一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物及其用途，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及含穿心蓮的藥物。一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，包括質(zhì)量份數(shù)為95～100的穿心蓮內(nèi)酯、0～5的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明具有抗菌、消炎、抗病毒、退熱、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺素合成、釋放及其致炎活性，主要用于細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎等疾病的治療。
【專利說(shuō)明】一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及含穿心蓮的藥物，具體涉及一種含有穿心蓮內(nèi)酯 的藥物組合物及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 穿心蓮為爵床科植物穿心蓮全草或葉，主要成分為穿心蓮內(nèi)酯。穿心蓮內(nèi)酯為二 萜類化合物，具有抗菌、消炎、抗病毒、退熱、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺素 合成、釋放及其致炎活性，主要用于細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性 扁桃體炎等。
[0003] 目前SFDA已批準(zhǔn)生產(chǎn)穿心蓮內(nèi)酯片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸等口服劑型，但是由于 穿心蓮內(nèi)酯為二萜類內(nèi)酯化合物，難溶于水，通常僅能口服給藥，因此，針對(duì)臨床上病毒感 染急癥的需求，需要將其結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團(tuán)，增強(qiáng)其水溶性，提高療效。
[0004] 脫水穿心蓮內(nèi)酯別名穿心蓮丁素，具有抗炎解熱作用，能抑制炎癥時(shí)毛細(xì)血管通 透性的增高和炎性水腫的發(fā)展，并能減少炎性滲出量，但對(duì)增生性炎癥則無(wú)明顯影響， 臨床用于呼吸道及腸道感染性疾病有較好療效。去氧穿心蓮內(nèi)酯別名穿心蓮甲素，脫羥基 穿心蓮內(nèi)酯，14-去氧穿心蓮內(nèi)酯，具有抗菌和鉤端螺旋體作用，臨床試用治療鉤端螺旋體、 急性細(xì)菌性痢疾、上呼吸道感染、流行性感冒及原因不明的發(fā)熱等病癥均有一定療效，毒性 小，未見(jiàn)明顯副作用，且能減少二甲苯或H+刺激所致伊文思蘭自毛細(xì)血管壁的滲出，有 抑制巴豆油所致大鼠炎性滲出作用，對(duì)大鼠蛋清性足腫有顯著抑制作用，對(duì)腎上腺皮質(zhì) 功能有不同程度的興奮作用。新穿心蓮內(nèi)酯別名穿心蓮丙素，新穿心蓮素，穿心蓮新甙，具 有清熱解毒、消腫止痛之功效。動(dòng)物試驗(yàn)證明有抑制和延緩肺炎雙球菌和溶血性乙型鏈球 菌所引起的體溫升高的作用，亦具有止咳、平喘作用。適用于急性細(xì)菌性痢疾、急性胃腸炎、 上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽喉炎等。異穿心蓮內(nèi)酯具有清熱解毒、涼血消腫、消炎、抗 病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等作用。穿心蓮內(nèi)酯及脫水 穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、異穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮寧均為來(lái)自爵床科植 物穿心蓮的二萜類化合物，理化性質(zhì)相近，脫水穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi) 酯、異穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮寧均可由穿心蓮內(nèi)酯衍生、異構(gòu)及降解產(chǎn)生，且這些穿心蓮內(nèi)酯 衍生物與異構(gòu)體均具有類似的藥理活性，因此由穿心蓮內(nèi)酯及穿心蓮內(nèi)酯系列衍生組成的 組合物具有生物來(lái)源相同、結(jié)構(gòu)性質(zhì)相似、藥理活性類似的特點(diǎn)，此類組合物在臨床應(yīng)用上 具有相容性好、協(xié)同增效、促進(jìn)人體吸收等優(yōu)勢(shì)。
[0005]為了解決穿心蓮內(nèi)酯及其衍射物溶解性差的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種新型的含有 穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物的用途。
