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)已完全弄清，為抑制蛋白合成的植物毒蛋白，是單 鏈的核糖體失活蛋白（Ribosome Inactivating Protein, RIP)。美國在篩選抗HIV-I藥物 時(shí)，發(fā)現(xiàn)其在淋巴細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抑制HIV-I細(xì)胞融合，其后發(fā)現(xiàn)在單核巨噬細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)HIV-I 的P24抗原和RNA，在3只猴艾滋病病毒（SIV)感染猴靜脈注射可抑制血漿HIV-1。美國在 林場使用靜脈點(diǎn)滴治療艾滋病病人，可抑制外周血HIV-I感染的T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì) 胞內(nèi)HIV-1-P24抗原，使⑶4/⑶8比例略有升高。由于可引起過敏性反應(yīng)死亡，神經(jīng)毒性 的精神失常和腎毒性反應(yīng)，臨床實(shí)驗(yàn)已中止。近年來從天花粉中分離出其他蛋白TAP29,分 子量在29 kD，也有抑制HIV-I的作用，但毒性較小，未在臨床試用。此外苦瓜(MOmordica charantia)的苦瓜蛋白和商陸（Phytolacca americana)的商陸蛋白（Pokeweed protein) 等都有抑制HIV的作用。
[0008] 金絲桃素：植物貫葉金絲桃（St. John Wort, Hypericum perforatum)民間傳統(tǒng) 用其提取物治療抑郁癥，從花提出的活性成分是金絲桃素（hypericin)，是芳香族多環(huán)二聚 蒽醌類化合物，為抗抑郁癥藥物，已全合成。金絲桃素具有多種抗病毒活性，在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi) 抑制HIV，其作用機(jī)制為阻斷病毒的脫衣，裝配和釋放，有殺病毒作用，可通過血腦屏障。在 細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)可抑制鼠白血病病毒繁殖。在體內(nèi)可抑制鼠白血病病毒感染小鼠引起的脾腫 大，也可抑制鴨乙型肝炎病毒感染鴨血請(qǐng)病毒DNA，并有廣譜抗細(xì)菌活性。曾在臨床I/II期 試用治療艾滋病患者，因有光敏感作用已停止試驗(yàn)。
[0009] 右旋胡同素 A :右旋胡同素 A (+Calanolide A)是1992年報(bào)道從馬來西亞熱帶雨 林植物Calophyllum Ianigerum中分離的天然化合物，鼠香豆素類化合物，抑制HIV-I逆 轉(zhuǎn)錄酶，但對(duì)HIV-2無效。屬于非核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)多對(duì)多住臨 床分離的AZT敏感和耐藥HIV-I有效，并與AZT，NVP有協(xié)同作用。在HIV空纖維管小鼠體 內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停℉IV hollow fiber mouse model)中證明有抗艾滋病病毒作用，與AZT聯(lián)合應(yīng) 用可增強(qiáng)藥效。已全合成，進(jìn)行了 I-II其臨床試驗(yàn)證明有抑制HIV-I感染的治療效果，毒 性小，副作用輕，有頭痛和食欲不振等，與AZT聯(lián)合用藥有效。是目前唯一進(jìn)入II期臨床實(shí) 驗(yàn)的單一植物成分，正在觀察驗(yàn)證療效中，尚未批準(zhǔn)生產(chǎn)。
[0010] 小柴胡湯：小柴胡湯(柴胡，人參，半夏，黃芩，甘草，生姜，大棗） 是張仲景傷寒論方。日本用其治療乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抑制HIV。美國在臨 床用于治療數(shù)例艾滋病病人，可降低血清P24抗原。我們證明其有抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶和在 細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抑制HIV-I的作用。分別研究其7種成分中藥的效果，發(fā)現(xiàn)僅黃芩水提物及其成 分黃芩苷（baicalin)有抑制HIV-I作用，在體外無細(xì)胞系統(tǒng)中抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶，在人T 細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抑制HIV-I細(xì)胞病變，病毒熒光抗原和P24抗原，體內(nèi)鼠白血 病病毒感染小鼠口服可抑制脾腫大和血白細(xì)胞升高。日本Ono報(bào)道黃芩苷元（baicalien) 抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶。
[0011] 中研I號(hào)：中研I號(hào)(主藥有紫花地丁，天花粉等組成）商品名為：艾 克沖劑，以清熱解毒為治則，由我國中藥研究院組方1992-1993年在非洲坦桑尼亞對(duì) 早中期艾滋病臨床應(yīng)用，認(rèn)為有一定改善癥狀，提高免疫力的效果。實(shí)驗(yàn)室證明該藥體外抑 制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，體內(nèi)對(duì)猴艾滋病毒感染猴實(shí)驗(yàn)治療結(jié)果表明，能降低血漿病毒滴度， 并且能提高⑶4細(xì)胞數(shù)目及⑶4/⑶8比值和T，B淋巴細(xì)胞數(shù)值，誘生干擾素和產(chǎn)生免疫調(diào) 節(jié)功能。曾在非洲和我國臨床試用，尚未批準(zhǔn)臨床驗(yàn)證。
