一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂層的涂覆工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)療器械制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂層的涂覆工藝。該工藝中采用超聲噴涂使藥物在醫(yī)療器械上形成涂層，在所述超聲噴涂過程中，對載氣進行改性，使載氣中引入一種或多種不能溶解藥物的輔助溶劑氣體。使得藥物液滴遇上載氣后藥物因溶解度變化而以微粒形式析出，從而實現(xiàn)降低最終藥物涂層顆粒度大小的目的。該工藝形成的藥物涂層均勻，與支架或球囊表面的親和性好，折疊壓握時涂層脫落小，浸入血液后不形成大的藥物晶體顆粒。
【專利說明】一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂層的涂覆工藝
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及醫(yī)療器械制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂 層的涂覆工藝。

【背景技術(shù)】
[0003] 隨著血管內(nèi)介入或植入術(shù)的廣泛應(yīng)用，隨之而來的術(shù)后血管再狹窄問題越來越受 到人們的重視。研究表明，引起血管內(nèi)再狹窄的因素不盡相同，如血管內(nèi)膜損傷、血栓形成、 炎癥、愈合、基因等，但是目前公認的形成機制除血管壁在血管擴張后彈性回縮和血栓形成 夕卜，因損傷所誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞（VSMC)過度增殖并向內(nèi)膜遷移起到了關(guān)鍵作用。近年 來，針對血管內(nèi)再狹窄的各種發(fā)生機制已經(jīng)研制出了多種含有藥物涂層的介入或植入醫(yī)療 器械。藥物涂層球囊和藥物洗脫支架，本質(zhì)上都源于以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的局部藥物輸送裝置這 一概念，通過攜帶藥物抑制內(nèi)膜增生，只是攜帶藥物的方式以及局部藥物作用時間不同而 已。這類器械表面被涂以某種多聚物，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合有治療作用的藥物，帶有藥物涂層 的器械進入血管內(nèi)后，藥物能在血管局部緩慢釋放，并通過不同的機制發(fā)揮作用，從而達到 治療和預(yù)防血管內(nèi)再狹窄的目的。
[0004] 藥物涂層的技術(shù)難點在于：配方的選擇和涂覆工藝的選擇。不同的配方條件下，藥 物的釋放曲線不一樣。選擇好配方后，需要合適的工藝將載藥溶液涂覆到器械表面，這種涂 覆的工藝會直接影響到藥物在器械表面的分布均一性和藥物在器械表面的形態(tài)，最終會影 響到藥物的釋放度和藥物釋放的顆粒，因此即使有了成熟的配方在沒有合適的涂覆工藝的 情況下，也無法得到期望的藥物涂層。
[0005] 常用的藥物涂層的涂覆工藝有以下兩種： 1)浸涂法 該方法是將器械置于載體聚合物和藥物的混合溶液中，藥物和聚合物載體吸附在器械 表面上。浸涂法制作工藝相對簡單易行，過程也便于調(diào)節(jié)，但是對于形狀結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的器械 容易出現(xiàn)材料匯聚或凝結(jié)的現(xiàn)象，造成涂層厚度不一致，藥物分布不均勻。并且涂層中藥物 含量也在很大程度上取決于藥物溶液的粘度和藥物與器械表面吸附力的強弱。因此應(yīng)用面 不廣。
