一種利培酮口腔速溶膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種利培酮口腔速溶膜劑及其制備方法，所述口腔速溶膜劑包括如下重量百分比的組分：利培酮0.1～10％，增溶劑0.05～30％，高分子成膜材料20～90％，增塑劑0～40％，矯味劑0～40％，其他輔料0～8％。該種劑型給藥不需用水送服，能在口腔中迅速融化、避免精神分裂癥患者在口腔中藏藥及吐藥現(xiàn)象，有助于提高患者用藥依從性。用該發(fā)明的制備方法所制得劑型主藥在增溶劑的作用下起到很好促溶效果，使主藥含量均一，主藥溶出迅速、穩(wěn)定性好，且產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，并且口服口感良好，沒(méi)有砂粒感，在生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)粉塵，可解決勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)境污染問(wèn)題，沒(méi)有使用有機(jī)溶劑，生產(chǎn)安全性高。
【專利說(shuō)明】一種利培酮口腔速溶膜劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種利培酮口腔速溶膜劑及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 利培酮是由比利時(shí)楊森制藥公司研制開(kāi)發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥物。適用 于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀和明顯的陰性 癥狀，也可用于減輕于精神分裂癥有關(guān)的情感狀況，如抑郁、負(fù)罪感、焦慮。
[0003] 利培酮臨床常用的劑型為普通片劑、膠囊劑、口腔崩解片。普通片劑和膠囊劑由于 難以下咽，少兒人群和老年患者在服用這類(lèi)劑型藥品時(shí)，不太適用，在沒(méi)有水的情況下也不 能方便患者服用。口腔崩解片雖然在一定程度上解決了上述問(wèn)題，但由于口腔崩解片易于 吸濕，對(duì)生產(chǎn)、包裝、貯存有較高要求，另外有壺嘴的感覺(jué)。
[0004] 精神分裂癥患者急性期時(shí)，常常出現(xiàn)患者拒絕服藥，口腔中藏藥及吐藥最常見(jiàn)，精 神分裂癥患者用藥依從性問(wèn)題普遍存在。因此，片劑和膠囊劑這種劑型常常無(wú)法對(duì)患者發(fā) 揮作用，對(duì)于精神分裂癥患者應(yīng)考慮使用易于使用的劑型。
[0005] 口腔速溶膜劑是一種可以較好改善患者依從性的劑型。但一般而言，口腔速溶膜 劑采用的是親水性基質(zhì)材料制成，但利培酮在水中幾乎不溶，難以分散在親水性溶液中。 專利CN 101632651 B中，采用70%乙醇溶解了利培酮，但在烘干過(guò)程中，利培酮主藥會(huì)發(fā) 生團(tuán)聚現(xiàn)象，影響主要的含量均勻度，并且口服有砂粒感；專利CN 101632651 B中，采用 70%乙醇溶解利培酮，使用量大，乙醇作為易燃易爆的有機(jī)溶劑，給大生產(chǎn)帶來(lái)一些不安全 因素。因此，對(duì)于難溶性主藥，制備出含量均勻度好，在水性基質(zhì)中分散均勻的口腔速溶膜 制劑，以及解決在烘干過(guò)程中主藥分散團(tuán)聚等問(wèn)題是該類(lèi)劑型亟需解決的技術(shù)問(wèn)題。本專 利采用增溶劑d-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯特有親水基團(tuán)能對(duì)利培酮起到助溶的作用， d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯在水中形成膠束，使得利培酮在水相中溶解度增大，并且在 干燥過(guò)程中不會(huì)使利培酮主藥發(fā)生團(tuán)聚現(xiàn)象，影響含量均勻度和砂粒感。另外d-α -生育 酚聚乙二醇琥珀酸酯在體內(nèi)會(huì)在某些酶作用下生物降解，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生傷害。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種服用方便、起效迅速、便于保存、性質(zhì)穩(wěn)定 的利培酮口腔速溶膜劑，本發(fā)明還要提供利培酮口腔速溶膜劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的利培酮口腔速溶膜劑，包含如下組分：
