一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法。該用于治療2型糖尿病的藥物組合物是由活性成分伊格列凈（Ipragliflozin）、鹽酸二甲雙胍（Metformin hydrochloride）以及填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等藥用輔料組成。本發(fā)明所制得的用于治療2型糖尿病的藥物組合物對活性成分的粒徑無特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度高，生物利用度高，解決了活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷，極具市場開發(fā)前景。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制 備方法，本發(fā)明同時提供了一種質(zhì)量安全、穩(wěn)定性好的用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，在2000年全球有糖尿病患者1. 51億，而目前全球有糖 尿病患者2. 85億，按目前速度增長的話，估計到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病，其中2 型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大， 給家庭以及患者個人帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。
[0003] 伊格列凈（Ipragliflozin)由日本安斯泰來（Astellas)與日本壽制藥公司(KotobukiPharma)通過共同開發(fā)于2014年1月獲日本衛(wèi)生勞動福利部（MHLW)批準(zhǔn)，用于 2型糖尿病患者的治療。該藥是日本獲批用于2型糖尿病治療的首個SGLT2抑制劑。鈉-葡 萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT)有兩種亞型即SGLTl和SGLT2,分別分布于小腸粘膜和腎小管，能 夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運進(jìn)血液。伊格列凈能抑制SLCT2,使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入 血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。
[0004] 鹽酸二甲雙胍（Metforminhydrochloride)屬雙胍類口服降糖藥，可增強機體對 胰島素的敏感性，加強外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝臟糖異生，減少肝葡萄糖輸出 ，減少腸道葡萄糖吸收。適用于2型糖尿病經(jīng)單純控制飲食無效者或磺脲類治療失敗者。
[0005] CN103596574A中公開了一種在精神安定劑治療的患者中治療代謝障礙的SGLT2 抑制劑的組合、組合物、方法以及用途。W02004/080990、W02005/012326、W02007/114475剛 開了伊格列凈化合物及其合成方法。
[0006] 由于伊格列凈為一難溶于水的藥物，藥物的吸收主要取決于藥物的溶出度，現(xiàn)有 的伊格列凈制劑存在質(zhì)量不穩(wěn)定、溶出度不高、對粒徑有要求等缺陷。本發(fā)明人通過開發(fā)處 方生產(chǎn)工藝，經(jīng)過反復(fù)試驗論證，從而得出溶出度高、穩(wěn)定性強的藥物制劑，符合現(xiàn)階段企 業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明旨在提供一種溶出度高、質(zhì)量穩(wěn)定的用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其 制備方法。
[0008] 本發(fā)明制備的用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑是由活性成分以及填充劑、粘合 齊U、崩解劑、潤滑劑等藥用輔料組成。
[0009] 上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑通過原輔料處理、制軟材、制粒、干燥、整粒、 總混、壓片或膠囊充填等過程制得。
[0010] 上述活性成分為伊格列凈（Ipragliflozin)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物以及 鹽酸二甲雙狐（Metforminhydrochloride)。
[0011] 上述活性成分伊格列凈（Ipragliflozin)的藥學(xué)可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、隹丐 鹽、鎂鹽、鋰鹽、以及鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸鹽，琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石 酸、苯磺酸等有機酸鹽，天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸等酸性氨基酸鹽；所述溶劑合物為水合 物、醇合物、乙醇合物。
[0012] 上述復(fù)方制劑的規(guī)格為：伊格列凈25mg、50mg或IOOmg與鹽酸二甲雙胍0.25g、 0. 50g、0. 85g或I.Og兩者中的任意組合。
[0013] 上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑按重量百分比由以下成分組成：活性成分 30%?80%、填充劑10%~60%、粘合劑1%~5%、崩解劑3%~10%、潤滑劑0. 2%?2. 0%、薄膜包衣 預(yù)混劑（胃溶型）適量。
[0014] 上述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素中的一種 或兩種以上的混合物，優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素的混合物；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖 維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉漿等中的一種或兩種以上的 混合物，崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基 纖維素中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂 酸鋅、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0015] 制備上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑包含以下步驟： ① 原輔料處理：原料(活性成分）用80目以上篩網(wǎng)過篩，填充劑、崩解劑用60目以上篩 網(wǎng)過篩； ② 稱取處方量粘合劑加入到適量溶劑中，攪拌至全溶； ③ 按處方量稱取原料、填充劑以及適量的崩解劑的按等量遞增法混合均勻，加入粘合 劑適量，制成軟材； ④ 制濕粒：取上述軟材制粒； ⑤ 干燥：將濕顆粒干燥； ⑥ 整粒：將干燥顆粒整粒； ⑦ 總混：將已整粒顆粒加入處方量的潤滑劑以及適量的崩解劑，混勻，取樣進(jìn)行中間 體檢驗； S)中間體檢驗合格后按照不同規(guī)格進(jìn)行壓片或者膠囊充填； ?待包品檢驗合格后包裝即得。