[0006] 2)噴涂法 該方法是將適量的藥物和聚合物混合后再加入適當?shù)娜軇?，超聲后溶解作為載藥涂層 液。將載藥涂層液霧化，噴涂于器械表面。噴涂法制作的涂層厚度均一，可以有效減少材料 匯聚或凝結(jié)的現(xiàn)象，并且有利于涂層的再修飾。但傳統(tǒng)的氣體噴霧法，需要較大的氣流和環(huán) 境的控制，對材料的耗費也較大。而超聲霧化法是利用超聲能量使液體在氣相中形成微細 霧滴的過程，即在振動的液體表面產(chǎn)生超聲波，由振幅所構(gòu)成的振峰把液滴從表面分離并 破碎。一般在超聲波的振動頻率作用下，可獲得微細的液滴。再引入較小的氣流后，可使噴 出的液滴流向穩(wěn)定，均勻的落在器械表面。因此對于在多種類型的醫(yī)療器械上涂覆藥物涂 層，超聲噴涂法較為實用。
[0007] 雖然超聲噴涂可通過控制超聲波頻率來調(diào)節(jié)霧化液滴的粒徑，但是液滴落在器械 表面過程中和滴落在器械表面均會發(fā)生碰撞重新團聚，這就造成藥物涂層顆粒度較大，大 的顆粒更加容易在器械表面脫落。因此，超聲噴涂一般會有載氣，載氣可以穩(wěn)定氣流，避免 操作過程中環(huán)境微量變化對液滴下落方向的影響。載氣同時可以加快液滴的干燥速度，干 燥的微粒發(fā)生聚集的可能降低，但是載氣存在著局限，如果氣流速度過快，液滴也會快速的 沖擊支架和支撐支架的裝置，這個過程會產(chǎn)生液滴的無法在支架表面穩(wěn)定粘附。而降低氣 體流速，對液滴聚集的情況改善不大。以超聲噴涂工藝制備的藥物涂層球囊和藥物洗脫支 架，表面形成大顆粒藥物聚集體的機會增多，這種聚集體在實際使用過程中可能會堵塞血 管，安全性受到質(zhì)疑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂層的涂覆工藝，該工藝形成的藥物 涂層均勻，與支架或球囊表面的親和性好，折疊壓握時涂層脫落小，浸入血液后不形成大的 藥物晶體顆粒。
[0009] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是： 一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂層的涂覆工藝，該工藝中采用超聲噴涂使藥物在醫(yī) 療器械上形成涂層，在所述超聲噴涂過程中，對載氣進行改性，使載氣中引入一種或多種不 能溶解藥物的輔助溶劑氣體。使得藥物液滴遇上載氣后藥物因溶解度變化而以微粒形式析 出，從而實現(xiàn)降低最終藥物涂層顆粒度大小的目的。在引入該溶劑氣體時，一般是將載氣 通過如圖3所示的處理罐，處理罐內(nèi)盛有液態(tài)的不能溶解藥物的溶劑，載氣從處理罐的一 端出來后攜帶有氣態(tài)的不能溶解藥物的溶劑，可能會混有少量的液態(tài)的不能溶解藥物的溶 齊U，此時，需要經(jīng)過濾膜分離出液態(tài)的不能溶解藥物的溶劑，使得超聲噴涂過程中載氣攜帶 的均為不能溶解藥物的溶劑氣體。
[0010] 所述的輔助溶劑選自水或水與有機溶劑的混合物，該有機溶劑選自二噁烷、二甲 基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、甲 醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的一種或兩種以上。進一步的，在水與有機溶劑混合物中，水與有 機溶劑的體積比為99?50 :1?50。
[0011] 載氣選自空氣、氮氣、氧氣或氬氣氣體中的一種或幾種。
[0012] 所述藥物為治療血管內(nèi)壁再增生的藥物或抗血凝藥物。
[0013] 所述藥物為紫杉醇及其衍生物，或雷帕霉素及其衍生物。
[0014] 所述的醫(yī)療器械為藥物載體，該藥物載體的制備材料選自聚乳酸-羥基乙酸共聚 物（PLGA)、亞甲基雙羥萘酸、聚乙二醇、聚賴氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、 聚氧化乙烯或聚丙烯酸酯、吐溫、甘露醇、山梨醇、山梨酸鉀、色氨酸、蛋氨酸、L-苯丙氨酸、 苯丙氨酸、亮氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-異亮氨酸、谷氨酸、賴氨酸或氨基酸類衍生 物、苯甲酸鈉、水楊酸、對氨基水楊酸鈉、阿魏酸鈉、葡甲胺、煙酰胺、乙酰胺、維生素 A1、維 生素 A2、維生素 A3、維生素 B1、維生素 B2、維生素 B3、維生素 C1、維生素 C2、維生素 C3或 對氨基苯甲酸中的一種或幾種。
