本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氟苯尼考固體自乳化制劑及其制備方法，主要涉及氟苯尼考固體自乳化可溶性粉及氟苯尼考固體自乳化預(yù)混劑。

背景技術(shù)：
氟苯尼考(florfenicol)，又稱氟甲砜霉素，其化學(xué)名稱為D(+)-蘇-1-對甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇。氟苯尼考為人工合成的甲砜霉素單氟衍生物，是新一代動物專用的氯霉素類廣譜抗生素，其抗菌活性明顯優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素。該藥1999年4月在我國被批準(zhǔn)上市，被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)為國家二類新獸藥，主要用于治療由敏感菌引起的豬、牛、雞和魚的細(xì)菌性疾病，尤其對呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著。但氟苯尼考幾乎不溶于水，口服生物利用度很低。為了增加氟苯尼考的溶解性，目前已有研究將氟苯尼考制成PEG固體分散體、PVP固體分散體、多糖分散體和β-環(huán)糊精包合物，但所得產(chǎn)品體外溶出速度較慢，也有研究將其制成羥丙基β-環(huán)糊精包合物，一定程度上改善了藥物的體外溶出速度，但生產(chǎn)成本較高，不利于普遍推廣。公告號為CN101152169A，名稱為《一種氟苯尼考微乳的制備方法》的中國專利文獻(xiàn)公開了一種氟苯尼考微乳的制備方法。包括氟苯尼考、吐溫80，丙二醇，DMF(二甲基甲酰胺)和水。但這些處方成分均為水溶性成分，因此，此處方最終形成的并非乳劑。公告號為CN103800288A，名稱為《一種氟苯尼考納米乳劑及其制備方法》的中國專利文獻(xiàn)公開了一種氟苯尼考納米乳劑及其制備方法。但其所制備的乳劑處方中優(yōu)選5-10％的磷脂，磷脂價格昂貴，處方成本較高，且磷脂易氧化，需低溫貯存。此外，在處方制備時，必須使用10-15％的甲醇為溶劑溶解藥物，然后再除去甲醇，最后工藝中還需要進(jìn)行高壓均質(zhì)，才能得到氟苯尼考納米乳劑。制備工藝較復(fù)雜，且甲醇的使用，給產(chǎn)品帶來一定的安全性。公告號為CN102488648A的中國專利文獻(xiàn)公開了名稱為《氟苯尼考自微乳的配制方法》。自乳化給藥系統(tǒng)(Self-emulsifyingDrugDeliverySystem)是由藥物、油相、乳化劑等組成，口服后經(jīng)胃腸道的輕微蠕動可以自發(fā)形成水包油乳劑，從而依靠細(xì)小油滴比表面積的增大顯著改善水不溶性藥物在胃腸道中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度，同時形成的乳滴還可以減少藥物對胃腸的刺激。然而液體自乳化制劑室溫下呈液態(tài)，不宜儲存及運(yùn)輸，使用時被包裝在軟膠囊或硬膠囊中，因而使生產(chǎn)過程復(fù)雜化、成本高、制劑成分易與膠囊殼相容、長期貯存還可能發(fā)生膠囊泄露，并且還有劑型單一的缺點(diǎn)。固體自乳化給藥系統(tǒng)(Solid-Self-emulsifyingDrugDeliverySystem)是采用一定的技術(shù)手段和材料設(shè)備將液態(tài)的自乳化制劑制備成具有自乳化能力的固體制劑。與常規(guī)的液體自乳化制劑相比，固化后的制劑顯著地提高了藥物的穩(wěn)定性、有效改善了液體制劑在生產(chǎn)、儲存、使用等方面的不足，且制備工藝簡單易行。目前文獻(xiàn)與專利中均未見有涉及氟苯尼考固體自乳化制劑的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種理化性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高的氟苯尼考固體自乳化制劑，其具體劑型為氟苯尼考固體自乳化可溶性粉及氟苯尼考固體自乳化預(yù)混劑。氟苯尼考固體自乳化可溶性粉的顯著特征是使用前，將該固體自乳化可溶性粉預(yù)先加水使其溶解，形成粒徑在100nm以下的O/W型含藥微乳，提高了氟苯尼考的溶解性和溶出速度，口服給藥后，微乳制劑能在整個胃腸道廣泛分布，迅速吸收，提高了藥物吸收的速度和程度，提高了藥物的生物利用度。氟苯尼考固體自乳化預(yù)混劑的顯著特征是直接口服后，在體內(nèi)迅速自發(fā)乳化形成粒徑在10-100nm的微小乳滴，提高了氟苯尼考的溶解度和溶出速度，從而提高其生物利用度。本發(fā)明得到的氟苯尼考固體自乳化制劑有效改善了液體制劑在生產(chǎn)、貯存、使用等方面的不足，并顯著提高了藥物的穩(wěn)定性、且制備工藝簡單易行，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了可行性途徑。