[0008] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，包括質(zhì)量份數(shù)為95?100的穿心蓮內(nèi)酯、0?5的 穿心蓮內(nèi)酯衍生物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 進(jìn)一步地，所述的穿心蓮衍生物包括脫水穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮 內(nèi)酯、異穿心蓮內(nèi)酯、或穿心蓮寧。
[0010] 所述的含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物包括質(zhì)量份數(shù)為97?99. 9穿心蓮內(nèi)酯、 0. 01?1脫水穿心蓮內(nèi)酯、0. 02?0. 5去氧穿心蓮內(nèi)酯、0. 01?0. 5新穿心蓮內(nèi)酯、0. 01? 〇. 5異穿心蓮內(nèi)酯、0.Olg?0. 5穿心蓮寧。
[0011] 所述的藥學(xué)上可接受的載體包括環(huán)糊精、羥丙基-0-環(huán)糊精，磺丁基 醚-3 -環(huán)糊精、長(zhǎng)鏈甘油三酸酯、卵磷脂、中鏈脂肪酸和多不飽和脂肪酸中的一種或者多 種，其中蓮內(nèi)酯和穿心蓮內(nèi)酯衍生物和藥學(xué)上可接受的載體的組合方式包括但不限于溶 液、包合物、脂肪乳、微球、微乳、脂質(zhì)體、固體分散體，其中優(yōu)選包含物、脂肪乳、微乳。本發(fā) 明提供的組合物可通過(guò)環(huán)糊精包合技術(shù)、乳化技術(shù)、脂肪乳制備技術(shù)、微乳制備技術(shù)、微球 制備技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等制成相應(yīng)制劑。
[0012] 所述的藥物組合物以注射方式給藥，的有效注射劑量為每次20?200mg，每日 1?3次，其中更優(yōu)選注射劑量為50?100mg，每日1?3次。
[0013] 上述含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物在制備用于治療細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病 毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎的藥物的用途，該藥物組合物具有抗菌、消炎、抗病毒、退 熱、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺素合成、釋放及其致炎活性。
[0014] 本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物是由穿心蓮內(nèi)酯或者其藥學(xué)上可 以接受酸的鹽，和穿心蓮內(nèi)酯衍生物、異構(gòu)體、降解產(chǎn)物，及藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0015] 發(fā)明人在組合物的藥理活性研究中發(fā)現(xiàn)，一定比例的穿心蓮內(nèi)酯與穿心蓮內(nèi)酯衍 生物的組合物具有比穿心蓮內(nèi)酯或穿心蓮內(nèi)酯衍生物單體更強(qiáng)的藥理活性，同時(shí)通過(guò)特定 的技術(shù)手段將該組合物制備成包合物、脂肪乳、微球、微乳、脂質(zhì)體后能極大的改善此組合 物的溶解性，并能將其制備成可方便臨床使用的注射劑。
[0016] 本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯及穿心蓮內(nèi)酯系列衍生組成的組合物具有生物來(lái)源相同、結(jié)構(gòu) 性質(zhì)相似、藥理活性類似的特點(diǎn)，此類組合物在臨床應(yīng)用上具有相容性好、協(xié)同增效、促進(jìn) 人體吸收等優(yōu)勢(shì)，通過(guò)將組合物制備成包合物、脂肪乳、微球、微乳、脂質(zhì)體、固體分散體等 方式來(lái)解決溶解性差的問(wèn)題，達(dá)到了提高藥物的水溶性、生物利用度和藥物穩(wěn)定性的目的。 本發(fā)明組合物具有抗菌、消炎、抗病毒、退熱、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺素 合成、釋放及其致炎活性，主要用于細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁 桃體炎等疾病的治療。
[0017]

【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0019] 實(shí)施例1 稱取穿心蓮內(nèi)酯97g、脫水穿心蓮內(nèi)酯lg、去氧穿心蓮內(nèi)酯0. 5g、新穿心蓮內(nèi)酯0. 5g、 異穿心蓮內(nèi)酯〇. 5g、穿心蓮寧0. 5g。
