一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物及中藥制劑制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物，按重量份由以下原料組成：雄黃1～20份，青黛1～30份，防風(fēng)1～120份，白芍1～120份，白術(shù)1～120份，陳皮1～120份，防己1～120份，黃芪1～240份。中藥制劑制備方法為：(1)按所述中藥藥物的組成稱(chēng)取雄黃，青黛，作散劑口服；(2)按所述中藥藥物的組成稱(chēng)取防風(fēng)，白芍，白術(shù)，陳皮，防己，黃芪，投入蒸煮提取鍋中，加水浸過(guò)原料，開(kāi)啟蒸汽蒸煮2次，過(guò)濾，合并濾液作為湯劑口服。該中藥藥物能夠有效防止雄黃作為治療骨髓增生異常綜合征有效成分時(shí)產(chǎn)生的毒副反應(yīng)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種治療骨髓増生異常綜合征的中藥藥物及中藥制劑制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，特別是一種治療骨髓增生異常綜合征并能防止雄黃產(chǎn)生的 毒副作用的中藥藥物及中藥制劑制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS)是一組起源于造血干細(xì) 胞的異常克隆性疾病，異常克隆細(xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，呈病態(tài)造血，在骨髓原位或 釋放入血后短時(shí)間內(nèi)被破壞，導(dǎo)致無(wú)效造血，造血功能衰竭，以及遺傳不穩(wěn)定而導(dǎo)致的高風(fēng) 險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML)轉(zhuǎn)化。本病的臨床表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短等 癥狀，或兼有出血、發(fā)熱、脾大等體征，屬中醫(yī)"虛勞"、"血證"、"癥積"等范疇。為便于臨床 規(guī)范，目前專(zhuān)家已達(dá)成共識(shí)，將MDS的中醫(yī)病名定為"髓毒勞"。我們前期臨床研宄顯示，青 黃散治療髓毒勞療效滿(mǎn)意。青黃散由雄黃、青黛組成，雄黃屬有毒中藥，長(zhǎng)期服用青黃散，部 分患者出現(xiàn)浮腫、胃脘不適、甚則腹痛或腹瀉、皮膚角化等不良反應(yīng)。
[0003] 申請(qǐng)人:在青黃散的基礎(chǔ)上，通過(guò)長(zhǎng)期研宄和大量試驗(yàn)，得到了一種能夠防止雄黃 毒副反應(yīng)的治療骨髓增生異常綜合征的中藥組合物，從而得到了本發(fā)明。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種治療骨髓增生異常綜合征的 中藥藥物及中藥制劑制備方法，該中藥藥物能夠有效防止雄黃作為治療骨髓增生異常綜合 征有效成分時(shí)產(chǎn)生的毒副反應(yīng)。
[0005] 本發(fā)明提供的一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物，按重量份由以下原料組 成：雄黃1?20份，青黛1?30份，防風(fēng)1?120份，白芍1?120份，白術(shù)1?120份，陳 皮1?120份，防己1?120份，黃芪1?240份。
[0006] 優(yōu)選地，各原料的重量份為：雄黃1份?10份，青黛1份?20份，防風(fēng)60?90份， 白芍90?120份，白術(shù)60?90份，陳皮30?60份，防己60?90份，黃芪120?240份。
[0007] 更優(yōu)選地，各原料的重量份為：雄黃0. 96份，青黛2. 24份，防風(fēng)80份，白芍120份， 白術(shù)80份，陳皮48份，防己80份，黃芪160份。
[0008] 上述中藥藥物的中藥制劑制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1)按所述中藥藥物的組成稱(chēng)取雄黃，青黛，作散劑口服；
[0010] (2)按所述中藥藥物的組成稱(chēng)取防風(fēng)，白芍，白術(shù)，陳皮，防己，黃芪，投入蒸煮提取 鍋中，加水浸過(guò)原料，開(kāi)啟蒸汽蒸煮2次，過(guò)濾，合并濾液作為湯劑口服。
