氨基吡啶類衍生物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及氨基吡啶類衍生物，具體涉及如式Ⅱ所示的化合物、其制備方法以及其用于制備抑制細胞過度增殖的藥物的用途。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療過度增殖性疾病，如癌癥、神經(jīng)性疼痛、炎癥等。
【專利說明】氨基吡啶類衍生物及其用途
[0001] 本申請為申請?zhí)枮?01110079612. 0、發(fā)明名稱為"氨基吡啶類衍生物及其用途"的 發(fā)明申請的分案申請。
【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及氨基吡啶類衍生物，具體涉及如式I或式II所示的化合物、其制備方 法以及其用于制備抑制細胞過度增殖的藥物的用途。
【背景技術】
[0003] 癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病。自上世紀40年代第一個抗癌藥物--氮芥問 世以來，科學家從植物中分離提取出若干具有潛在細胞毒活性的天然產(chǎn)物，在此基礎上通 過結構修飾獲得了多種顯示明確抗腫瘤活性的化合物，其中長春堿、依托泊苷、紫杉醇等相 繼被批準用于臨床治療癌癥。然而，這些天然產(chǎn)物藥物的資源有限，其分子結構復雜，化學 合成困難，不易規(guī)模化生產(chǎn)。因此，需要尋找結構簡單的小分子抗腫瘤藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明旨在提供一種具有抑制細胞過度增殖活性的氨基吡啶類衍生物。
【權利要求】
1. 式II所示的化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物， 其中：
在式II中，---代表任選的鍵，條件為環(huán)中有且僅有一個氮原子是雙鍵； R4、R5iR7或R8各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、硝基、腈基、三氟甲基、-0R 9、-C(O) R9、-C (0) OR9、-NRltlC (0) OR9、-OC (0) R9、-NRltlSO2R9' -SO2NRltlR9' -NRltlC (0) R9、NRltlR9' C1-Cltl 烷基、 C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、C 3-Cltl環(huán)烷基、C3-Cltl環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 燒基、雜環(huán)基和雜環(huán)基燒基； R6選自氫、二氟甲基、C1-Cltl燒基、C2-C ltl烯基、C2-Cltl塊基、C3-Cltl環(huán)燒基、C 3-Cltl環(huán)燒基 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； W 選自-OR9、-NRltlOR9、-NRltlSO 2R9 和-NR10R9 ; R9、Rltl各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C「C1Q烷基、C 2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、 C3-Cltl環(huán)烷基、C3-Cltl環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷 基； 其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被1-5個獨立地選自 以下的基團取代：羥基、鹵素、氨基、硝基和三氟甲基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其為式IV所示化合物，
其中，各個取代基團的定義同權利要求1。
3. 根據(jù)權利要求2所述的化合物，其為式VI所示化合物，
其中，各個取代基團的定義同權利要求1。
4. 根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7或R 8各自獨立地為氫、鹵素、硝 基、腈基、三氟甲基、C1-C6烷基、C 3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
5. 根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中W為-0R9、-NR1(l0R9或-NR ltlR9, R9、R1(I的定義同 權利要求1。
6. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自： 5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基）氨基]-4-氟-IH-苯并咪唑-6-甲酸； N-[2-(噻吩-2-基）乙基]-5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基）氨基]-4-氟-IH-苯并咪 唑-6-甲酰胺； N-[2-(哌啶-1-基）乙基]-5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基）氨基]-4-氟-IH-苯并咪 唑-6-甲酰胺。
7. 制備權利要求1-6任一項所述化合物的方法，其包括以下關鍵中間體的合成： 以取代的含離去集團L的苯甲酸為起始原料，經(jīng)過硝基化反應，在苯環(huán)上引入硝基；在 堿（例如氨基鋰）作用下，離去集團離去與取代的氨基吡啶類化合物進行縮合反應；在氨 水作用下，苯環(huán)上引入氨基；經(jīng)過與甲基化試劑反應，將羧基甲基化；將硝基還原為氨基以 后，進行成環(huán)反應，脫甲酯得到含羧基的關鍵中間體，羧基與相應的側(cè)鏈部分反應，得到式 II化合物；
L表示離去集團，可以為鹵素。
8. -種藥物組合物，其包含權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑 化物或N-氧化物，以及可藥用載體。
9. 權利要求1-6任一項的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或N-氧化物用于制備抑制 細胞過度增殖的藥物的用途。
10. 權利要求1-6任一項的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或N-氧化物用于制備抗 腫瘤藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/4439GK104370885SQ201410697293
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2011年3月31日 優(yōu)先權日:2011年3月31日
【發(fā)明者】李松, 鄭志兵, 樊士勇, 王莉莉, 鐘武, 劉洪英, 肖軍海, 謝云德, 周辛波, 陳偉, 李行舟 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所