[0008] 利培酮
[0009] 增溶劑
[0010] 高分子成膜材料
[0011] 增塑劑
[0012] 矯味劑
[0013] 所述增溶劑選自d-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0014] 所述高分了成膜材料包括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚氧乙烯、明膠、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠中的一種或幾種組合；
[0015] 所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種組合；
[0016] 所述矯味劑選自甜味劑和\或芳香劑；
[0017] 所述甜味劑選自蔗糖、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖和\或阿斯巴坦；
[0018] 所述芳香劑選自按樹(shù)油、甜橙油、溥荷油、薄荷素油和\或薄荷醇的。
[0019] 所述的利培酮口腔速溶膜劑，還包括其他輔料，所述其他輔料包括色素、抗氧化劑 或防腐劑等中的一種以上。
[0020] 優(yōu)選，利培酮口腔速溶膜劑，包括如下重量百分比的組成：
[0021] 利培酮 1?10% 增溶劑 0.3?30% 高分子成膜材料20?80 % 增塑劑 0?30% 矯味劑 0?40% 其他輔料0?5 %
[0022] 所述利培酮口腔速溶膜劑，能在水中快速溶解、分散，具體指在25°C水中60秒內(nèi) 能完全溶解，將主藥利培酮分散開(kāi)來(lái)。
[0023] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備載藥量均一的利培酮口腔速溶膜劑的方 法，使利培酮分散在親水性基質(zhì)膠液中，制得含量均一的膜劑。該方法包括如下步驟：
[0024] 采用研磨、過(guò)篩或氣流粉碎等方法將利培酮粉碎，平均粒徑控制在IOum以下；
[0025] 取d-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯加水，加熱到40°C使溶解，d-α -生育酚聚乙二 醇琥珀酸酯形成膠束，將利培酮主藥加入到上述溶液中，d-a -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯結(jié) 構(gòu)本身具有親水基團(tuán)，在加上已形成膠束促使利培酮在水相中能夠溶解，加入高分子成膜 材料使完全溶脹，然后得到刮涂用膠液。
[0026] 加入矯味劑，分散，若溶液中產(chǎn)生氣泡，則在真空條件下放置或超聲脫泡；
[0027] 將上述膠液刮涂至不銹鋼薄膜板上，干燥，將膜劑從不銹鋼薄膜板上剝離，切割成 一定的尺寸后，密封包裝即得。
[0028] 本發(fā)明所提供的利培酮口腔速溶膜劑有如下特征：
[0029] 具有一定載藥量，載藥量均一。
[0030] 具有服用方便，大約60秒內(nèi)在25°C水中能溶解，將利培酮主藥分散開(kāi)來(lái)。
[0031] 口腔中沒(méi)有不適感和砂粒感。
[0032] 相對(duì)于少兒人群、老年患者或吞服困難的個(gè)體而言，利培酮口腔速溶膜劑能改善 給藥的依從性。利培酮口腔速溶膜劑入口無(wú)需用水送服，在唾液的作用下可在數(shù)秒內(nèi)溶解， 隨唾液進(jìn)入胃內(nèi)。同時(shí)避免了精神分裂患者口腔中藏藥或吐藥的情況。

【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面將結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋說(shuō)明本發(fā)明所涉及到利培酮口腔速溶膜劑及其 制備方法。但本發(fā)明不局限于下面這些例子。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 處方量為1000片（規(guī)格2mg)或2000片（規(guī)格Img)
[0036] 利培酮 2g d- a -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 2g 羥丙甲纖維素 30g 甘露醇 15g 純化水* 200g
[0037] *在刮涂干燥過(guò)程中除去。
[0038] 工藝：
[0039] 稱取d- α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯2g，置于適當(dāng)容器中，加入120g水中，加熱到 40°C使溶解，加入利培酮2g，攪拌使溶解，加入甘露醇15g，攪拌均一，當(dāng)作A。