[0011] 進(jìn)一步地，還包括：
[0012] (3)將步驟⑵中得到的濾液濃縮至60°C時(shí)相對(duì)密度為1. 09?1. 12,冷卻至常 溫，加入乙醇，攪拌均勻，靜置12小時(shí)以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí) 相對(duì)密度為1. 30?1. 33的浸膏；
[0013] (4)加入輔料：按所需劑型的制備工藝制成相應(yīng)的劑型。
[0014] 所述劑型包括膠囊、沖劑、顆粒劑和煎熬劑。
[0015] 所述輔料為粘合劑、填充劑、矯味劑或濕潤(rùn)劑中的一種或多種。
[0016] 申請(qǐng)人:還需要說(shuō)明的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員在上述原料組成與配比的限定下，根據(jù) 不同劑型的需要，通過(guò)其他傳統(tǒng)提取方法提取各原料中的有效成分，以達(dá)到與本申請(qǐng)相同 的技術(shù)效果，得到藥物產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0017] 本發(fā)明提供的一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物，可制成膠囊、軟膠囊、沖 劑、顆粒劑、及煎膏劑，其制作工藝簡(jiǎn)單，成本低，完全由天然植物制成，不含激素，也不添加 色素等其它化學(xué)合成品，連續(xù)使用后，對(duì)人體無(wú)毒副作用，各個(gè)原料組分之間配比配伍科學(xué) 合理，能夠相互協(xié)同地起到防止雄黃治療骨髓增生異常綜合征毒副反應(yīng)的作用。各個(gè)組分 之間的協(xié)同作用包括但不限于：
[0018] 防風(fēng)，辛能散肝，香能舒脾，風(fēng)能勝濕，為理脾引經(jīng)要藥，《醫(yī)方集解》："若補(bǔ)脾胃， 非此引用不能"；白芍，寒瀉肝火，酸斂逆氣，緩中止痛，《醫(yī)學(xué)啟源》："安脾經(jīng)，治腹痛，收胃 氣，止瀉利……"；白術(shù)苦燥濕，甘補(bǔ)脾，溫和中，《本草匯言》："白術(shù)，乃扶植脾胃，……脾虛 不健，術(shù)能補(bǔ)之，胃虛不納，術(shù)能助之";陳皮，性溫味辛苦，理氣健脾，調(diào)中燥濕，《本草綱目》： "苦能瀉能燥，辛能散，溫能和。"防風(fēng)、白茍、炒白術(shù)、陳皮乃痛瀉要方，白芍合白術(shù)則土中瀉 木，陳皮助白術(shù)則健脾助運(yùn)，防風(fēng)輔白術(shù)以祛濕止瀉，配入白芍使其斂而勿過(guò)，此四味相合， 則可扶脾助運(yùn)、舒調(diào)氣機(jī)，使升降自復(fù)，腹痛、腹瀉及胃脘不適則得以消除。防己，大辛苦寒， 通行十二經(jīng)，開(kāi)竅瀉濕，為治風(fēng)腫水腫之要藥，并解雄黃之毒，《本草經(jīng)集注》："雄黃毒，用防 己解之。"藥理研宄發(fā)現(xiàn)，防己活性成分防己堿可促進(jìn)尿中砷的排泄，防治砷蓄積。黃芪益 氣健脾、利水消腫，與防己、白術(shù)配伍，取《金匱要略》中防己黃芪湯之意，益氣利水；與白芍 合用，又可健脾利水、柔肝止痛，《金匱?水氣病脈證并治第十四》："風(fēng)水脈浮身重，汗出惡 風(fēng)者，防己黃芪湯主之，腹痛者加芍藥。"雄黃常見(jiàn)的不良反應(yīng)如惡心或胃脘不適、腹痛或腹 瀉、面浮或肢腫等，屬中醫(yī)脾虛肝實(shí)之證，用防風(fēng)、白芍、白術(shù)、陳皮、防己、黃芪六味可健脾 瀉肝，從而有效防止雄黃治療骨髓增生異常綜合征毒副反應(yīng)的作用。

【具體實(shí)施方式】
[0019] 為進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)本發(fā)明中藥藥物及中藥制劑制劑方法的效果，進(jìn)行了前瞻性臨 床研宄。臨床研宄在中國(guó)中醫(yī)研宄院西苑醫(yī)院血液科（衛(wèi)生部全國(guó)中醫(yī)血液病重點(diǎn)專(zhuān)科、 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)血液病重點(diǎn)學(xué)科、國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科技三級(jí)實(shí)驗(yàn)室）進(jìn) 行，由于病人來(lái)西苑醫(yī)院就是求治于中醫(yī)，所以不宜設(shè)置平行西藥對(duì)照組；統(tǒng)計(jì)學(xué)處理將聘 請(qǐng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)。
