稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法
【專利摘要】稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，涉及稀土化學(xué)藥。將從市場(chǎng)采購(gòu)的離子型稀土礦的分離產(chǎn)物-氧化鑭提純，所述離子型稀土礦的分離產(chǎn)物-氧化鑭的稀土氧化鑭占稀土總量的99.99％，除去稀土氧化鑭中的雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)稀土鑭與其他稀土分離；所述雜質(zhì)包括除氧化鑭的其他稀土元素的氧化物和非稀土雜質(zhì)元素；采用離子交換樹脂吸附和脫附原理進(jìn)行交換，先制作有機(jī)玻璃離子交換柱，交換柱填充離子交換樹脂，離子交換樹脂經(jīng)2NHCl洗至無(wú)鐵，用水洗至中性，浸泡后備用；將稀土鑭與非稀土雜質(zhì)分離；再用水洗除去氮三乙酸，實(shí)現(xiàn)稀土鑭與其它稀土的分離；將得到的純稀土鑭離子用碳酸氫銨沉淀獲得碳酸鑭晶體，滅菌烘干后制成稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片。
【專利說明】稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及稀土化學(xué)藥，尤其是涉及一種稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 美國(guó)福斯利諾FOSRENOL發(fā)現(xiàn)稀土金屬鑭離子和磷離子的結(jié)合產(chǎn)生不溶沉淀，隨 消化道排出體外，不進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。大量病受試者并不產(chǎn)生不良副作用，明顯好于用碳 酸鈣，醋酸鈣，碳酸鋁的療效。
[0003] 碳酸鑭咀嚼片自發(fā)明以來(lái)，尤其是近幾年已推廣全球42個(gè)國(guó)家，美國(guó)90%高磷血 癥病人得到康復(fù)。2012年此藥進(jìn)入中國(guó)，目前已成為國(guó)內(nèi)治療高磷血癥唯一主推藥品。數(shù) 十萬(wàn)病人在使用，享受到高科技的成果。
[0004] 眾所周知中國(guó)是稀土資源大國(guó)，擁有豐富的稀土鑭資源。中國(guó)人口眾多，患慢性腎 病的病人達(dá)10. 2%，幾乎有1.2億腎病病人。目前我國(guó)尿毒癥患病人群已超過300萬(wàn)人， 患病人數(shù)每年以11 %在增加，約有8成腎病患者死于治療不當(dāng)，能接受高科技治療的人群 數(shù)有限，不普及，最主要的原因基于兩點(diǎn)。其一是美國(guó)福斯利諾碳酸鑭咀嚼片的藥價(jià)十分 昂貴，沒有進(jìn)入醫(yī)保，大多數(shù)病人難于承受巨額透析費(fèi)的壓力，更難于接受高價(jià)碳酸鑭的費(fèi) 用，被迫放棄治療；其二是科學(xué)宣傳尚不普及。不但腎衰竭病人懼怕高磷血癥引發(fā)的心梗， 心腦血管壞死；同樣對(duì)心腦血管病人、糖尿病人、高血壓病人的高磷血癥危害，也引發(fā)心梗， 對(duì)這類病人的除磷教育極需加強(qiáng)。
[0005] 北京大學(xué)等在中國(guó)專利CN102432055A中公開一種用于治療高磷血癥的碳酸鑭納 米顆粒的制備方法，包括以下步驟：1)把碳酸氫鈉溶液加入氯化鑭溶液中，制備八水合碳 酸鑭，2)然后在常壓，40?120°C條件下脫水制備出穩(wěn)定的含有1?4個(gè)水的碳酸鑭，3)最 后通過球磨的方法，把制備的樣品從微米顆粒球磨成納米顆粒。該發(fā)明還涉及由此制備方 法獲得的八水合碳酸鑭La2 (CO3) 3 ? 8H20、含有1?4個(gè)水的碳酸鑭La2 (CO3) 3 ?XH2O(其中X 為1?4)以及碳酸鑭納米顆粒，及該碳酸鑭納米顆粒在制備用于治療高磷血癥的藥物中的 應(yīng)用。
