吲哚衍生物及其在藥物上的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一系列吲哚類衍生物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥，其可用作激動褪黑素受體激動劑。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物，以及使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的用途。
【專利說明】吲哚衍生物及其在藥物上的應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域，具體涉及一類可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的新化合 物，制備它們的方法，包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物及其藥物組合物在治 療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中的應用。更具體地說，本發(fā)明所述的是可作為褪黑素受體激動 劑的吲哚類化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前，藥物治療是治療失眠癥的主要方法之一，臨床上應用的鎮(zhèn)靜催眠藥有：巴比 妥類藥物，苯二氮罩類藥物，非苯二氮罩類藥物，抗抑郁類藥物，褪黑素及中藥等。巴比妥類 藥物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，通過選擇性地抑制丘腦網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，從而阻 斷興奮向大腦皮層的傳導。此類藥物主要有苯巴比妥，異戊巴比妥和司可巴比妥等。該類藥 物毒副作用較大，特別是嚴重的肝，腎毒性，久用可產(chǎn)生耐受性和依賴性，有蓄積中毒，現(xiàn)在 臨床已較少用于鎮(zhèn)靜催眠。苯二氮罩類藥物具有鎮(zhèn)靜，肌松，抗焦慮和抗驚厥作用，臨床常 用藥物：主要有咪達挫侖（midazolam)，三挫侖（triazolam)，阿普挫侖（alprazolam)，艾司 P坐侖（estazolam)，地西泮（diazepam)，氟西泮（flurazepam)，氯硝西泮（clonazepam)等。 這些藥物雖可延長總睡眠時間，縮短睡眠潛伏期，卻減少慢波睡眠和快速跟動（rapid eye movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠質(zhì)量。其不良反應和并發(fā)癥較明顯，長期應用可引 起藥物耐受性，依賴性與戒斷癥狀。（Krystal AD. The changing perspective on chronic insomnia management. J Clin Psychiatry, 2004,65Suppl 8:20-25)。非苯二氮罩類，已 批準上市的藥物有挫卩比坦（zolpidem)，扎來普?。▃alepbn)和佐匹克隆（zopielone)，此 類藥物不影響正常睡眠結(jié)構(gòu)，通常不產(chǎn)生失眠反彈和戒斷反應。常見的不良反應有共濟失 調(diào)，頭痛，嗜睡，記憶困難，精神紊亂等（R〇tht，Soubranec，Titeuxl，et al.，Efficacy and safety of zolpidem-MR :a double-blind, placehe-controll study in adults with primary insomniam. Sleep Med, 2006, 7 (5) :397-406)。抗抑郁藥物并沒有特異的催眠作 用，但其通過治療抑郁和焦慮以改善失眠癥狀，臨床常用的有帕羅西?。╬aroxetine)，舍曲 林（sertraline)，米氮平（mirtazapine)，曲挫酮（trazodone)和阿米替林等，個別病人在 使用SSRIs (新型抗抑郁藥）時，睡眠無改善，甚至惡化（Uhlenhutheh, Ε?, Balter MB, et al., Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an Internationa expert panel, 1992-1997. Eur Neuropsyehopharmacol, 1999. 9Suppl 6 ： 393-398)。因此，開發(fā)高效，高選擇性，副作用小的鎮(zhèn)靜催眠藥物成為的研宄熱點。
[0003] 褪黑素類藥物的療效好，副作用小，有良好的應用前景。2005年在美國首次上 市的褪黑素受體激動劑雷美爾通（ramelteon)，用于治療失眠癥，能縮短睡眠潛伏期， 改善睡眠效率和睡眠維持，與傳統(tǒng)藥物相比，此藥物不損害次日認知活動，無撤藥癥狀； 但此藥物有輕微副作用，如頭痛，疲勞，嗜睡等（Arendt J, Van Someren E J, Appleton R, et al. , Clinical update ：melatonin and sleep disorders. Clin Med, 2008,8(4)： 381-383)。
[0004] 本發(fā)明提供了一些具有褪黑素受體激動劑活性的新化合物，具備較好的臨床應用 前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒理特 性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一類具有褪黑素受體激動劑活性的化合物，可以用于制備治療人類 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，比如睡眠障礙，應激反應，季節(jié)性情感障礙，時差導致的失眠和疲 勞和失眠癥的藥物。本發(fā)明也提供了制備這些化合物的方法，使用這些化合物治療哺乳動 物，尤其是人類的上述疾病的方法以及包含這些化合物的藥物組合物。
[0006] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的結(jié)構(gòu)或式（I)所示結(jié)構(gòu)的立體 異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥，
[0007]
[0008] 其中：

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的結(jié)構(gòu)或式（I)所示結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體， 氮氧化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：