[0020] 臨床試驗(yàn)研宄：本發(fā)明以復(fù)方青黃散治療骨髓增生異常綜合征臨床安全分析
[0021] 試驗(yàn)對(duì)象與分組：
[0022] 收集自2010年9月至2014年3月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科胡曉梅專(zhuān)家門(mén) 診髓毒勞患者108例。均符合MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療前1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)含砷中藥的治療；對(duì) 治療方案均知情同意。排除妊娠或哺乳期婦女；嚴(yán)重肝腎功能異常者。依據(jù)治療方法的不 同分兩組觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。①青黃散組和復(fù)方青黃散組：青黃散組60例中，男性 32例、女性28例；年齡18?83歲、平均（50. 75±18. 29)歲；復(fù)方青黃散組48例中，男性 26例、女性22例；年齡21?82歲、平均（52. 41 ±15. 91)歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 〇. 05)，具有可比性。②先青黃散組與后復(fù)方青黃散組：共20例，該20例 患者用青黃散治療（先青黃散組）出現(xiàn)了各種不良反應(yīng)，后更換用復(fù)方青黃散治療（后復(fù) 方青黃散組），其中男性11例、女性9例，年齡21?82歲，平均（52. 21 ± 18. 47)歲。
[0023] 藥物制備方法與劑量：
[0024] ①青黃散組所用中藥藥劑制備：雄黃0. 12g、青黛0. 28g，制成散劑裝膠囊，0.4g/ 粒，由西苑醫(yī)院制劑室加工制成。1粒M飯后服用。
[0025] ②復(fù)方青黃散組所用中藥藥劑制備：雄黃0. 12g、青黛0.28g，制成散劑裝膠囊， 0. 4g/粒，由西苑醫(yī)院制劑室加工制成。稱(chēng)取防風(fēng)10g、防己10g、黃芪20g、白芍15g、白術(shù) l〇g、陳皮6g，投入蒸煮提取鍋中，加水浸過(guò)原料，開(kāi)啟蒸汽蒸煮2次，過(guò)濾，合并濾液作為湯 劑口服。散劑膠囊1粒/d，飯后服用，湯劑1劑/d。
[0026] 給藥分組：①青黃散組與復(fù)方青黃散組：青黃散組服用青黃散組中藥藥劑治療； 復(fù)方青黃散組服用復(fù)方青黃散組中藥藥劑治療。②先青黃散組與后復(fù)方青黃散組：給予青 黃散組中藥藥劑治療出現(xiàn)不良反應(yīng)，后更換為復(fù)方青黃散組中藥藥劑。全部患者均治療3 個(gè)月為1個(gè)療程，青黃散或復(fù)方青黃治療均在1個(gè)療程以上。
[0027] 安全性評(píng)價(jià)：⑴安全性指標(biāo)：根據(jù)我們前期臨床結(jié)果，主要觀察與雄黃相關(guān)的不 良反應(yīng)。包括眼瞼浮腫、雙下肢腫脹、四肢麻木、胃脘不適、惡心、腹痛腹瀉、皮瘆或色素沉著 等癥狀，及臟器功能、肝腎功能的變化。⑵不良反應(yīng)程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研 宄指導(dǎo)原則（試行）》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，①輕度（+):患者可忍受，不影響治療，無(wú)需治療，對(duì) 健康無(wú)明顯影響；②中度（++):患者難以忍受，需停藥或治療，對(duì)健康有一定程度影響；③ 重度（+++):危及患者生命，致殘或致死，需立即停藥并及時(shí)治療。
[0028] 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17. 0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用X 2檢驗(yàn)。P < 0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0029] 試驗(yàn)結(jié)果：
