一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑的應用。具體的，柏艾膠囊對肝轉運體(包括攝取型轉運體和外排型轉運體)具有抑制作用，從而柏艾膠囊可以與西藥聯合用藥以預防或防治疾病，例如柏艾膠囊當作肝轉運體抑制劑而與厄貝沙坦聯合使用以防治高血壓。
【專利說明】一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑的應用。

【背景技術】
[0002] 轉運體是位于細胞膜上的功能性膜蛋白，在胃腸道、肝臟、血腦屏障和腎臟等重要 器官都有廣泛表達，直接影響了大多數內源性物質、外源性化學異物或藥物的吸收、分布、 代謝和毒性作用。而其中的肝轉運體在藥物肝膽轉運中起著重要作用，它將藥物攝取進 入肝臟，在肝臟經過一定的代謝轉化，最終將其經膽汁排至肝外。其中攝取型的肝轉運體 0ATP1BU0ATP1B3和外排型轉運體MRP2、BSEP已成為美國FDA和歐洲EMA規(guī)定的新藥申報 的必做的實驗項目。而攝取型的NTCP則是膽酸的肝膽循環(huán)的必經環(huán)節(jié)。
[0003] 近年來，臨床上藥物藥物相互作用（DDI)的發(fā)生日益引起國際關注，美國食品藥 品監(jiān)督管理局（FDA)已將藥物臨床藥物相互作用發(fā)生可能性的評價作為新藥報批的必要 文件之一。而以往藥物間相互作用的研究多著重于藥物代謝酶（如細胞色素 P450酶）的 誘導或抑制，但隨著對轉運體研究的不斷深入，發(fā)現很多藥物間的相互作用是由轉運體的 誘導、抑制或基因多態(tài)性所致。因此基于轉運體介導的藥物相互作用日益成為新藥研發(fā)和 審批的焦點和熱點。其中由肝轉運體介導的藥物相互作用成為重中之重。
[0004] 目前，臨床上中西藥聯合用藥日趨普遍，其效果已得到醫(yī)學界的普遍認可。中西藥 聯合可以協同增效，降低毒副作用，降低用藥劑量，減少用藥禁忌，擴大適應范圍。但由于中 藥的化學成分和藥理作用十分復雜，中西藥聯合使用不當，亦會降低療效，增加副作用或引 起藥源性疾病，嚴重的甚至危及生命，所以要同時規(guī)避和預防藥物配伍禁忌。在用藥安全備 受關注的大背景下，中藥引起的藥物相互作用也逐漸開展起來，特別是對于轉運體和代謝 酶的誘導和抑制作用。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種柏艾膠囊作為肝轉運體的應用，柏艾膠囊 對肝轉運體具有有效的抑制作用。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制 劑的應用。
[0007] 其中，所述柏艾膠囊包括如下重量份數的組分：
[0008] 側柏葉 20?30%;例如 21%、22%、25%、27%、28%; 地黃 20?30%;例如 21%、22%、25%、27%、28%; 艾丨丨|· 20?30%;例如 21%、22%、25%、27%、28%; 荷葉 20?30%;例如 21%、22%、25%、27%、28%。
[0009] 其中，所述肝轉運體包括攝取型轉運體和外排型轉運體。
[0010] 其中，所述攝取型轉運體為為NTCP、OATP或0CT。
[0011] 其中，所述外排型轉運體為MDRl、MDP2或BSEP。
[0012] 一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑與厄貝沙坦聯合使用在防治高血壓上的應用。
[0013] 與現有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：柏艾膠囊可充當肝轉運體抑制劑，其對肝轉 運體（包括攝取型轉運體和外排型轉運體）具有抑制作用。從而柏艾膠囊可以與西藥聯合 用藥以預防或防治疾病，例如柏艾膠囊當作肝轉運體抑制劑而與厄貝沙坦聯合使用以防治 高血壓，其中，柏艾膠囊可增加外排底物型西藥的吸收，從而增強厄貝沙坦的藥效，同時有 效抑制了厄貝沙坦的肝攝取，從而減低了厄貝沙坦的肝清除。因此，本發(fā)明為柏艾膠囊與其 他西藥聯合用藥提供了依據。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實施例柏艾膠囊對肝攝取型轉運體底物的抑制作用；
[0015] 圖2為本發(fā)明實施例柏艾膠囊對肝攝取厄貝沙坦的抑制作用；
[0016] 圖3為本發(fā)明實施例不同抑制劑對肝攝取厄貝沙坦的抑制作用；
[0017] 圖4為本發(fā)明實施例三明治培養(yǎng)的人體肝細胞中厄貝沙坦Km和Vmax的攝取量；
[0018] 圖5為本發(fā)明實施例柏艾膠囊對人體肝細胞牛膽磺酸鈉的膽管外排的抑制作用。