[0015] 一種利用所述的涂覆工藝制得的植入或介入醫(yī)療器械，包括：冠脈血管支架，冠脈 血管球囊；外周血管支架，外周血管球囊；顱內(nèi)血管支架，顱內(nèi)血管球囊；尿道支架，尿道球 囊；食道支架，食道球囊。
[0016] 一種藥物涂層球囊制備方法，該方法包括如下步驟： 1) 噴涂藥物溶液的配制； 2) 載氣的準備：將載氣通過充滿所述輔助溶劑的管道，在管道出口處安裝有用于過濾 細小液滴的濾膜； 3) 球囊涂藥：將球囊置于超聲噴涂頭下進行涂藥，噴涂結(jié)束后，取出球囊； 4) 球囊在室溫條件下干燥； 5) 將球囊折疊、放入盤管，包裝，滅菌。
[0017] 一種藥物洗脫支架系統(tǒng)制備方法，該方法包括如下步驟： 1) 噴涂藥物溶液的配制； 2) 載氣的準備：將載氣通過充滿所述輔助溶劑的管道，在管道出口處安裝有用于過濾 細小液滴的濾膜； 3) 支架涂藥：將支架置于超聲噴涂頭下進行涂藥，噴涂結(jié)束后，取出支架； 4) 支架進行干燥處理； 5) 將支架壓握進外管，組裝輸送系統(tǒng)，放入盤管，包裝，滅菌。
[0018] 本發(fā)明是在超聲噴涂過程中，對載氣進行改性，如將一種或多種不能溶解藥物的 溶劑氣體引入載氣或改變載氣溫度，使得藥物液滴遇上載氣后在空氣中固化，避免液滴在 器械表面重新團聚，以此可降低涂層的顆粒度，增大涂層與器械表面的結(jié)合力。通過調(diào)控載 氣還能控制藥物的結(jié)晶形態(tài)，改變藥物的釋放曲線。
[0019] 本發(fā)明的藥物涂層的涂覆工藝關(guān)鍵點在于：在超聲噴涂過程中改變載氣性質(zhì)，達 到降低涂層顆粒度，增大涂層結(jié)合力，控制藥物釋放度的目的。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是：通過本發(fā)明的藥物涂層制備工藝，形成的藥物涂層均勻，與 支架或球囊表面的親和性好，折疊壓握時涂層脫落小，浸入血液后不形成大的藥物晶體顆 粒，避免血栓形成和血管堵塞的情況，同時藥物的釋放度可控。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1是本發(fā)明制備的藥物球囊表面的SEM圖； 圖2是藥物均勻性測試中球囊剪切位置示意圖； 圖3是本發(fā)明用于對載氣進行改性的裝置示意圖。

【具體實施方式】
[0022] 下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的具體說明。應(yīng)當理解，本發(fā) 明的實施并不局限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落 入本發(fā)明保護范圍。
[0023] 在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所采用的設(shè)備和原料等 均可從市場購得或是本領(lǐng)域常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常 規(guī)方法。
[0024] 實施例I :紫杉醇藥物涂層球囊制備方法 1)噴涂溶液的配制：稱量約〇. 15g紫杉醇和0. 3g的PVP，加入25ml玻璃瓶；在玻璃瓶 中加入IOml的乙腈；在45°C烘箱保溫直到紫杉醇和PVP完全溶解。
[0025] 2)載氣的準備：將干燥的高純氮氣通過95% (體積）的乙醇/水混合溶液，在管道 出口處安裝有0. 25 μ m的濾膜，過濾細小的液滴； 3)球囊涂藥：將4. 0mm*60mm規(guī)格的球囊置于超聲噴涂頭下，設(shè)置超聲頻率為30khz，噴 涂溶液的流速為〇. lml/min，球囊轉(zhuǎn)動速度為5 r/s，噴涂時間為2min，載氣流速為：30L/h。 噴涂結(jié)束后，取出球囊。
[0026] 4)球囊在室溫條件下干燥30分鐘。
[0027] 5 )將球囊折疊、放入盤管，包裝，滅菌。
