用于抗病毒的十氫萘衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于抗病毒的十氫萘衍生物。具體地說，本發(fā)明涉及一種原料藥物，其中包括作為活性成分的以下式I化合物：其中R1和R2各自獨立地選自氫、鉀、或鈉。本發(fā)明還涉及所述原料藥物制備成的藥物組合物，制備所述原料藥物的方法，以及所述原料藥物的制藥用途。本發(fā)明原料藥物具有良好的藥學性質。
【專利說明】用于抗病毒的十氨寨衍生物
[0001] 本申請是2013年4月16日提交的中國專利申請?zhí)?01310130788. 3的分案申請。 其全部內容通過引用并入本文。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術領域】，設及一種可用于用于抗病毒的十氨蒙衍生物。

【背景技術】
[000引 穿屯、蓮為爵床科植物穿屯、蓮（An化ographispani州lata(Burm. F. )Nees)的干燥 地上部分，秋初莖葉茂盛時采割，曬干。穿屯、蓮又名春蓮秋柳，一見喜，攬核蓮、苦膽草、金香 草、金耳鉤、印度草，苦草等。有清熱解毒、消炎、消腫止痛作用。主治細菌性頻疾、尿路感染、 急性扁桃體炎、腸炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治療瘡巧腫毒、外傷感染等。主 產于廣東、福建等省，華中、華北、西北等地也有引種。該品種己收載于中華人民共和國2010 版藥典一部。
[0004] 已知穿屯、蓮中包含W下化學組成；具有典型十氨蒙結構的穿屯、蓮內醋（又名穿屯、 蓮己素，An化ographolide)、脫氧穿屯、蓮內醋（又名穿屯、蓮甲素，deo;syan化ographolide)、 新穿屯、蓮內醋（又名穿屯、蓮丙素，Neoan化ographolide)、脫水穿屯、蓮內醋（又名穿屯、蓮了 素，deo巧didehy化oan化ographolide)。此外人們還將該些化合物經結構改造制備成它們 的衍生物，例如：
[0005] 穿屯、蓮內醋一(脫哲、脫氨）一〉脫水穿屯、蓮內醋一(雙班巧酸醋化）一〉脫水穿 屯、蓮內醋班巧酸半醋一(進一步形成堿金屬鹽）一〉穿班寧（半K鹽）或炎班寧化-化鹽） 等，它們的化學結構區(qū)別如下：
[0006]

【權利要求】
1. 一種原料藥物，其中包括作為活性成分的以下式I化合物：
其中Rl和R2各自獨立地選自氫、鉀、或鈉。
2. 根據(jù)權利要求1所述的原料藥物，其中所述式I化合物選自下列式Ia至式If的化 合物：