#為c2-c6烯基，C2-c6炔基，C「c6烷氧基，C3-c7環(huán)烷基，C2-c9雜環(huán)基或C2-c6烷基； R2和R 3各自獨立地為氫，C「C6烷基，C 2-C6烯基，C 2-C6炔基，C「C6齒代烷基，C「C6烷氧 基，-(C1-C6烷基）-C ( = 0) OR% -(C1-C6烷基）-NRaRb, 3-12個原子組成的雜環(huán)基，羥基取代 的 C1-C6烷基，-NR a- (C1-C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷 基）-(5-12個原子組成的雜芳基）或5-12個原子組成的雜芳基； 或R2和R 3與它們相連的原子一起形成5-7個原子組成的雜環(huán)； R5和 R4各自獨立地為 D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2, -NRaRb，-C ( = 0) R% C1-C4烷基，C 2-C6烯 基，C2-C6塊基，C !-C6I^代燒基，C「(^燒氧基，-C ( = 0) - (C「C6燒基），-C ( = 0) NR aRb，- (C1-C6 烷基）_C( = 0)0R% -(C1-C6烷基）-NRaRb，3-12個原子組成的雜環(huán)基，羥基取代的(^-(： 6烷 基，-NRa- (C1-C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷基）-(5-12 個原子組成的雜芳基）或5-12個原子組成的雜芳基； 或R5和R4與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基或3-12個原子組成的雜環(huán)基； 各巧卩R吩別獨立地為H，C「C6烷基，-(C「C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-C ( = 0) -R。 或-SO2-(C1-C6燒基）；和 各R。獨立地為為H，C「C6烷基，C 6-C1(l芳基或C 3-(：8環(huán)烷基；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R 1為乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或 叔丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2和R 3各自獨立地為H，甲基，乙基，正丙基， 異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基或乙氧基； 或R2和R 3與它們相連的原子一起形成6個原子組成的雜環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R 5和R 4各自獨立地為D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H， NO2，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基或乙氧基； 或R4和R 5與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基。
5. -種化合物，其為如下所示之一的結(jié)構(gòu)或所示結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧 化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥，
6. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，和藥學上可接受的 載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其進一步地包含其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能 障礙的藥物，所述的其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為鎮(zhèn)靜催眠藥物，抗精神病 藥物，抗癲癇藥物，抗抑郁藥物，抗組胺藥物，抗帕金森病類藥物，GABA受體激動劑和/或 GABA再攝取抑制劑類藥物，作為鐵離子通道阻斷劑的藥物，作為單胺氧化酶抑制劑的藥物， 作為腺-A 1A2受體激動劑的藥物以及作為褪黑素受體激動劑的藥物或它們的任意組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，所述的其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的 藥物為咪達唑侖、三唑侖、阿普唑侖、艾司唑侖、地西泮、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、替馬西 泮、氟硝西泮、奧沙西泮、唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆、英地普隆、噻加賓、加 波沙朵、氯米帕明、多塞平、帕羅西汀、舍曲林、米氮平、水合氯醛、氟哌啶醇、氯丙嗪、卡馬 西平、異丙嗪、勞拉西泮、羥嗪、阿司匹林、苯海拉明、撲爾敏、溴替唑侖、雷美爾通、特斯美 爾通、阿戈美拉汀、米安舍林、阿米替林、地昔帕明、米氮平、氟西汀、曲唑酮、度洛西汀、氟 伏沙明、維拉唑酮、達泊西汀、法莫克西汀、氯丙咪嗪、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、 喹硫平、氯氮平、丙咪嗪、大麻隆、多慮平、加巴噴丁、普拉克索、褪黑激素、利眠寧、奮乃靜、 suvorexant、Xuezang Guben或它們的任意組合。
9. 權(quán)利要求1-5任意一項所述化合物或權(quán)利要求6-8任意一項所述的藥物組合物在制 備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能 障礙：睡眠障礙，應激反應，抑郁癥，焦慮癥，季節(jié)性情感障礙，時差導致的失眠和疲勞，精神 分裂癥，驚厥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，失眠癥，精神病性精神障礙，癲癇，帕金森病，老年癡呆，與 正常或病理性衰老相關的各種障礙，偏頭痛，記憶喪失或阿爾茨海默病。
10. 權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物或權(quán)利要求6-8任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于在生物標本內(nèi)選擇性激動褪黑素受體。
【文檔編號】A61P25/22GK104496985SQ201410742495
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】張英俊, 金傳飛, 高金恒 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司