【具體實施方式】
[0019] 以下結合附圖實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
[0020] 本實施例中提及的濃度是指在三明治培養(yǎng)的人肝細胞或大鼠肝細胞中的濃度。
[0021] 柏艾膠囊可充當肝轉運體抑制劑，其對肝轉運體具有有效的抑制作用。柏艾膠囊 的主要成分包括如下重量份數的組分：
[0022] 側柏葉 20?30%;
[0023] 地黃 20 ?30 % ;
[0024] 艾葉 20 ?30%;
[0025] 荷葉 20 ?30%。
[0026] 本實施例具體采用的是由揚子江藥業(yè)集團有限公司生產的批次為13080642的柏 艾膠囊，該柏艾膠囊各組分的配比在上述范圍內。
[0027] 肝轉運體包括負責將內外源性物質攝入細胞內的攝取型轉運體，其中包含有機陰 離子轉運多肽（organic anion transporting polypeptides, 0ΑΤΡ)、有機陰離子轉運體 (organic anion transporter, OAT)、有機陽離子轉運體（organic cation transporter, OCT)、Na+-牛橫膽酸共轉運多膚（Na+_taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)和外排型轉運體主要是多藥耐藥蛋白（multi-drug resistance protein，MDR)[其 中MDRl又稱為P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp)]、多藥耐藥相關蛋白（multi-drug resistance-associated protein，MRP)[其中，MPR2為毛細血管多專屬性有機陰離子轉運 體]、乳腺癌耐藥相關蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP)以及肝臟膽鹽外 排泵（bile salt export p μ Mp，BSEP)等。
[0028] 而柏艾膠囊具體對攝取型轉運體NTCP、0ΑΤΡ、OCT和外排型轉運體MDRl、MRP2和 BSEP都有有效的抑制作用，特別是對OATP和MDRl的抑制作用最強。
[0029] 研究肝轉運體的方法包括原代培養(yǎng)的肝細胞模型、動物模型、表達轉運體的膜囊 模型或穩(wěn)轉細胞株等。其中，三明治培養(yǎng)的人肝細胞模型是最經典、最可靠和應用最廣泛的 模型，它可以最大限度的模擬人肝細胞正常生理狀況，可避免種屬差異，近年來已成為研究 藥物相互作用包括代謝酶介導和轉運體介導的相互作用的黃金標準。
[0030] 長期以來，由于柏艾膠囊作為中藥制劑，成分復雜，對藥物間相互作用的影響不明 確，包括對代謝酶和轉運體的作用。本實施例采用體外三明治培養(yǎng)的人肝細胞模型和大鼠 肝細胞模型，從細胞水平上考察柏艾膠囊對肝轉運體的作用。本實施例主要從以下三方面 來驗證柏艾膠囊（廠商：揚子江藥業(yè)集團有限公司，生產批次：13080642)對肝攝取型轉運 體的抑制作用：
[0031] 1、利用三明治培養(yǎng)的人肝細胞模型和最重要的三個攝取型轉運體（NTCP、OATP和 0CT)對應的底物，證明柏艾膠囊是肝攝取型轉運體的抑制劑。
[0032] 由表1和圖1所示的測試結果可知，柏艾膠囊對三種攝取型轉運體都有抑制作用， 其中對OATP的作用最強（半數抑制濃度IC50 = 0. 06mg/mL);并且對三個不同供體（FY016、 ZS007和ZS033)的人肝細胞上的轉運體的作用無明顯差異。
[0033] 表1.柏艾膠囊對攝取型轉運體的抑制效果
[0034]

【權利要求】
1. 一種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑的應用。
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述柏艾膠囊包括如下重量份數的組分：
3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：所述肝轉運體包括攝取型轉運體和外排 型轉運體。
4. 根據權利要求3所述的應用，其特征在于：所述攝取型轉運體為NTCP、OATP或OCT。
5. 根據權利要求3所述的應用，其特征在于：所述外排型轉運體為MDRl、MDP2或BSEP。
6. -種柏艾膠囊作為肝轉運體抑制劑與厄貝沙坦聯合使用在防治高血壓上的應用。
【文檔編號】A61K9/48GK104352632SQ201410645693
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月12日 優(yōu)先權日:2014年11月12日
【發(fā)明者】王海盛, 閆利穎, 蔡正軍, 龍娜, 張素行, 張飛鵬, 張科之 申請人:揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司, 廣東中西達一新藥開發(fā)有限公司