[0012] 中研2號(hào)：中研2號(hào)(黃苗，人參，當(dāng)歸，枸杞和甘草等）是我國中醫(yī) 研究院醫(yī)療隊(duì)組方。1992年在非洲坦桑尼亞治療艾滋病病人。1998-1999年在非 洲?？崎T診對(duì)29例艾滋病病人治療，2/16例HIV病毒載量下降，CD4 8/29例CD4升高。 2001-2002年在北京佑安醫(yī)院治療15例艾滋病病人，3/15例病毒載量下降，⑶4 1/15例 CD4升高。有改善癥狀的效果。實(shí)驗(yàn)證明該藥在人體內(nèi)對(duì)猴艾滋病毒感染猴實(shí)驗(yàn)治療表明， 用藥4-12周能降低血漿病毒滴度，P27抗原，并且能提高CD4細(xì)胞數(shù)目，對(duì)感染猴淋巴細(xì)胞 有激活作用。
[0013] 穗花杉雙黃酮（amentoflavone) :CAS 號(hào) 1617-53-4 ,分子式 C3tlH18Oici，分子量 538. 46，抗真菌（煙曲霉菌，灰葡萄孢和粉綠木霉菌），核苷酸二磷酸酶抑制劑。
[0014] 木蘭花堿（magnoflorine)又稱唐松草堿，玉蘭堿，洋玉蘭堿等。CAS號(hào) 2141-09-5，，分子式C 2tlH24NO4，其碘化物（C2tlH24NO 4. I)結(jié)晶體（由甲醇+丙酮中)，分解點(diǎn) 248?249°C。旋光度+220. Γ (甲醇)。天然存在于毛茛科植物粗果唐松草的根街植物中。 可化學(xué)合成制得。本品具有抗炎、降壓、抗生育等作用。含有本品的配方有殺蟲作用。本品 的碘化物具有抗微生物和細(xì)胞毒作用。
[0015] 鬼曰毒素（podophyllotoxin):CAS 號(hào) 518-28-5,分子式 C22H22O8,分子量 414. 41，理 化性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶粉末。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于于乙醇，乙醚，不溶于 水。鬼白毒素是從小蘗科鬼白屬植物一華鬼白（又稱雞苔素)的根和莖中提取到的木脂類 抗腫瘤成份。為白色結(jié)晶性粉末，無嗅，有吸濕性。華鬼臼主要分布在我國的甘肅省等地。 從華鬼白（又稱雞苔素)中提取到的鬼白毒素可以制成膏劑和酊劑。鬼白毒素能有效抑制皰 疹病毒，抑制細(xì)胞中期的有絲分裂，用于毒性性病。
[0016] 戈米辛 G (gomisin G):CAS 號(hào) 62956-48-3,分子式 C3tlH32O9,分子量 536. 57。抗艾 滋病。
[0017] 本發(fā)明藥物組合物的4種藥物結(jié)構(gòu)如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種治療艾滋病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重 量份為： 穗花杉雙黃酮2-15重量份木蘭花堿2-15重量份鬼白毒素2-15重量份戈米辛G2-15重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療艾滋病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 穗花杉雙黃酮5重量份木蘭花堿10重量份鬼白毒素8重量份戈米辛G12重量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療艾滋病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 穗花杉雙黃酮15重量份木蘭花堿2重量份鬼白毒素15重量份戈米辛G2重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療艾滋病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 穗花杉雙黃酮2重量份木蘭花堿15重量份鬼白毒素2重量份戈米辛G15重量份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療艾滋病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 穗花杉雙黃酮6重量份木蘭花堿7重量份鬼白毒素8重量份戈米辛G4重量份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療艾滋病的藥物組合物，可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法 制備成片劑、膠囊劑、滴丸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療艾滋病的藥物組合物，其特征在于用于治療艾滋 病。
【文檔編號(hào)】A61K31/36GK104510734SQ201410628729
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年11月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月11日
【發(fā)明者】孔倩倩 申請(qǐng)人:濟(jì)南星懿醫(yī)藥技術(shù)有限公司