[0020] 制備時(shí)，將上述各組分加入熱乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下加入溫?zé)岬拇蠖褂椭?，?jīng)膠 體磨研磨制備成穿心蓮內(nèi)酯組合物乙醇豆油溶液備用，取豆磷脂適量與水混合，轉(zhuǎn)入高速 組織搗碎機(jī)內(nèi)（8000轉(zhuǎn)/分)，攪拌三次，每次3分鐘，使其分散均勻，加入溫?zé)岬拇┬纳弮?nèi) 酯組合物乙醇豆油溶液攪拌15分鐘，使其成為初乳液，并加水使成1000ml，再轉(zhuǎn)入高壓乳 勻機(jī)內(nèi)，勻化3?6次，使其均勻后，灌封，滅菌，包裝，即得。
[0021] 實(shí)施例2 稱取穿心蓮內(nèi)酯98g，脫水穿心蓮內(nèi)酯0. 3g，去氧穿心蓮內(nèi)酯0. 2g，新穿心蓮內(nèi)酯 〇? 5g，異穿心蓮內(nèi)酯0? 5g，穿心蓮寧0? 5g。
[0022] 制備時(shí)，將上述各組分加入熱乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下加入溫?zé)岬拇蠖褂椭?，?jīng)膠 體磨研磨制備成穿心蓮內(nèi)酯組合物乙醇豆油溶液備用。取豆磷脂適量與水混合，轉(zhuǎn)入高速 組織搗碎機(jī)內(nèi)（8000轉(zhuǎn)/分)，攪拌三次，每次3分鐘，使其分散均勻，加入溫?zé)岬拇┬纳弮?nèi) 酯組合物乙醇豆油溶液攪拌15分鐘，使其成為初乳液，并加水使成1000ml，再轉(zhuǎn)入高壓乳 勻機(jī)內(nèi)，勻化2?5次，使其均勻后，灌封，滅菌，包裝，即得。
[0023] 實(shí)施例3 稱取穿心蓮內(nèi)酯99g，脫水穿心蓮內(nèi)酯0. 5g，去氧穿心蓮內(nèi)酯0. 2g，新穿心蓮內(nèi)酯 〇.lg，異穿心蓮內(nèi)酯〇.lg，穿心蓮寧〇.lg。
[0024] 制法：（1)采用醇共溶法，取處方量的穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮 內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、異穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮寧，羥丙基-P-環(huán)糊精800g，加乙醇加熱溶 解，攪拌，溫度控制45 °C以下，攪拌時(shí)間4小時(shí)，減壓回收乙醇，固體加入適量水溶解，濾過(guò)， 濾液45°C減壓干燥得穿心蓮內(nèi)酯包合物900g; (2)取上述穿心蓮內(nèi)酯包合物，加注射用水 溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6,用0. 22Mm的濾膜過(guò)濾，濾液灌封得穿心蓮內(nèi)酯注射液。
[0025] 實(shí)施例4 稱取穿心蓮內(nèi)酯99. 5g，脫水穿心蓮內(nèi)酯0. 25g，去氧穿心蓮內(nèi)酯0.lg，新穿心蓮內(nèi)酯 0. 05g，異穿心蓮內(nèi)酯0. 05g，穿心蓮寧0. 05g。
[0026] 制法：（1)采用醇共溶法，將上述各組分，以及羥丙基_P_環(huán)糊精720g，加乙醇加 熱溶解，攪拌，溫度控制45°C以下，攪拌時(shí)間4小時(shí)，減壓回收乙醇，固體加入適量水溶解， 濾過(guò)，濾液45°C減壓干燥得穿心蓮內(nèi)酯包合物860g;(2)取上述穿心蓮內(nèi)酯包合物和甘露 醇80g，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6,用0. 22Mm的濾膜過(guò)濾，濾液注入西林瓶中， 冷凍干燥，得穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑。
[0027] 實(shí)施例5 稱取穿心蓮內(nèi)酯99. 9g，脫水穿心蓮內(nèi)酯0. 05g，去氧穿心蓮內(nèi)酯0. 02g，新穿心蓮內(nèi)酯 0.Olg,異穿心蓮內(nèi)酯0.Olg,穿心蓮寧0.Olg。
[0028] 制法：（1)將上述各組分與共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯（KollidonVA64)混 合均勻，并將混合物通過(guò)熱熔擠出機(jī)擠出，熱熔擠出機(jī)擠出參數(shù)為溫度170°C，扭矩6-7cm， 轉(zhuǎn)速30r/min;(2)取制備的固體分散體，和甘露醇80g，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值 為4-6,用0. 22Mm的濾膜過(guò)濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑。
