一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物及其制備方法,該藥物組合物由以下重量份的原料組成:鹽酸考來(lái)維侖:30~80,高分子聚合物:10~50,崩解劑:10~30,潤(rùn)滑劑:0.1~5;制備方法包括以下步驟:備料、制備固體分散體、壓片。該制劑中鹽酸考來(lái)維侖具有可單獨(dú)用藥或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合用藥輔以控制飲食和適量運(yùn)動(dòng)來(lái)降低原發(fā)性高膽固醇血癥的作用,該制劑具有成分簡(jiǎn)單,給藥方便、藥效釋放快、利用率高的特點(diǎn);制備工藝簡(jiǎn)單,操作方便,易于控制,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,具體涉及一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 考來(lái)維侖,英文名為:Colesevelam,colesevelam hydrochorlde,商品名 WelChol, 化學(xué)名為:N, N, N-二甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己銨與(氯甲基)環(huán)氧乙燒、2-丙 烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺鹽鹽酸的聚合物,分子式(C13H27N)n. (C12H27C1N2) n. (C3H7N)n. (C3H5C10)n. xHCl,是美國(guó) GelTex Pharmaceuls Inc Centre 公司開(kāi)發(fā)的一個(gè) 非吸收型的膽汁酸螯合劑,2000年FDA批準(zhǔn)用于治療高膽固醇血癥,2000年9月在美國(guó)首 次上市??紒?lái)維侖是一種膽汁酸螯合劑,它是一種服用后不被吸收入血、在腸道中通過(guò)結(jié)合 膽汁酸抑制其吸收而降低血脂的多聚體??紒?lái)維侖可單獨(dú)使用或與其他降脂藥物聯(lián)合應(yīng) 用,用于降低原發(fā)性高血脂成人患者和家族兒童患者的低密度脂蛋白(LDL-C)水平,也可 用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平??紒?lái)維侖由于療效確切,副作用小,在國(guó)外多將 其作為配合飲食和運(yùn)動(dòng)療法,降低中、輕度高血脂的重要藥物使用,該藥也可與常規(guī)降脂藥 配合,如他汀類(lèi),聯(lián)合使用來(lái)降低血脂水平。
[0003] 由于考來(lái)維侖屬于膽汁酸螯合劑類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥物,不溶于水,不易被消化酶破壞, 口服不吸收,因此,在腸道中與膽汁酸陰離子形成絡(luò)合物后隨糞便排出,從而阻斷膽汁酸的 重吸收,使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶(7α-羥化酶)處于激活狀態(tài),加強(qiáng)肝中膽固醇向 膽汁酸的轉(zhuǎn)化,在減少膽固醇吸收的同時(shí),肝膽固醇水平下降。結(jié)果肝細(xì)胞表明LDL受體數(shù) 量代償性增加,促進(jìn)血漿中LDL向肝轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致血漿LDL-C和總膽固醇(TC)濃度降低。與 傳統(tǒng)的膽汁酸螯合劑考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊相比,考來(lái)維侖螯合膽汁酸的能力更強(qiáng),約為前 兩者的2-3倍,且胃腸道副作用更小。
[0004] 目前公開(kāi)的鹽酸考來(lái)維侖相關(guān)藥物,涉及多種配方及制劑,但均為普通制劑,普通 制劑即普通片劑或膠囊,存在著崩解速度慢的缺點(diǎn),影響藥物的吸收。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn),提供一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物, 該藥物組合物中藥物呈分子形態(tài)分布在制劑中,在崩解劑作用下遇水能快速崩解擴(kuò)撒,并 迅速被機(jī)體吸收,提高了生物利用度,具有成分簡(jiǎn)單,給藥方便、藥效釋放快、利用率高的特 點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物組合物的制備方法,該制備工藝簡(jiǎn)單,操作方 便,易于控制,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由 以下重量份的原料組成:鹽酸考來(lái)維侖:30?80 ;高分子聚合物:10?50 ;崩解劑:10? 30 ;潤(rùn)滑劑:0. 1?5。
[0008] 進(jìn)一步地,所述的鹽酸考來(lái)維侖的重量份為50。
[0009] 所述的高分子聚合物為聚甲基丙烯酸酯;
[0010] 進(jìn)一步地,所述的高分子聚合物為高滲聚甲基丙烯酸酯;
[0011] 更進(jìn)一步地,所述的高分子聚合物的平均分子量為30000?50000。
[0012] 所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥 丙基纖維素中的一種或多種的組合;
[0013] 進(jìn)一步地,所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或 它們的組合。
[0014] 所述的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂的組合。
[0015] 一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0016] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0017] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至65?75°C成液體狀,在不斷攪拌下 加入過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌10?15min,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄 層固體,放置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)80?100目篩得到含有鹽酸考來(lái)維 侖的固體分散體;
[0018] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0019] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0020] 1.本發(fā)明的鹽酸考來(lái)維侖藥物組合物,具有可單獨(dú)用藥或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合用藥 輔以控制飲食和適量運(yùn)動(dòng)來(lái)降低原發(fā)性高膽固醇血癥的作用;該藥物組合物中藥物成分子 形態(tài)分布在制劑中,在崩解劑作用下遇水能快速崩解擴(kuò)撒,并迅速被機(jī)體吸收,提高了生物 利用度,具有成分簡(jiǎn)單,給藥方便、藥效釋放快、利用率高的特點(diǎn);
[0021] 2.本發(fā)明為快速釋放制劑,通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的片硬度為50N?80N ;崩解時(shí)間 不超過(guò)5分鐘;藥物組合物10分鐘與20分鐘的溶出度分別為82%?87%、99%以上;
[0022] 3.本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單,操作方便,易于控制,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述,本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于以下所 述:
[0024] 實(shí)施例1 : 一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由下述重量份的原料組成:鹽酸考 來(lái)維侖:30 ;高分子聚合物:聚甲基丙烯酸酯:10 ;崩解劑:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉:10 ;潤(rùn)滑 齊U :微粉硅膠〇. 〇5,硬脂酸鎂:0. 05 ;
[0025] 上述鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0026] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0027] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至65°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌lOmin,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固體, 放置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)80目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的固體分散 體;
[0028] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0029] 實(shí)施例2 :-種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由下述重量份的原料組成:鹽酸考 來(lái)維侖:80 ;高分子聚合物:高滲聚甲基丙烯酸酯:50 ;崩解劑:聯(lián)羧甲基纖維素鈉:10,交 聯(lián)羧甲基淀粉鈉:10,羧甲淀粉鈉:5,低取代羥丙基纖維素:5 ;潤(rùn)滑劑:微粉硅膠:2. 5,硬 脂酸鎂:2. 5 ;
[0030] 上述鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0031] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0032] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至75°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌15min,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固體,放 置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)100目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的固體分散 體;
[0033] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0034] 實(shí)施例3 :-種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由下述重量份的原料組成:鹽酸考 來(lái)維侖:40 ;高分子聚合物:聚甲基丙烯酸酯:15 ;崩解劑:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉:13,低取 代羥丙基纖維素:1 ;潤(rùn)滑劑:微粉硅膠〇. 5,硬脂酸鎂:0. 5 ;
[0035] 上述鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0036] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0037] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至67°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌lOmin,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固體, 放置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)80目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的固體分散 體;
[0038] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0039] 實(shí)施例4 :一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由下述重量份的原料組成:鹽酸考 來(lái)維侖:50,高分子聚合物:高滲聚甲基丙烯酸酯:20 ;崩解劑:交聯(lián)羧甲基淀粉鈉:8,羧甲 淀粉鈉:8,低取代羥丙基纖維素:2 ;潤(rùn)滑劑:微粉硅膠1,硬脂酸鎂:1 ;
[0040] 上述鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0041] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0042] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至70°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌12min,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固體,放 置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)100目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的固體分散 體;
[0043] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0044] 實(shí)施例5 :-種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由下述重量份的原料組成:鹽酸考 來(lái)維侖:60 ;高分子聚合物:聚甲基丙烯酸酯:30 ;崩解劑:羧甲淀粉鈉:11,低取代羥丙基 纖維素:10,潤(rùn)滑劑:微粉硅膠1. 5,硬脂酸鎂:1. 5 ;
[0045] 上述鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0046] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0047] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至71°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌13min,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固體, 放置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)80目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的固體分散 體;
[0048] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0049] 實(shí)施例6 :-種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,它由下述重量份的原料組成:鹽酸考 來(lái)維侖:70 ;高分子聚合物:高滲聚甲基丙烯酸酯:40 ;崩解劑:交聯(lián)羧甲基淀粉鈉:25,潤(rùn) 滑劑:微粉硅膠2,硬脂酸鎂:2;
[0050] 上述鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,它包括以下步驟:
[0051] SI.備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
[0052] S2.制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至73°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌14min,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固體,放 置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)100目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的固體分散 體;
[0053] S3.壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥 物組合物。
[0054] 以下通過(guò)試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果:
[0055] 處方1:制成1000片,
[0056] 鹽酸考來(lái)維侖 625g; 聚甲基丙烯酸酯 375g; 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 IlOg; 硬脂酸鎂 3g; 微粉硅膠 3g。
[0057] 處方2 :制成1000片
[0058] 鹽酸考來(lái)維侖 625g; 聚甲基丙烯酸酯 375g; 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 IOOg; 低取代羥丙基纖維素 IOg; 硬脂酸鎂 5g; 微粉桂膠 5g。
[0059] 處方3 :制成1000片
[0060] 鹽酸考來(lái)維侖 625g; 聚甲基丙烯酸酯 375g: 羧甲淀粉鈉 50g; 低取代羥丙基纖維素 IOg; 硬脂酸鎂 5g; 微粉娃膠 5g。
[0061] 1.片劑硬度試驗(yàn)
[0062] (1)實(shí)驗(yàn)儀器:YPD-200C型片劑硬度儀。
[0063] (2)試驗(yàn)分組:
[0064] 處方1樣片,批號(hào)20140101,6片;
[0065] 處方2樣片,批號(hào)20140102,6片;
[0066] 處方3樣片,批號(hào)20140103,6片。
[0067] (3)試驗(yàn)方法:取處方1、處方2和處方3樣片,置于硬度測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè),記錄平 均值。
[0068] (4)試驗(yàn)結(jié)果:
[0069] 處方1 :片劑平均硬度為68N ;
[0070] 處方2 :片劑平均硬度為70N ;
[0071] 處方3 :片劑平均硬度為65N。
[0072] 2.片劑溶出度試驗(yàn)
[0073] (1)試驗(yàn)分組:
[0074] 處方1樣片,批號(hào)20140101,16片,其中:6片用于崩解試驗(yàn),10片用于含量測(cè)定;
[0075] 處方2樣片,批號(hào)20140102,16片,其中:6片用于崩解試驗(yàn),10片用于含量測(cè)定;
[0076] 處方3樣片,批號(hào)20140103,16片,其中:6片用于崩解試驗(yàn),10片用于含量測(cè)定。
[0077] (2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及方法
[0078] a崩解試驗(yàn):
[0079] 照片劑崩解時(shí)限測(cè)定法(中國(guó)藥典二部附錄X),觀察片劑的崩解時(shí)間。
[0080] b含量試驗(yàn):
[0081] 取樣品10片,研細(xì);精密稱定適量(約相當(dāng)于考來(lái)烯胺干燥品0. Ig),置25ml具 塞錐形瓶中,精密加入牛膽酸鈉溶液(取牛膽酸鈉 I. 5g,加熱水40ml使溶解,冷卻,加水稀 釋至50ml) 10ml,密塞,機(jī)械振搖2小時(shí),離心。另取曾測(cè)定干燥失重的考來(lái)烯胺對(duì)照品,同 法操作。精密量取上述兩種上清液2ml,分別置二個(gè)200ml量瓶中,另精密量取上述牛膽酸 鈉溶液2ml,置第三個(gè)200ml量瓶中,分別加水稀釋至刻度,搖勻,分別精密量取2ml,置20ml 量瓶中,各加入80% (ml/ml)硫酸溶液8ml,密塞,搖勻,置60°C水浴中保溫15分鐘,冷至室 溫后,加80%硫酸溶液稀釋至刻度,搖勻,以水為空白,照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版 二部附錄),在318nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度,按下式計(jì)算即得。
[0082] 每 Ig 交換牛膽酸鈉克數(shù):M · (Ao-As) · Wr/(Ao · Ar) · Ws
[0083] 式中:M :考來(lái)烯胺對(duì)照品的交換容量值;
[0084] Ao :牛膽酸鈉溶液的吸收度;
[0085] As :供試品處理過(guò)的牛膽酸鈉溶液的吸收度;
[0086] Ar :對(duì)照品處理過(guò)的牛膽酸鈉溶液的吸收度;
[0087] Ws :按干燥品計(jì)算的供試品重量(g);
[0088] Wr :按干燥品計(jì)算的對(duì)照品重量(g)。
[0089] (3)試驗(yàn)結(jié)果
[0090] a崩解試驗(yàn)結(jié)果:如表1所示。
[0091] 表1崩解時(shí)限
【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,它由以下重量份的原料組成:鹽酸 考來(lái)維侖:30?80 ;高分子聚合物:10?50 ;崩解劑:10?30 ;潤(rùn)滑劑:0. 1?5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的鹽酸 考來(lái)維侖的重量份為50。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的高分 子聚合物為聚甲基丙烯酸酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的高 分子聚合物為高滲聚甲基丙烯酸酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的高 分子聚合物的平均分子量為30000?50000。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的崩解 劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種 或多種的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的崩解 劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或它們的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物,其特征在于,所述的潤(rùn)滑 劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂的組合。
9. 一種鹽酸考來(lái)維侖的藥物組合物的制備方法,其特征在于,它包括以下步驟:
51. 備料:按上述比例稱取各原料,鹽酸考來(lái)維侖過(guò)80目篩備用;
52. 制備固體分散體:將高分子聚合物加熱至65?75°C成液體狀,在不斷攪拌下加入 過(guò)80目篩后的鹽酸考來(lái)維侖,攪拌10?15min,迅速傾倒在傳熱快的金屬面板上成薄層固 體,放置在室溫中冷卻,將得到的薄層固體粉碎,過(guò)80?100目篩得到含有鹽酸考來(lái)維侖的 固體分散體;
53. 壓片:將制備得到的固體分散體與潤(rùn)滑劑、崩解劑混合均勻,直接壓片即得藥物組 合物。
【文檔編號(hào)】A61K47/38GK104434953SQ201410748147
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月9日
【發(fā)明者】沈樺, 朱德其 申請(qǐng)人:成都恒瑞制藥有限公司