3.根據(jù)權利要求1所述的原料藥物，其照以下【HPLC法A】測定得到的供試品溶液色譜 圖中，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，在相對保留時間約為0. 83?0. 93處顯示一雜 質峰，該雜質稱為RRT0. 88雜質； 【HPLC法A】： 照中國藥典2010年版二部附錄VD高效液相色譜法測定； 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以〇. 1 %磷酸二氫鉀溶液（磷酸調pH2. 5±0. 05) 為流動相A，乙腈為流動相B，流速為I.Oml/min，柱溫35°C，檢測波長為251nm，按下表進行 線性梯度洗脫：
供試品溶液的配制I取供試品（"如本發(fā)明的原!料藥物或者4含該原料藥物的藥物組 合物例如藥物制劑）適量，精密稱定，加混合溶劑（流動相A:流動相B= 60:40)溶解并稀 釋制成每Iml中含式I化合物0. 4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用稀釋劑制 成每Iml中含式I化合物4μg的溶液，作為對照溶液； 取對照溶液10μ1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程 的 20% ; 再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μ1，分別注入液相色譜儀，分別記錄供試品溶 液色譜圖和對照溶液色譜圖； 讀取對照溶液色譜圖中主成分峰的峰面積和保留時間，以及供試品溶液色譜圖中主成 分峰和各雜質峰的峰面積和保留時間； 針對供試品溶液色譜圖，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，計算各雜質色譜峰的相 對保留時間； 針對供試品溶液色譜圖，對于每一雜質色譜峰，計算主成分色譜峰與該雜質色譜峰的 峰面積比（該峰面積比越大則表示相對于主成份而言該雜質的相對含量越低）； 任選地，針對供試品溶液色譜圖，用面積歸一化法計算供試品的色譜純度； 任選地，針對供試品溶液色譜圖，計算單一雜質相對于主成分的含量（可簡稱為單一 雜質含量或單一雜質的含量）以及總雜質相對于主成分的含量（可簡稱為總雜質含量），各 單一雜質含量之和為總雜質含量，其中用下式計算某一雜質相對于主成分的含量：
4. 根據(jù)權利要求1所述的原料藥物，其照【HPLC法A】測定得到的供試品溶液色譜圖 中，主成分色譜峰與所述RRTO. 88雜質色譜峰的峰面積比為100?10000,例如該峰面積比 為150?7500,例如該峰面積比為200?5000,例如該峰面積比為250?2500。
5. 根據(jù)權利要求1所述的原料藥物，其照【HPLC法A】測定得到的供試品溶液色譜圖 中，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，在相對保留時間約為1. 64?1. 84處顯示一雜質 峰，該雜質稱為RRTL74雜質；進一步地，所述主成分色譜峰與所述RRTL74雜質色譜峰的 峰面積比為100?10000,例如該峰面積比為150?7500,例如該峰面積比為200?5000， 例如該峰面積比為250?2500。
6. 根據(jù)權利要求1所述的原料藥物，其照【HPLC法A】測定得到的供試品溶液色譜圖 中，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，在相對保留時間約為1. 40?1. 60處顯示有一個 或多個雜質峰，此一個或多個雜質可稱為RRTL40?1. 60雜質；進一步地，所述主成分色譜 峰的峰面積與所述相對保留時間約為1. 40?1. 60處顯示的全部雜質峰的峰面積之和的比 為100?10000,例如該峰面積比為150?7500,例如該峰面積比為200?5000,例如該峰 面積比為250?2500。
7. -種藥物組合物，其中包含權利要求1-6任一項的原料藥物，以及藥學可接受的輔 料或載體。
8. -種藥物組合物，其由原料藥物和藥學可接受的輔料或載體制備得到；所述原料藥 物中包括作為活性成分的以下式I化合物：
其中Rl和R2各自獨立地選自氫、鉀、或鈉；進一步地，其具有如說明書第二方面任一實 施方案所述的特征。
9. 制備權利要求1-6任一項所述原料藥物的方法，其包括以下步驟： (a) 提供脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯； (b) 使所述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶解于35?40°C的8倍量（S卩，例如每投料溶 質Ikg所用溶劑為8L)乙醇-丙酮-乙酸-水混合溶液中，按溶液體積0. 5 % (w/v)的量加 入活性碳，攪拌30min，保溫過濾脫碳； (c) 使濾液在2?8°C的溫度下靜置10?12小時以進行重結晶，濾出結晶，干燥，得脫 水穿心蓮內酯琥珀酸半酯為式If化合物；任選地 (d) 將步驟（c)所得式If化合物在含水乙醇溶液中與堿金屬化合物反應，得到以下式 I化合物：
其中Rl和R2各自獨立地選自鉀和鈉；進一步地，該方法具有如說明書第三方面任一實 施方案所述特征。
10. 權利要求1-6任一項所述原料藥物在制備用于治療或預防病毒性肺炎、病毒性上 呼吸道感染的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P31/12GK104447641SQ201410800426
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年4月16日 優(yōu)先權日:2013年4月16日
【發(fā)明者】趙東明, 方專, 王敬, 江威, 余茹, 張蓮蓮 申請人:成都天臺山制藥有限公司