酰基吡咯類小分子有機化合物及其衍生物、用途及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由結構式(I)表示的酰基吡咯類小分子有機化合物或藥學上可接受的鹽，含有本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備促進血管新生的藥物中的用途，及其在制備促進傷口愈合、糖尿病病足及心血管疾病藥物中的用途，本發(fā)明還公開了此類酰基吡咯類小分子有機化合物及其衍生物的制備方法。
【專利說明】?；量╊愋》肿佑袡C化合物及其衍生物、用途及其制備 方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類?；量╊愋》肿佑袡C化合物及其合成方法，以及其或其藥物組 合物在制備促進血管新生藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 機體的血管新生受到促進和抑制血管生成因子的調控，維持在穩(wěn)定狀態(tài)，促血管 生長因子包括血管內皮細胞生長因子（VEGF)、成纖維細胞生長因子（FGF)、血小板源性生 長因子（PDGF)、表皮生長因子（EGF)、轉化生長因子（TGF)、肝細胞生長因子（h印atocyte growth factor，HGF)、腫瘤壞死因子a (TNF-α)等，其中VEGF和FGF與血管新生之間關系 的研宄較為深入。血管新生抑制因子主要有：血管新生抑制素（angiostatin)、內皮細胞抑 制素（endostatin)、組織金屬蛋白酶抑制劑（I1MPS)、迀移抑制因子（MIG)等。血管新生在 正常生理狀態(tài)下發(fā)揮重要作用，如胚胎的生長。許多疾病的發(fā)生則伴隨著機體對血管新生 的調控失衡，血管新生過度的疾病如癌癥，反之有些病理過程則伴有新生血管不足，無法滿 足機體的需要，如傷口愈合，這種情況就需要促進血管新生。
[0003] 現(xiàn)在研宄的比較多的促進血管新生的方法有：（1)基因治療，但是基因治療存在 諸多問題如基因治療的安全性，是否特異性長效表達；基因的轉染率等。（2)蛋白治療，主 要是VEGF蛋白治療，存在的問題主要是蛋白的生物半衰期短，因此療效短暫需反復給藥同 時給藥劑量給藥次數(shù)差異大；大量全身應用會引起NO介導的血壓下降心率加快，因此目前 已很少采用。（3)干細胞治療，費用昂貴。（4)中藥治療，雖然有效，但是由于中藥成分復雜， 研宄深度不夠，作用機制不明確，距離實際應用還有很大的距離。毋庸置疑，血管新生相關 研宄已經成為心血管等重要疾病的治療策略，然而，目前臨床上仍未出現(xiàn)具有明確作用機 制的促血管新生類藥物，這不僅因為血管新生是一個極為復雜的過程，而且與藥物本身的 相適性也有密切關系。這些現(xiàn)實問題要求藥物化學工作者開發(fā)一類新的具有促進血管新生 作用并且成藥性良好的小分子化合物。
[0004] 與血管新生不足相關的疾病主要有傷口愈合緩慢、糖尿病病足、缺血性心血管疾 病、類風濕性關節(jié)炎等，這些疾病的發(fā)生嚴重影響了人們的正常生活，然而目前臨床上仍未 出現(xiàn)一個具有明確作用機制的促血管新生類藥物。
【發(fā)明內容】
[0005] 本發(fā)明創(chuàng)造性地設計和合成了一類酰基吡咯類小分子有機化合物，深入研宄后發(fā) 現(xiàn)本發(fā)明化合物具有促進血管新生的作用，可有效應用于促進傷口愈合、糖尿病病足及心 血管疾病的治療，對于傷口愈合、糖尿病病足及心血管疾病等的治療具有良好促進作用。 [0006] 本發(fā)明第一個目的是提供一類結構新穎的具有促進血管新生效果的酰基吡咯類 小分子有機化合物。本發(fā)明酰基吡咯類小分子有機化合物或藥學上可接受的鹽，其結構式 如式⑴所示：
[0007]
【權利要求】
1. 一類酰基吡咯類小分子有機化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，其結構如式 (I)所示： 其中：
n= 0-2 ; 札選自下列基團中的一個或多個：磺胺基、甲磺基、酯基、硝基、N，N-二乙基乙酰胺基、N-節(jié)基乙酰胺基、或齒素； NR2R3為吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、氨乙基嗎啉基、嗎啉基、二乙胺基、二烯丙基 胺基、丙胺基、氨基乙酸甲酯基、氨基乙酸乙酯基、脯氨酸甲酯基、谷氨酸二甲酯基、或苯丙 氨酸甲酯基。
2. 根據(jù)權利要求1所示的?；量╊愋》肿佑袡C化合物或藥學上可接受的鹽，其特征 在于，當札為SO2R4時，其結構如式（II)所示： 其中：
n= 0-2 ; NR2R3為吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、氨乙基嗎啉基、嗎啉基、二乙胺基、二烯丙基 胺基、丙胺基、氨基乙酸甲酯基、氨基乙酸乙酯基、脯氨酸甲酯基、谷氨酸二甲酯基、或苯丙 氨酸甲酯基； R4為氨基、胺基或甲基。
3. 根據(jù)權利要求1所示的?；量╊愋》肿佑袡C化合物或藥學上可接受的鹽，其特征 在于，當札為502順 2;順31?4為含氮五元或者六元雜環(huán)時，其結構如式（III)所示：