[0006] 英國(guó)約翰遜馬西有限公司在中國(guó)專利CN1184428中公開一種含有選擇的碳酸鑭 水合物的藥物組合物，經(jīng)選擇的碳酸鑭水合物可以經(jīng)胃腸道施用，治療腎衰竭病人的血磷 酸鹽過多癥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法。
[0008] 本發(fā)明包括以下步驟：
[0009] 1)將從市場(chǎng)采購(gòu)的離子型稀土礦的分離產(chǎn)物-氧化鑭提純，所述離子型稀土礦的 分離產(chǎn)物-氧化鑭的稀土氧化鑭占稀土總量的99. 99 %，除去稀土氧化鑭中的雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)稀 土氧化鑭與其他稀土分離；所述雜質(zhì)包括除氧化鑭的其他稀土元素的氧化物和非稀土雜質(zhì) 元素；
[0010] 在步驟1)中，所述其他稀土元素為鈰、鐠、釹、銪、釔等，所述非稀土雜質(zhì)元素為 媽、錯(cuò)、猛、銅、鉛、鋅等，雜質(zhì)元素的總量小于lOOppm。
[0011] 2)采用離子交換樹脂吸附和脫附原理進(jìn)行交換，在有機(jī)玻璃離子交換柱中填充 60目苯乙烯強(qiáng)酸型離子交換樹脂，所述60目苯乙烯強(qiáng)酸型離子交換樹脂經(jīng)2NHC1洗至無(wú) 鐵，用蒸餾水洗至中性，浸泡后備用；
[0012] 3)將稀土鑭與非稀土雜質(zhì)分離，具體方法如下：
[0013] (1)制樣：將稀土樣品加入鹽酸氫銨，再加入鹽酸加熱溶解，蒸發(fā)至近干，用水稀 釋后，送往尚子交換柱；
[0014] 在步驟3)第（1)部分中，所述鹽酸的加入量與鹽酸氫銨的體積比可為1 : 1。
[0015] (2)用氮三乙酸洗滌非鑭稀土；
[0016] 用硫氰酸銨和鄰菲啰啉法除鐵；
[0017] 用鈣色素和新鈣試劑除鈣和鎂；
[0018] 用硫酸鋇沉淀法除鋇；
[0019] 用鉻天青S方法除鋁；
[0020] 用雙硫腙-四氯化碳萃取除銅、鉛、鋅；
[0021] 用高錳酸鉀氧化法除錳；
[0022] 4)用水洗除去氮三乙酸，實(shí)現(xiàn)稀土鑭與其它稀土的分離，具體方法如下：
[0023](1)用高氯酸氧化還原法除去氧化鈰；
[0024] (2)用氯化亞錫氧化法除去氧化鐠、釹、釤；
[0025] (3)用硫氰酸銨法除去氧化銪；
[0026] (4)用高氯酸氧化法除去重稀土釔等；
[0027](5)用EDTA絡(luò)合分離富集稀土鑭；
[0028](6)用乙酰胺洗提稀土鑭；
[0029]5)測(cè)定稀土鑭提純前后雜質(zhì)含量變化的ppm值；
[0030] 6)將得到的純稀土鑭離子制備碳酸鑭晶體，滅菌烘干后制成稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀 嚼片。
[0031] 在步驟6)中，所述將得到的純稀土鑭離子制備碳酸鑭晶體可先采用碳酸氫銨沉 淀制備含1?4個(gè)結(jié)晶水的碳酸鑭晶體，再采用溶膠-凝膠法制備粒度為40?60nm的細(xì) 結(jié)晶碳酸鑭納米顆粒；
[0032] 所述碳酸氫銨可采用食用級(jí)碳酸氫銨；所述采用碳酸氫銨沉淀制備含1?4個(gè)結(jié) 晶水的碳酸鑭晶體時(shí)，pH可控制在5. 5?6. 0,溫度可為55?65°C;