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：一種氟苯尼考固體自乳化制劑，原料藥為氟苯尼考，輔料包括：油相、乳化劑、助乳化劑和固體吸附材料，其中各組分的重量份數(shù)如下所示：氟苯尼考：1～5份；油相：5～25份；乳化劑：10～30份；助乳化劑：2～10份；固體吸附材料：200～300份。本發(fā)明所述固體自乳化制劑的劑型可以為可溶性粉劑或預(yù)混劑。本發(fā)明所述氟苯尼考固體自乳化制劑分散于水中形成的微乳粒徑在10～100nm范圍內(nèi)。本發(fā)明所述油相選自檸檬酸三乙酯或辛葵酸甘油三脂中的一種或幾種。本發(fā)明所述乳化劑選自O(shè)P乳化劑或聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯中的一種或幾種。本發(fā)明所述助乳化劑選自PEG200或Transcutol中的一種或幾種。本發(fā)明所述固體吸附材料選自蔗糖或甘露醇中的一種或幾種。本發(fā)明的氟苯尼考固體自乳化制劑可以由以下方法制備，包括如下步驟：(1)將處方量油相、乳化劑和助乳化劑用磁力攪拌器攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，形成空白液體自乳化制劑，備用；(2)往步驟(1)中的空白液體自乳化制劑中加入處方量氟苯尼考，充分?jǐn)嚢枞芙夂螅梅侥峥家后w自乳化制劑，備用；(3)采用載體吸附法，往步驟(2)中的氟苯尼考液體自乳化制劑中加入固體吸附材料,用磁力攪拌進(jìn)行充分吸附即得氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末，或往氟苯尼考液體自乳化制劑中加入溶有固體吸附材料的水，形成微乳后通過噴霧干燥法或冷凍干燥法制得氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末。上述制備方法還可以進(jìn)一步包括步驟(4)：(4)將步驟(3)中的氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末通過濕法制?；蚋煞ㄖ屏５姆绞竭M(jìn)行制粒，即得氟苯尼考固體自乳化預(yù)混劑。本發(fā)明首先是對氟苯尼考液體自乳化制劑處方的設(shè)計(jì)及研究，然后將其進(jìn)行固化，得到氟苯尼考固體自乳化制劑。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，不同的油相對氟苯尼考液體自乳化制劑的載藥量有很大區(qū)別；乳化劑的種類對氟苯尼考液體自乳化制劑的粒徑和多分散系數(shù)有很大的影響；助乳化劑的種類能進(jìn)一步提高氟苯尼考液體自乳化制劑的載藥量及改善微乳的穩(wěn)定性；不同的固體吸附材料會影響固體自乳化制劑的自乳化時間及乳化后形成微乳的粒徑。本發(fā)明綜合考慮了多方因素，所制備的固體自乳化可溶性粉及預(yù)混劑含量均勻、性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明所制備的氟苯尼考固體自乳化制劑在水中3分鐘內(nèi)即能乳化完全，形成粒徑為100nm以下的微乳液滴，其在水中的溶解度是氟苯尼考原料的400倍以上，大大提高了藥物在水中的溶解速度及程度。附圖說明圖1為本發(fā)明所述氟苯尼考固體自乳化制劑在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)經(jīng)時曲線。具體實(shí)施方式以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語，除非另有說明，一般具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。下面結(jié)合具體實(shí)施例并參照數(shù)據(jù)進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在以下實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。實(shí)施例1油相對氟苯尼考液體自乳化制劑載藥量的影響氟苯尼考固體自乳化制劑的研究分兩部分進(jìn)行，首先是對氟苯尼考液體自乳化制劑處方的設(shè)計(jì)及研究，然后將其進(jìn)行固化，得到氟苯尼考固體自乳化制劑。本發(fā)明在研究過程中發(fā)現(xiàn)，油相的選擇對氟苯尼考液體自乳化制劑的載藥量有很大影響。因此，本發(fā)明對處方中使用的不同油相進(jìn)行了比較，研究結(jié)果見表1。表1氟苯尼考在不同種類油中的飽和溶解度油相乙酸乙酯檸檬酸三乙酯油酸乙酯辛葵酸甘油三脂葵二酸二丁酯大豆油飽和溶解度(mg/ml)26.6732.5＜2.525.6＜2.5＜2.5表1的結(jié)果可以看出，氟苯尼考在乙酸乙酯、檸檬酸三乙酯及辛葵酸甘油三脂中的飽和溶解度明顯高于其他三種油。