[0030] 青黃散組與復(fù)方青黃散組不良反應(yīng)情況比較：治療期間，兩組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，包 括面部浮腫、下肢腫脹、惡心、胃脘不適、腹痛腹瀉等。青黃散組60例中，出現(xiàn)不良反應(yīng)25 例（41.7%)，其中不良反應(yīng)程度中度以上3例，未見(jiàn)重度不良反應(yīng)發(fā)生。復(fù)方青黃散組48 例中，出現(xiàn)不良反應(yīng)9例（18.8%)，未見(jiàn)中度以上不良反應(yīng)發(fā)生。兩組均未發(fā)生便血、皮瘆 與皮膚色素沉著等不良反應(yīng)，兩組均無(wú)病例發(fā)生肝腎功能異常。與青黃散組比較，復(fù)方青黃 散組的臨床不良反應(yīng)總體發(fā)生率明顯降低（X 2 = 6. 492, P < 0. 05)。復(fù)方青黃散組各種 臨床不良反應(yīng)癥狀的發(fā)生率均低于青黃散組，尤其下肢腫脹（X 2 = 9. 205, P < 0. 05)、胃 脘不適（X 2 = 6. 492, P <0.05)的發(fā)生率明顯下降，見(jiàn)表1。
[0031] 表1青黃散組與復(fù)方青黃散組臨床不良反應(yīng)癥狀比較[例（％ )]
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物，其特征在于，按重量份由以下原料組成： 雄黃1?20份，青黛1?30份，防風(fēng)1?120份，白芍1?120份，白術(shù)1?120份，陳皮 1?120份，防己1?120份，黃芪1?240份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物，其特征在于，各原料 的重量份為：雄黃1份?10份，青黛1份?20份，防風(fēng)60?90份，白芍90?120份，白術(shù) 60?90份，陳皮30?60份，防己60?90份，黃芪120?240份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療骨髓增生異常綜合征的中藥藥物，其特征在于，各原料 的重量份為：雄黃〇. 96份，青黛2. 24份，防風(fēng)80份，白芍120份，白術(shù)80份，陳皮48份，防 己80份，黃芪160份。
4. 一種權(quán)利要求1-3任一所述中藥藥物的中藥制劑制備方法，其特征在于，包括如下 步驟： (1) 按所述中藥藥物的組成稱(chēng)取雄黃，青黛，作散劑口服； (2) 按所述中藥藥物的組成稱(chēng)取防風(fēng)，白芍，白術(shù)，陳皮，防己，黃芪，投入蒸煮提取鍋 中，加水浸過(guò)原料，開(kāi)啟蒸汽蒸煮2次，過(guò)濾，合并濾液作為湯劑口服。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥藥物的中藥制劑制備方法，其特征在于，還包括： (3) 將步驟（2)中得到的濾液濃縮至60°C時(shí)相對(duì)密度為1. 09?1. 12,冷卻至常溫，加 入乙醇，攪拌均勻，靜置12小時(shí)以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對(duì) 密度為1. 30?1. 33的浸膏； (4) 加入輔料：按所需劑型的制備工藝制成相應(yīng)的劑型。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥藥物的中藥制劑制備方法，其特征在于，所述劑型包括 膠囊、沖劑、顆粒劑和煎熬劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥藥物的中藥制劑制備方法，其特征在于，所述輔料為粘 合劑、填充劑、矯味劑或濕潤(rùn)劑中的一種或多種。
【文檔編號(hào)】A61P7/00GK104435254SQ201410658562
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月18日
【發(fā)明者】胡曉梅, 麻柔, 許勇鋼, 鄧成珊, 劉風(fēng), 劉建勛, 付建華, 伊博文 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院