[0033] 所述采用溶膠-凝膠法制備粒度為40?60nm的細(xì)結(jié)晶碳酸鑭納米顆粒的具體方 法如下：在得到的含1?4個(gè)結(jié)晶水的碳酸鑭晶體中加入檸檬酸，按質(zhì)量比，碳酸鑭：檸檬 酸=1 : 2,再加入聚乙二醇至均相，然后將混合溶液形成溶膠，用冰凍法使溶膠轉(zhuǎn)為凝膠， 溫度為-KTC，再將凝膠于110?120°C烘干，用機(jī)械法磨碎凝膠，即獲得粒度為40?60nm， 含1?4個(gè)結(jié)晶水碳酸鑭晶體La2 (CO3)3，不含堿性碳酸鑭La(OH) (CO3)的細(xì)結(jié)晶碳酸鑭納 米顆粒；
[0034] 所述滅菌烘干的條件可在20°C滅菌真空干燥箱烘干48h;所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭 咀嚼片可制成25mg/片，可按每20片（500mg)或40片（IOOOmg)規(guī)格包裝。
[0035] 由于現(xiàn)有市售稀土氧化鑭的純度只有99. 99%，即仍然有0.01 %雜質(zhì)，相當(dāng)于 lOOppm。這些IOOppm的雜質(zhì)包括其他稀土元素的氧化物和非稀土雜質(zhì)元素，這些雜質(zhì)都不 容許進(jìn)入人體內(nèi)，本發(fā)明將現(xiàn)有市售稀土氧化鑭中的雜質(zhì)含量降至最低，甚至接近0,以確 保藥物的三大功能，即有確切療效、安全無(wú)副作用、價(jià)格低廉。另外，本發(fā)明制得的碳酸鑭咀 嚼片中的碳酸鑭達(dá)納米級(jí)，其晶體粒徑為40?60nm。
[0036] 碳酸鑭咀嚼片是一種稀土化學(xué)口服藥，以稀土為原料。這種內(nèi)服藥是利用稀土鑭 離子與病人體內(nèi)多余的磷離子相結(jié)合生成不溶于水的磷酸鑭沉淀，隨消化道排出體外，不 進(jìn)入人的血液系統(tǒng)，卻把消化道多余的磷離子濃度降低至適度。利用鑭離子和磷酸鹽的高 親和性，當(dāng)鑭離子在人體胃內(nèi)酸性環(huán)境中從碳酸釋放出來(lái)，與食物中磷酸鹽相結(jié)合，形成不 溶性的磷酸鑭，因而降低了胃腸道對(duì)磷的吸收。

【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0038] 本發(fā)明實(shí)施例包括以下步驟：
[0039] 1)將從市場(chǎng)采購(gòu)的離子型稀土礦的分離產(chǎn)物-氧化鑭提純，所述離子型稀土礦 的分離產(chǎn)物-氧化鑭的稀土氧化鑭占稀土總量的99. 99%，除去稀土氧化鑭中的雜質(zhì)，實(shí) 現(xiàn)稀土鑭與其他稀土分離；所述雜質(zhì)包括除氧化鑭的其他稀土元素的氧化物和非稀土雜質(zhì) 元素；所述其他稀土元素為鈰、鐠、釹、銪、釔等，所述非稀土雜質(zhì)元素為鈣、鋁、錳、銅、鉛、鋅 等，雜質(zhì)元素的總量小于lOOppm。
[0040] 2)采用離子交換樹脂吸附和脫附原理進(jìn)行交換，先制作有機(jī)玻璃離子交換柱，有 機(jī)玻璃離子交換柱填充60目苯乙烯強(qiáng)酸型離子交換樹脂，所述60目苯乙烯強(qiáng)酸型離子交 換樹脂經(jīng)2NHC1洗至無(wú)鐵，用蒸餾水洗至中性，浸泡（防止樹脂層干涸）后備用；
[0041] 3)將稀土鑭與非稀土雜質(zhì)分離，具體方法如下：
[0042] (1)制樣：將稀土樣品加入鹽酸氫銨，再加入鹽酸加熱溶解，蒸發(fā)至近干，用水稀 釋，送往離子交換柱；所述鹽酸的加入量與稀土樣品和鹽酸氫銨的體積比可為1 : 1。
[0043] (2)用氮三乙酸洗絳，控制流速，洗非鑭稀土；
[0044] 用硫氰酸銨和鄰菲啰啉法除鐵；
[0045] 用鈣色素和新鈣試劑除鈣和鎂；