[0040] 稱取羥丙甲纖維素30g，置于適當(dāng)容器中，加入80?95°C蒸餾水80g，攪拌均一，冷 卻至40°C，得膠液B。
[0041] 將膠液B加入A中，在15000rpm下高速剪切1分鐘，再超聲30分鐘以除去氣泡， 即得刮涂用膠液。將此膠液刮涂至不銹鋼薄膜板上，60°C烘干，將膜劑從不銹鋼薄膜板上剝 離，切割分裝，即得膜劑。
[0042] 實(shí)施例2
[0043] 處方量為1000片（規(guī)格2mg)或2000片（規(guī)格Img)
[0044] 利培酮 2g d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 Ig 聚氧乙烯 20g 甘露醇 IOg 純化水* 200g
[0045] *在刮涂干燥過(guò)程中除去。
[0046] 工藝：
[0047] 稱取d- α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯lg，置于適當(dāng)容器中，加入200g水中，加熱至 40°C使溶解，加入利培酮2g，攪拌使溶解，加入甘露醇10g，加入聚氧乙烯20g，在15000rpm 下高速剪切1分鐘，在真空條件下靜置4小時(shí)以除去氣泡，即得刮涂用膠液。將此膠液刮涂 至不銹鋼薄膜板上，60°C烘干，將膜劑從不銹鋼薄膜板上剝離，切割分裝，即得膜劑。
[0048] 實(shí)施例3
[0049] 處方量為1000片（規(guī)格2mg)或2000片（規(guī)格Img)
[0050] 利培酮 2g d- α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 〇.5g 聚乙烯醇 30g 甘露醇 20g 純化水* 200g
[0051] *在刮涂干燥過(guò)程中除去。
[0052] 工藝：
[0053] 稱取d-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯〇. 5g，置于適當(dāng)容器中，加入200g水中，加熱 至40°C使溶解，加入利培酮2g，攪拌使溶解，加入甘露醇20g，攪拌均一，加入聚乙烯醇30g， 在15000rpm下高速剪切1分鐘，在真空條件下靜置4小時(shí)以除去氣泡，即得刮涂用膠液。將 此膠液刮涂至不銹鋼薄膜板上，60°C烘干，將膜劑從不銹鋼薄膜板上剝離，切割分裝，即得 膜劑。
[0054] 實(shí)施例4
[0055] 處方量為1000片（規(guī)格2mg)或2000片（規(guī)格Img)
[0056] 利培酮 2g
[0057] d- a -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 8g 聚乙烯吡咯烷酮 15g 甘露醇 IOg 薄荷油 〇.5g 純化水* 150g
[0058] *在刮涂干燥過(guò)程中除去。
[0059] 工藝：
[0060] 稱取d- a -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯8g，置于適當(dāng)容器中，加入150g水中，加熱 至40°C使溶解，加入利培酮2g，攪拌使溶解，加入甘露醇10g，攪拌均一，加入聚乙烯吡咯烷 酮15g和薄荷油0. 5g，攪拌均一。在15000rpm下高速剪切1分鐘，再超聲0. 5小時(shí)以除去 氣泡，即得刮涂用膠液。將此膠液刮涂至不銹鋼薄膜板上，60°C烘干，將膜劑從不銹鋼薄膜 板上剝離，切割分裝，即得膜劑。
[0061] 實(shí)施例5
[0062] 處方量為1000片（規(guī)格2mg)或2000片（規(guī)格Img)
[0063] 利培酮 2g . d- α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 Ig 羥丙甲纖維素 15g 海藻酸鈉 20g 蔗糖 15g 甘油 2g 桉油 0.5g 純化水* 220g
[0064] *在刮涂干燥過(guò)程中除去。
[0065] 工藝：
[0066] 稱取d- α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯lg，置于適當(dāng)容器中，加入120g水中，加熱至 40°C使溶解，加入利培酮2g，攪拌使溶解，加入蔗糖15g，攪拌均一，當(dāng)作A。
[0067] 稱取羥丙甲纖維素15g，置于適當(dāng)容器中，加入80?95°C蒸餾水IOOg使溶解，冷 卻至40°C，加入海藻酸鈉20g，攪拌均一，得膠液B。
[0068] 將膠液B加入A中，加入甘油2g和桉油0. 5g，在15000rpm下高速剪切1分鐘，再 超聲30分鐘以除去氣泡，即得刮涂用膠液。將此膠液刮涂至不銹鋼薄膜板上，60°C烘干，將 膜劑從不銹鋼薄膜板上剝離，切割分裝，即得膜劑。