但當(dāng)乙酸乙酯作為油相時，處方制備過程中乙酸乙酯極易揮發(fā)，不易控制其用量，因此，氟苯尼考液體自乳化制劑的油相選自檸檬酸三乙酯或辛葵酸甘油三脂中的一種或幾種。實(shí)施例2乳化劑的種類對氟苯尼考液體自乳化制劑質(zhì)量的影響本發(fā)明在研究過程中發(fā)現(xiàn)，乳化劑的種類對氟苯尼考液體自乳化制劑的質(zhì)量有很大的影響。以檸檬酸三乙酯為例，考察乳化劑種類對氟苯尼考自乳化制劑的自乳化時間、粒徑、多分散系數(shù)的影響。當(dāng)固定各組分的重量比例，采用不同的乳化劑制得氟苯尼考液體自乳化制劑，將制得的產(chǎn)品用蒸餾水稀釋至100倍，觀察所得乳劑的外觀，測定其粒徑和多分散系數(shù)(表征體系穩(wěn)定性和均勻性的參數(shù)，值越小代表體系越均勻穩(wěn)定)，研究結(jié)果見表2。表2乳化劑的篩選實(shí)驗(yàn)種類外觀形態(tài)自乳化時間(s)粒徑(nm)多分散系數(shù)吐溫80油水分層///吐溫85不透明，乳白色316535.30.92OP乳化劑半透明，淡藍(lán)色乳光15780.15聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯半透明，淡藍(lán)色乳光38420.31聚氧乙烯蓖麻油半透明，淡藍(lán)色乳光5261020.29表2的結(jié)果可以看出，以檸檬酸三乙酯為例，不同乳化劑形成的氟苯尼考微乳的外觀、自乳化時間及粒徑存在較大的差異。當(dāng)乳化劑選擇吐溫80時，就無法形成均一的乳劑；當(dāng)乳化劑選擇吐溫85時，所得乳劑外觀不透明，為乳白色，乳劑粒徑較大，不屬于微乳的粒徑范疇，且多分散系數(shù)較大；而當(dāng)選擇聚氧乙烯蓖麻油作為乳化劑時，自乳化時間過長。當(dāng)分別選擇OP乳化劑和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯為乳化劑時，其自乳化時間較短，自乳化效率高，所得乳劑均勻穩(wěn)定，多分散系數(shù)小，因此，氟苯尼考液體自乳化制劑的乳化劑選自O(shè)P乳化劑或聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯中的一種或幾種。實(shí)施例3助乳化劑種類對氟苯尼考液體自乳化制劑載藥量的影響本發(fā)明在研究過程中發(fā)現(xiàn)，助乳化劑的種類能進(jìn)一步提高氟苯尼考液體自乳化制劑的載藥量及改善微乳的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明對處方中使用的不同助乳化劑進(jìn)行了比較，研究結(jié)果見表3。表3氟苯尼考在不同助乳化劑中的飽和溶解度助乳化劑甘油1,2-丙二醇PEG200PEG400乙醇Transcutol藥物飽和溶解度(mg/ml)21.625.792.557.55.489.6表3的結(jié)果可以看出，氟苯尼考在PEG200中的溶解度最大，Transcutol中次之，因此，氟苯尼考自乳化制劑的助乳化劑選自PEG200或Transcutol中的一種或幾種。實(shí)施例4固體吸附材料種類對氟苯尼考固體自乳化制劑質(zhì)量的影響本發(fā)明的氟苯尼考固體自乳化制劑是在常規(guī)液態(tài)自乳化制劑的基礎(chǔ)上通過固化技術(shù)制得，其具體劑型涉及氟苯尼考固體自乳化可溶性粉及氟苯尼考固體自乳化預(yù)混劑。但是研究中發(fā)現(xiàn)，固體吸附材料會影響固態(tài)自乳化制劑的自乳化時間及乳化后形成微乳的粒徑，因此，研究中考察了固體吸附材料的種類對氟苯尼考固體自乳化制劑質(zhì)量的影響。結(jié)果見表4.表4固體吸附材料的篩選實(shí)驗(yàn)種類外觀形態(tài)自乳化時間(s)粒徑(nm)多分散系數(shù)蔗糖半透明，淡藍(lán)色乳光2542890.87乳糖半透明，淡藍(lán)色乳光148920.23葡萄糖半透明，淡藍(lán)色乳光3273480.79甘露醇半透明，淡藍(lán)色乳光89780.17表4的結(jié)果可以看出，固體吸附材料對氟苯尼考固體自乳化制劑的質(zhì)量有很大影響。當(dāng)蔗糖、葡萄糖為固體吸附材料時，自乳化后的乳劑粒徑顯著性增大，且自乳化時間明顯延長。而乳糖為固體吸附材料時，雖然自乳化時間有所延長，但氟苯尼考微乳的粒徑增加不顯著。當(dāng)甘露醇為固體吸附材料時，自乳化速度較快，且微乳粒徑增大不顯著。因此，氟苯尼考固體自乳化制劑的固體吸附材料選自乳糖或甘露醇中的一種或幾種。實(shí)施例5原料名稱含量氟苯尼考1份乙酸乙酯5份OP乳化劑10份PEG2002份乳糖200份a.稱取處方量乙酸乙酯、OP乳化劑和PEG200用磁力攪拌器攪拌混勻，形成空白液體自乳化制劑，備用；b.