聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了具有式(I)和式(II)所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制劑。本文還描述了含有至少一種本文所述化合物的藥物組合物以及本文所述化合物或藥物組合物在治療通過(guò)抑制PARP活性而改善的疾病、紊亂和病癥中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年07月27日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980139634. 2、名稱(chēng)為"聚 (ADP-核糖）聚合酶（PARP)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑"的發(fā)明申請(qǐng)的分案。
[0002] 交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)主張2009年4月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/173, 088、2009年2 月9日提交的61/151,036和2008年8月6日提交的61/086,687的權(quán)益，在此通過(guò)參考并 入它們的全部?jī)?nèi)容。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和藥 物、以及使用所述化合物治療或預(yù)防與酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)相關(guān)的疾病或病癥 的方法。

【背景技術(shù)】
[0005] 聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)家族包括大約18種蛋白，所有這些蛋白都在其催 化結(jié)構(gòu)域顯示出一定水平的同源性，但它們的細(xì)胞功能不同（Ame等人，BioEssays, 26 (8)， 882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是該家族的獨(dú)特成員，其催化活性由DNA鏈斷裂的發(fā)生 而刺激。
[0006] PARP通過(guò)其識(shí)別并迅速結(jié)合到DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而參與DNA損傷的信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（D，Amours等人，Biochem. J，342, 249-268 (1999))。其參與各種DNA相關(guān)的功能， 包括基因擴(kuò)增、細(xì)胞分裂、分化、凋亡、DNA堿基切除修復(fù)并影響端粒長(zhǎng)度和染色體穩(wěn)定性 (d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen，23 (1)，76_80(1999))。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本文提供了調(diào)節(jié)PARP活性的化合物、組合物和方法。本文提供的化合物包括是 PARP的抑制劑的化合物。本文還描述所述化合物、組合物的用途以及治療與PARP活性相關(guān) 的疾病、紊亂或病癥的方法。
[0008] 在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有式（I)和式（II)的結(jié)構(gòu)和其藥學(xué)可接 受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前藥。在一些實(shí)施方案中，本文提供了具有式（I)和式（II)的 結(jié)構(gòu)并作為酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)的抑制劑的化合物。
[0009] 本文描述了 8-B, Y-8, 9-二氫-2H-吡啶并
[4, 3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮、8-B, Z-5-R2-9-A, Y-8, 9-二氫-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞 嗪-3 (7H)-酮，其中A、B、Z、Y、Rp R2、R3、&和R 5在本文中被進(jìn)一步描述。在一些實(shí)施方案 中，還提供具有式（I)和式（II)所表式的結(jié)構(gòu)的化合物的異構(gòu)體（包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì) 映異構(gòu)體）和化學(xué)受保護(hù)形式。
[0010] 式⑴如下：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 下式的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽。
2. 5-氟-8- (4-氟苯基）-9- (1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基）-8, 9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮。
3. 藥物組合物，其包含下式的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
4. (8R, 9S) -5-氟-8- (4-氟苯基）-9- (1-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-5-基）-8, 9-二 氫-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
5. (8S, 9R) -5-氟-8- (4-氟苯基）-9- (1-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-5-基）-8, 9-二 氫-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/5025GK104478875SQ201410640197
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2009年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月6日
【發(fā)明者】兵·王, 丹尼爾·楚 申請(qǐng)人:生物馬林藥物股份有限公司