[0069] 比較例
[0070] 為方便與實(shí)施例進(jìn)行對(duì)比研宄，購(gòu)買(mǎi)已上市利培酮片劑、膠囊作為比較例1和比 較例2。
[0071] 實(shí)施例1-5和比較例1-2進(jìn)行溶出度對(duì)比研宄
[0072] 分別將實(shí)施例1-5以及比較例1-2進(jìn)行溶出度對(duì)比研宄，溶出介質(zhì)為0. lmol/1鹽 酸溶液200ml，轉(zhuǎn)速每分鐘75轉(zhuǎn)，分別于不同時(shí)間點(diǎn)取樣，采用高效液相色譜法測(cè)定，得到 不同點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù)，結(jié)果如表1
[0073] 表1實(shí)施例及比較例的不同時(shí)間點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù)
[0074]

【權(quán)利要求】
1. 利培酮口腔速溶膜，其特征在于，包括如下重量百分比的組分： 利培酮 0.1?10% 增溶劑 0.05?30% 高分子成膜材料20?90 % 增塑劑 0?40% 矯味劑 0?40% 其他輔料 〇?8%
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮口腔速溶膜，其特征在于， 所述增溶劑是指d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯； 所述高分了成膜材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙 烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚氧乙烯、明膠、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠中的一種或幾種組合； 所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種組合； 所述矯味劑選自甜味劑和\或芳香劑； 所述甜味劑選自蔗糖、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖和\或阿斯巴坦； 所述芳香劑選自按樹(shù)油、甜橙油、溥荷油、薄荷素油和\或薄荷醇； 所述的其他輔料、包括色素、抗氧化劑和\或防幅劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利培酮口腔速溶膜，其特征在于，包括如下重量百分比的組 分： 利培酮 1?10% 增溶劑 0.3?30% 高分子成膜材料20?80% 增塑劑 0?30% 矯味劑 0?40% 其他輔料0?5 %
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項(xiàng)所述的利培酮口腔速溶膜，其特征在于，能在水中快速 溶解、分散。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的利培酮口腔速溶膜，其特征在于，在25°C水中60秒內(nèi)能完全 溶解，將主藥利培酮分散開(kāi)來(lái)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的利培酮口腔速溶膜，其特征在于，所述組分利培酮的平均粒 徑在IOum以下。
7. -種制備權(quán)利要求1?6任意一項(xiàng)所述利培酮口腔速溶膜的方法，包括如下步驟： (1) 采用研磨、過(guò)篩或氣流粉碎等方法將利培酮粉碎，平均粒徑控制在IOum以下； (2) 取d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯加水，加熱到40°C使溶解，d-α-生育酚聚乙二 醇琥珀酸酯形成膠束，將利培酮主藥加入到上述溶液中，d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯結(jié) 構(gòu)本身具有親水基團(tuán)，在加上已形成膠束促使利培酮在水相中能夠溶解，加入高分子成膜 材料使完全溶脹，然后得到刮涂用膠液。 (3) 加入矯味劑，分散，若溶液中產(chǎn)生氣泡，則在真空條件下放置或超聲脫泡； (4) 將上述膠液刮涂至不銹鋼薄膜板上，干燥，將膜劑從不銹鋼薄膜板上剝離，切割成 一定的尺寸后，密封包裝即得。
【文檔編號(hào)】A61P25/18GK104434886SQ201410655143
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月18日
【發(fā)明者】王國(guó)振 申請(qǐng)人:段珍波