[0028] 實施例1制備的藥物球囊表面的SEM圖見圖1，從圖1中可以看出，藥物球囊在表 面呈現(xiàn)針狀，晶體長度主要集中在20 μ m。直徑大部分集中在3 μ m。這種晶體形態(tài)可以延 長藥物在體內(nèi)的釋放時間，使藥效更加持久。
[0029] 實施例2 :雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法 1)噴涂溶液的配制：稱量約〇. 13g雷帕霉素和0. 3g的PVA，加入25ml玻璃瓶；在玻璃 瓶中加入IOml的乙醇，攪拌使得藥物完全溶解。
[0030] 2)載氣的準備：將干燥的空氣通過75% (體積）的乙腈/水混合溶劑，在管道出口 處安裝有〇. 25 μ m的濾膜，過濾細小的液滴； 3)球囊涂藥：將4. 0mm*60mm規(guī)格的球囊置于超聲噴涂頭下，設(shè)置超聲頻率為50khz，噴 涂溶液的流速為〇. 2ml/min，球囊轉(zhuǎn)動速度為10r/s，噴涂時間為I. 5min，載氣流速為：30L/ h。噴涂結(jié)束后，取出球囊。
[0031] 4)球囊在室溫條件下干燥30分鐘。
[0032] 5 )將球囊折疊、放入盤管，包裝，滅菌。
[0033] 實施例3 :雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法 1)噴涂溶液的配制：稱量約〇. 25g雷帕霉素和0. 25g的PEG，加入25ml玻璃瓶；在玻 璃瓶中加入IOml的甲醇，攪拌使得藥物完全溶解。
[0034] 2)載氣的準備：將干燥的氧氣通過注射用水，在管道出口處安裝有0.25 μ m的濾 膜，過濾細小的液滴； 3)球囊涂藥：將4. 0mm*60mm規(guī)格的球囊置于超聲噴涂頭下，設(shè)置超聲頻率為45khz，噴 涂溶液的流速為〇. 18ml/min，球囊轉(zhuǎn)動速度為4r/s，噴涂時間為I. 2min，載氣流速為：25L/ h。噴涂結(jié)束后，取出球囊。
[0035] 4)球囊在30°C條件下，真空干燥20分鐘。
[0036] 5 )將球囊折疊、放入盤管，包裝，滅菌。
[0037] 球囊涂層性能測試： 1、藥物涂層表面均勻性測試方法和結(jié)果 按照實施例1的方法制備藥物球囊。
[0038] 1.剪下球囊的載藥部分，按照圖2將其沿長度方向切開分成長度接近的4段。
[0039] 2.取4根具塞玻璃試管，向其中加入IOmL的乙腈，注意使得球囊完全浸沒于乙腈 中，將切成的4段分別放入其中，超聲使得藥物完全溶解，搖勻，得各段待測樣溶液。按中國 藥典2010紫杉醇含量檢測法的色譜條件，精密量取IOuL注入液相色譜儀。
[0040] 3.將各段從具塞試管中取出，完全干燥后天平稱量各段重量，標記為Iii1,m 2、m3、m4。
[0041] 4.段1面積計算如下：段1面積=3. 14X球囊直徑X球囊長度X (ml/ (ml+m2+m3+m4))，其余各段面積計算同段1 一致。
[0042] 各段單位面積紫杉醇(藥物）含量：精密稱取適量的紫杉醇對照品，放入50mL 的容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻。將上述儲備液逐步稀釋成濃度在1 μ g/ mL-2000 μ g/mL范圍內(nèi)的5個對照品溶液。按中國藥典2010紫杉醇含量檢測法的色譜條 件，精密量取IOKL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以紫杉醇對照品的濃度為橫坐標，以其相 對應(yīng)的峰面積為縱坐標進行線性回歸，得標準曲線，根據(jù)標準曲線計算各段待測樣溶液中 紫杉醇濃度，進一步算出各段紫杉醇含量，根據(jù)各段的面積得到球囊有效長度不同部分的 單位面積藥物含量。
[0043] 表1是藥物涂層表面均勻性測試果，從表1中可以看出，球囊各段表面的藥物含量 在2. 94-3. 03 μ g/mm2之間，標準偏差為0. 04,不同段之間單位面積藥量差異非常小，涂層分 布非常均勻。
[0044] 表1球囊長度方向藥物含量

【權(quán)利要求】