[0029] 實(shí)施例6 稱取穿心蓮內(nèi)酯99g，脫水穿心蓮內(nèi)酯0.05g，去氧穿心蓮內(nèi)酯0. 2g，新穿心蓮內(nèi)酯 0. 3g，異穿心蓮內(nèi)酯0. 3g，穿心蓮寧0. 15g，與藥學(xué)上可接受的載體，例如P-環(huán)糊精、磺丁 基醚-3-環(huán)糊精、長(zhǎng)鏈甘油三酸酯、卵磷脂、中鏈脂肪酸和多不飽和脂肪酸中的一種或者 多種，按照現(xiàn)有方式，制備得穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑。
[0030] 實(shí)施例7藥理試驗(yàn) 1小鼠尾靜脈注射急性毒性實(shí)驗(yàn) I. 1方法：采用改良寇氏法測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯包合物的半數(shù)致死量（LD50) 1. 2實(shí)驗(yàn)藥物：實(shí)施例1制得的穿心蓮內(nèi)酯組合物。
[0031] 1. 3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：健康昆明種小鼠，雌雄各半，由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
[0032] 1.4主要試劑：生理鹽水，購(gòu)自河北天成藥業(yè)股份有限公司。
[0033] 1. 5實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果：動(dòng)物適應(yīng)性飼養(yǎng)3d，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)測(cè)得穿心蓮內(nèi)酯組合物給 小鼠尾靜脈注射后的全死量和全活量后進(jìn)行正式試驗(yàn)。取體重為18?22g的健康昆明 種小鼠50只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為5組，組間劑量比為1:0. 85,實(shí)驗(yàn)前禁食18h，按 0. 3ml/10g體重尾靜脈注射給藥，控制室溫為25°C。觀察14d，發(fā)現(xiàn)給藥后部分動(dòng)物出現(xiàn)自 發(fā)活動(dòng)減少，蜷縮不動(dòng)，反應(yīng)遲鈍，全身顫抖，步履不穩(wěn)，頭部腫大，血尿。在1?3天內(nèi)有 部分動(dòng)物死亡，飼養(yǎng)14d后，存活的動(dòng)物體重均有增加，脫椎處死存活動(dòng)物，肉眼觀察體內(nèi) 重要臟器（心、肝、脾、肺、腎），均無(wú)異常。用改良寇氏法計(jì)算穿心蓮內(nèi)酯組合物的LD50為 13. 43g/kg;其 95% 的置信區(qū)間為 13. 43±1. 03g/kg(即 12. 40g/kg?14. 46g/kg)。
[0034]表1穿心蓮內(nèi)酯尾靜脈注射急性毒性實(shí)驗(yàn)

【權(quán)利要求】
1. 一種含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，其特征在于，包括質(zhì)量份數(shù)為95?99. 9的穿心 蓮內(nèi)酯、0. 01?5的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，其特征在于，所述的穿心蓮 衍生物包括脫水穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、異穿心蓮內(nèi)酯、或穿心蓮寧。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，其特征在于，包括質(zhì)量 份數(shù)為97?99. 9穿心蓮內(nèi)酯、0. 01?1脫水穿心蓮內(nèi)酯、0. 02?0. 5去氧穿心蓮內(nèi)酯、 0. 01?0. 5新穿心蓮內(nèi)酯、0. 01?0. 5異穿心蓮內(nèi)酯、0. Olg?0. 5穿心蓮寧。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，其特征在于，所述的藥學(xué) 上可接受的載體包括0 -環(huán)糊精、羥丙基-0 -環(huán)糊精，磺丁基醚-0 -環(huán)糊精、長(zhǎng)鏈甘油三 酸酯、卵磷脂、中鏈脂肪酸和多不飽和脂肪酸中的一種或者多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物 組合物以注射方式給藥。
6. 權(quán)利要求1所述的含有穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物在制備用于治療細(xì)菌性痢疾、病毒 性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎的藥物的用途。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK104352427SQ201410644485
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】劉芳 申請(qǐng)人:劉芳