雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種多羥基甾醇化合物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制備方法與應(yīng)用。該化合物對醛酮還原酶AKR1B10具有顯著的抑制活性并表現(xiàn)出良好的選擇性，能夠作為醛酮還原酶AKR1B10的選擇性抑制劑。本發(fā)明的合成原料廉價易得，合成路線科學(xué)合理、各步驟合成產(chǎn)率高，操作簡便。
【專利說明】雄留-3 β , 5 α , 6 β , 19-四酵及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域及靶向抗腫瘤性能的研宄，更具體地，本發(fā)明涉及雄 甾-3 β，5 α，6 β，19-四醇及其制備方法、以及作為醛酮還原酶AKR1B10選擇性抑制劑的應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] AKR1B10是醛酮還原酶超家族中的一員，它是一種NADPH依賴性的醛酮還原酶。 AKR1B10主要在人小腸、結(jié)腸以及腎上腺等組織表達(dá)，在肝臟、胸腺、前列腺、睪丸和骨骼肌 等組織中低表達(dá)。
[0003] 近來研宄發(fā)現(xiàn)，AKR1B10 在非小細(xì)胞肺癌（Kang MW, Lee ES, Yoon SY, et al.， Journal of International Medical Research, 2011, 39(1): 78-85)、月干癌（Penning TM. Clinical Cancer Research, 2005, 11(5): 1687-1690)、乳腺癌（Ma J, Yan R, Zu X et al·，Journal of Biological Chemistry, 2008，283(6): 3418-3423)、胃癌（Yao H B, Xu Y, Chen L G, et al. , European Journal of Surgical Oncology (EJSO), 2014，40(3): 318-324)、宮頸癌（Yoshitake H, Takahashi M, Ishikawa H, et al·， International Journal of Gynecological Cancer, 2007, 17 (6): 1300-1306)、以 及膀月光癌（Hashimoto Y, Imanishi Κ, Tokui Ν, et al. , International journal of clinical oncology, 2013, 18(1): 177-182.)等中均發(fā)現(xiàn)高表達(dá)，Yan 等（Yan R, Zu X， Ma J，et al·，International Journal of Cancer, 2007，121 (10): 2301-2306.)發(fā)現(xiàn) AKR1B10基因沉默會導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌細(xì)胞增長減少將近50%，并且DNA的合成也減少了 40%， 在半固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)的菌落大小也會受到影響。
[0004] 許多研宄表明，AKR1B10在癌細(xì)胞增殖過程扮演了重要角色，AKR1B10在癌癥治療 及診斷方面的研宄，使得它已經(jīng)成為潛在的新型的抗癌診斷及治療靶標(biāo)。因此，設(shè)計并合成 選擇性AKR1B10抑制劑具有很高的應(yīng)用價值，對于尋找和發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物具有重要的應(yīng) 用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是提供一種能夠作為醛酮還原酶AKR1B10的選擇性抑制劑的 化合物。
[0006] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的又一目的是提供上述化合物的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明提供的化合物雄留_3β，5α，6β，19-四醇是全新合成的多羥基留醇，其 具有式I所示的結(jié)構(gòu)(該化合物在本文中也被稱為式I化合物或化合物I): 式I。

【權(quán)利要求】
1. 雄留-3 e，5 a，6 e，19-四醇，其具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
式I。
2. 權(quán)利要求1所述的雄留_3 0，5 a，6 0，19-四醇的制備方法，其特征在于包括以下步 驟： (1) 以去氫表雄酮為原料，通過黃鳴龍反應(yīng)，得到化合物雄留-5-烯-30-醇； (2) 通過乙?；磻?yīng)，得到化合物3 0 -乙酰氧基-雄留-5-烯-3-醇； (3) 通過與N-溴代丁二酰亞胺/高氯酸水溶液體系反應(yīng)，得到化合物3 0 -乙酰氧 基-5 a -溴-雄甾-6 0 -醇； (4) 通過在光照下與四乙酸鉛反應(yīng)，得到化合物3 0 -乙酰氧基-5 a -溴-6, 19-環(huán) 氧-雄留-3_醇； (5) 通過與Zn/醇體系反應(yīng)，得到化合物雄留-5-烯-3 0，6 0 -二醇； (6) 通過氧化、水解反應(yīng)，得到化合物雄留-30，5a ,60，19-四醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟（1)中，去氫表雄酮與一縮二 乙二醇及水合肼的物料比為1:5~20:0. 35~10 (m:v:v)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中，30-乙酰氧 基-雄留-5-烯-3-醇與二氧六環(huán)、水、高氯酸及N-溴代丁二酰亞胺的物料比為 1:5~20:0.2~10:0.1~5:0.5~1(111: ￥:￥:￥:111)，反應(yīng)溫度為0~10°〇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟（4)中，30-乙 酰氧基-5 a -溴-雄甾-6 0 -醇與苯、環(huán)己烷、碳酸鈣、四乙酸鉛的物料比為 I:10~30:60~90:2~5:3~10 (m:v:v:m:m)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟（5)中，30-乙酰氧 基-5a -溴-6, 19-環(huán)氧-雄甾-3-醇與乙醇、鋅粉的物料比為1:15~120:0. 5~10(m:v:m)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟（6)中，氧化反應(yīng)中采用的氧 化體系為H202/HC00H體系、Sr氯過氧苯甲酸/HClO 4體系或KMnO 4/CuS04體系。
8. -種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1所述的雄甾_3 0，5 a，6 0，19-四醇以 及藥學(xué)上可接受的載體。
9. 權(quán)利要求1所述的雄甾_3 0，5 a，6 0，19-四醇在制備治療與醛酮還原酶AKR1B10 相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，所述與醛酮還原酶AKR1B10相關(guān)的疾病為非小細(xì)胞肺 癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌或膀胱癌。
【文檔編號】A61K31/568GK104497086SQ201410758591
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】張靜夏, 陳文禮, 顏光美 申請人:中山大學(xué)