1. 一種植入或介入醫(yī)療器械上藥物涂層的涂覆工藝，該工藝中采用超聲噴涂使藥物在 醫(yī)療器械上形成涂層，其特征在于：在所述超聲噴涂過程中，對載氣進行改性，使載氣中引 入一種或多種不能溶解藥物的輔助溶劑氣體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆工藝，其特征在于：所述的輔助溶劑選自水或水與有機 溶劑的混合物，該有機溶劑選自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙 腈、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的一種或兩種以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂覆工藝，其特征在于：在水與有機溶劑混合物中，水與有機 溶劑的體積比為99?50 :1?50。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆工藝，其特征在于：載氣選自空氣、氮氣、氧氣或氦氣氣 體中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆工藝，其特征在于：所述藥物為治療血管內(nèi)壁再增生的 藥物或抗血凝藥物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆工藝，其特征在于：所述藥物為紫杉醇及其衍生物，或雷 帕霉素及其衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆工藝，其特征在于：所述的醫(yī)療器械為藥物載體，該藥物 載體的制備材料選自聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA)、亞甲基雙羥萘酸、聚乙二醇、聚賴氨 酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯或聚丙烯酸酯、吐溫、甘露醇、山梨 醇、山梨酸鉀、色氨酸、蛋氨酸、L-苯丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L- 異亮氨酸、谷氨酸、賴氨酸或氨基酸類衍生物、苯甲酸鈉、水楊酸、對氨基水楊酸鈉、阿魏酸 鈉、葡甲胺、煙酰胺、乙酰胺、維生素 A1、維生素 A2、維生素 A3、維生素 B1、維生素 B2、維生 素 B3、維生素 C1、維生素 C2、維生素 C3或?qū)Π被郊姿嶂械囊环N或幾種。
8. -種利用權(quán)利要求1所述的涂覆工藝制得的植入或介入醫(yī)療器械，包括：冠脈血管 支架，冠脈血管球囊；外周血管支架，外周血管球囊；顱內(nèi)血管支架，顱內(nèi)血管球囊；尿道支 架，尿道球囊；食道支架，食道球囊。
9. 一種藥物涂層球囊制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟： 1) 噴涂藥物溶液的配制； 2) 載氣的準備：將載氣通過充滿所述輔助溶劑的管道，在管道出口處安裝有用于過濾 細小液滴的濾膜； 3) 球囊涂藥：將球囊置于超聲噴涂頭下進行涂藥，噴涂結(jié)束后，取出球囊； 4) 球囊在室溫條件下干燥； 5) 將球囊折疊、放入盤管，包裝，滅菌。
10. -種藥物洗脫支架系統(tǒng)制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟： 1) 噴涂藥物溶液的配制； 2) 載氣的準備：將載氣通過充滿所述輔助溶劑的管道，在管道出口處安裝有用于過濾 細小液滴的濾膜； 3) 支架涂藥：將支架置于超聲噴涂頭下進行涂藥，噴涂結(jié)束后，取出支架； 4) 支架進行干燥處理； 5) 將支架壓握進外管，組裝輸送系統(tǒng)，放入盤管，包裝，滅菌。
【文檔編號】A61L33/00GK104353132SQ201410673301
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】常婷, 季培紅, 顏玉強, 趙中 申請人:浙江歸創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司