[0016] 上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑制備過程中制粒及整粒所用篩網(wǎng)孔徑為16 目~40目，優(yōu)選18目~30目；物料干燥溫度控制為30°C~60°C，優(yōu)選38°C~45°C;顆粒水分 控制在1%~3%，優(yōu)選2%以下；總混時間為15~40分鐘，優(yōu)選25~35分鐘。
[0017] 上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑壓片工序完成后必要時可配制歐巴代等胃 溶型薄膜包衣液進(jìn)行包衣,薄膜衣層增重量為2%~4%。
[0018] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點： 1、 本發(fā)明原輔料經(jīng)過嚴(yán)格配比，輔料選用品種少，藥品溶出度高、穩(wěn)定性好，安全性 商； 2、 對伊格列凈的粒徑無特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低； 3、 本品溶出度達(dá)到90%以上，人體吸收快，藥效好，生物利用度高； 4、 不含表面活性劑，不會給患者帶來不必要的風(fēng)險； 5、 生產(chǎn)工藝簡化，適合企業(yè)規(guī)?；a(chǎn)； 6、 本品為片劑或膠囊劑，存儲、攜帶方便，主藥含量高，患者藥品順應(yīng)性好。

【具體實施方式】
[0019] 下面的實施可更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0020] 實施例1 伊格列凈二甲雙胍片片芯處方：（規(guī)格：伊格列凈25mg，鹽酸二甲雙胍0. 25g)

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征在于，該方法制備的用 于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑是由活性成分以及填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑組成。
2. -種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征在于，所述用于治療2型 糖尿病的復(fù)方制劑通過原輔料處理、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混、壓片或膠囊充填制得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征 在于，所述活性成分為伊格列凈或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物以及鹽酸二甲雙胍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征 在于，所述活性成分為伊格列凈的藥學(xué)可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、以及 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸鹽，琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有機酸 鹽，天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸等酸性氨基酸鹽；所述溶劑合物為水合物、醇合物、乙醇合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特 征在于，所述復(fù)方制劑的規(guī)格為：伊格列凈25mg、50mg或lOOmg與鹽酸二甲雙胍0. 25g、 0. 50g、0. 85g或1. 0g兩者中的任意組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特 征在于，所述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑按重量百分比由以下成分組成：活性成分 30%?80%、填充劑10%~60%、粘合劑1%~5%、崩解劑3%~10%、潤滑劑0. 2%?2. 0%、薄膜包衣 預(yù)混劑（胃溶型）適量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特 征在于，所述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素中的一種或 兩種以上的混合物，優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素的混合物；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維 素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉漿等中的一種或兩種以上的混 合物，崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖 維素中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸 鋅、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征 在于，所述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑制備過程中制粒及整粒所用篩網(wǎng)孔徑為16目 ~40目，優(yōu)選18目~30目；物料干燥溫度控制為30°C ~60°C，優(yōu)選38°C ~45°C ;顆粒水分控 制在1%~3%，優(yōu)選2%以下；總混時間為15~40分鐘，優(yōu)選25~35分鐘。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征 在于，所述用于治療2型糖尿病的復(fù)方片劑壓片工序完成后必要時可配制歐巴代胃溶型薄 膜包衣液進(jìn)行包衣，薄膜衣層增重量為2%~4%。
【文檔編號】A61K47/36GK104473920SQ201410793148
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月20日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:長沙佰順生物科技有限公司