其中：m= 0 或者 1;n= 0-2;X為CH2、0 或NCH3。
4. 根據(jù)權利要求1所述的?；量╊愋》肿佑袡C化合物或其藥學上可接受的鹽，其特 征在于，包括： 4-[2,5_二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙?；?1_吡咯基]苯甲酸甲酯； N，N-二乙基-4-[2, 5-二甲基-3-(2-(1-吡咯烷基）-乙?；?1-吡咯基]苯甲酰胺；N-芐基-4-[2,5-二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙酰基）-1_吡咯基]苯甲酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙酰基）-1_吡咯基]硝基苯； 4-[2,5_二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙?；?1_吡咯基]氯苯； N-{4-[2,5-二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙?；?1_吡咯基]苯基}乙酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(2-(l-哌啶基）-乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-(4-甲基-1-哌嗪基）-乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-{2, 5-二甲基-3-[2-(2-(4-嗎啉基乙胺）-乙?；?1_吡咯基}苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-(4-嗎啉基）-乙酰基）-1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(3-(l-吡咯烷基）-乙酰基）-1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(4-(l-吡咯烷基）-乙酰基）-1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(2-(l-吡咯烷基）-乙酰基）-1_吡咯基]甲磺?；?； N，N-二乙基-4-[2, 5-二甲基-3- (2- (1-吡咯烷基）-乙?；?1-吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-二乙胺基乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基_3_ (2-雙稀丙基胺基乙?；?1-R比略基]苯橫酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-丙胺基乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-胺基乙酸甲酯乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-胺基乙酸乙酯乙酰基）-1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(2-脯氨酸甲酯乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2,5_二甲基-3-(2-谷氨酸二甲酯乙?；?1_吡咯基]苯磺酰胺； 4-[2, 5-二甲基-3-(2-苯丙氨酸甲酯乙酰基）-1_吡咯基]苯磺酰胺。
5. -種藥物組合物，其特征在于，其含有權利要求1-4之任一項所述的酰基吡咯類小 分子有機化合物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
6. 根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物被配制成可注射 流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
7. 如權利要求1-4之任一項所述的?；量╊愋》肿佑袡C化合物或藥學上可接受的 鹽以及如權利要求5所述的藥物組合物在制備促進血管新生藥物方面的應用。
8. 如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述藥物應用的疾病包括傷口愈合、糖尿病 病足、心血管疾病。
9. 如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述藥物單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用。
【文檔編號】A61P17/02GK104478780SQ201410653320
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月17日 優(yōu)先權日:2014年11月17日
【發(fā)明者】陳益華, 劉明耀, 易正芳, 楊飛飛, 代付軍 申請人:華東師范大學