往a中的空白液體自乳化制劑中加入處方量氟苯尼考，充分?jǐn)嚢枞芙夂?，得氟苯尼考液體自乳化制劑，備用；c.采用載體吸附法，往b中的氟苯尼考液體自乳化制劑中加入乳糖,用磁力攪拌進(jìn)行充分吸附即得氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末。稱取適量的該固體自乳化可溶性粉末，用蒸餾水稀釋100倍，輕輕攪拌后形成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測得該乳劑的粒徑為95nm，多分散指數(shù)為0.43。實(shí)施例6原料名稱含量氟苯尼考1份檸檬酸三乙酯5份OP乳化劑12份PEG4002份甘露醇200份a.稱取處方量檸檬酸三乙酯、OP乳化劑和PEG400渦旋振蕩混勻，形成空白液體自乳化制劑，備用；b.往a中的空白液體自乳化制劑中加入處方量氟苯尼考，充分?jǐn)嚢枞芙夂?，得氟苯尼考液體自乳化制劑，備用；c.往b中加入適量溶有甘露醇的蒸餾水?dāng)嚢栊纬扇閯?。將該乳劑進(jìn)行噴霧干燥，即得氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末。稱取適量的該固體自乳化可溶性粉末，用蒸餾水稀釋100倍，輕輕攪拌后形成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測得該乳劑的粒徑為87nm，多分散指數(shù)為0.21。實(shí)施例7原料名稱含量氟苯尼考5份辛葵酸甘油三脂25份聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯30份Transcutol10份葡萄糖300份a.稱取處方量辛葵酸甘油三脂、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和Transcutol通過超聲混勻，形成空白液體自乳化制劑，備用；b.往a中的空白液體自乳化制劑中加入處方量氟苯尼考，充分?jǐn)嚢枞芙夂?，得氟苯尼考液體自乳化制劑，備用；c.往b中加入適量溶有葡萄糖的蒸餾水?dāng)嚢栊纬扇閯⒃撊閯┻M(jìn)行冷凍干燥，即得氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末。稱取適量的該固體自乳化可溶性粉末，用蒸餾水稀釋100倍，輕輕攪拌后形成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測得該乳劑的粒徑為431nm，多分散指數(shù)為0.83。實(shí)施例8原料名稱含量氟苯尼考3份辛葵酸甘油三脂15份聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯20份Transcutol6份甘露醇250份a.稱取處方量辛葵酸甘油三脂、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和Transcutol通過超聲混勻，形成空白液體自乳化制劑，備用；b.往a中的空白液體自乳化制劑中加入處方量氟苯尼考，充分?jǐn)嚢枞芙夂?，得氟苯尼考液體自乳化制劑，備用；c.采用載體吸附法，往b中的氟苯尼考液體自乳化制劑中加入甘露醇，用磁力攪拌進(jìn)行充分吸附即得氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末；d.將c中的氟苯尼考固體自乳化可溶性粉末通過干法制粒的方式制粒，即得氟苯尼考固體自乳化預(yù)混劑。稱取適量的該固體自乳化預(yù)混劑，用蒸餾水稀釋100倍，輕輕攪拌后形成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測得該乳劑的粒徑為91nm，多分散指數(shù)為0.33。實(shí)施例9本發(fā)明氟苯尼考固體自乳化制劑在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)的考查：a.給藥與取血方案：SD大鼠15只，隨機(jī)分為三組，分別灌胃市售氟苯尼考可溶性粉、氟苯尼考固體自乳化可溶性粉及預(yù)混劑(以氟苯尼考計(jì)，按照40mg/kg劑量給藥)。給藥后分別于0.17，0.33，0.5，0.67，1，1.5，2，4，8h取血，每次0.5ml。所采血樣均用肝素抗凝，并立即分離血漿。b.經(jīng)時曲線，參見圖1。c.有關(guān)藥動參數(shù)*p<0.05vs市售可溶性粉由藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果可知，與市售可溶性粉相比，本發(fā)明所制備的氟苯尼考固體自乳化可溶性粉及預(yù)混劑均可以很好的提高藥物的吸收速度及口服生物利用度，它們的口服生物利用度分別是市售可溶性粉的2.78倍和2.96倍。