[0046] 用硫酸鋇沉淀法除鋇；
[0047] 用鉻天青S方法除鋁；
[0048] 用雙硫腙-四氯化碳萃取除銅、鉛、鋅；
[0049] 用高錳酸鉀氧化法除錳；
[0050] Sd.Hg-般很少存在，Si在鹽酸中大部溶出，用硅鉬藍(lán)測(cè)定；
[0051] 4)再用水洗除去氮三乙酸，實(shí)現(xiàn)稀土鑭與其它稀土的分離，具體方法如下：
[0052] (1)用高氯酸氧化還原法除去氧化鈰；
[0053] (2)用氯化亞錫氧化法除去氧化鐠、釹、釤；
[0054] (3)用硫氰酸銨法除去氧化銪；
[0055] (4)用高氯酸氧化法除去重稀土釔等；
[0056] (5)用EDTA絡(luò)合分離富集稀土鑭；
[0057] (6)用乙酰胺洗提稀土鑭；
[0058] (7)測(cè)定稀土鑭提純前后雜質(zhì)含量變化ppm值；
[0059] 5)將得到的純稀土鑭離子用碳酸氫銨沉淀獲得碳酸鑭晶體，滅菌烘干后制成稀土 化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片。所述碳酸氫銨可采用食用級(jí)碳酸氫銨；所述用碳酸氫銨沉淀獲得碳 酸鑭晶體時(shí)，pH可控制在5. 5?6. 0,溫度可為55?65°C;獲得的碳酸鑭晶體為含1?4 個(gè)結(jié)晶水，粒度為40?60nm的細(xì)結(jié)晶碳酸鑭納米顆粒；所述滅菌烘干的條件可在20°C真 空干燥箱烘干48h;所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片可制成25mg/片，可按每20片（500mg)或 40片（IOOOmg)規(guī)格包裝。
[0060] 本發(fā)明制備的稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片是一種稀土化學(xué)口服藥，以稀土為原料。 這種內(nèi)服藥是利用稀土鑭離子與病人體內(nèi)多余的磷離子相結(jié)合生成不溶于水的磷酸鑭沉 淀，隨消化道排出體外，不進(jìn)入人的血液系統(tǒng)，卻把消化道多余的磷離子濃度降低至適度。 利用鑭離子和磷酸鹽的高親和性，當(dāng)鑭離子在人體胃內(nèi)酸性環(huán)境中從碳酸釋放出來(lái)，與食 物中磷酸鹽相結(jié)合，形成不溶性的磷酸鑭，因而降低了胃腸道對(duì)磷的吸收。
[0061]表1
[0062]

【權(quán)利要求】
1. 稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 將從市場(chǎng)采購(gòu)的離子型稀土礦的分離產(chǎn)物-氧化鑭提純，所述離子型稀土礦的分 離產(chǎn)物-氧化鑭的稀土氧化鑭占稀土總量的99. 99 %，除去稀土氧化鑭中的雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)稀土 氧化鑭與其他稀土分離；所述雜質(zhì)包括除氧化鑭的其他稀土元素的氧化物和非稀土雜質(zhì)元 素； 2) 采用離子交換樹脂吸附和脫附原理進(jìn)行交換，在有機(jī)玻璃離子交換柱中填充60目 苯乙烯強(qiáng)酸型離子交換樹脂，所述60目苯乙烯強(qiáng)酸型離子交換樹脂經(jīng)2NHC1洗至無(wú)鐵，用 蒸餾水洗至中性，浸泡后備用； 3) 將稀土鑭與非稀土雜質(zhì)分離，具體方法如下： (1) 制樣：將稀土樣品加入鹽酸氫銨，再加入鹽酸加熱溶解，蒸發(fā)至近干，用水稀釋后， 送往離子交換柱； (2) 用氮三乙酸洗滌非鑭稀土； 用硫氰酸銨和鄰菲啰啉法除鐵； 用鈣色素和新鈣試劑除鈣和鎂； 用硫酸鋇沉淀法除鋇； 用鉻天青S方法除鋁； 用雙硫腙-四氯化碳萃取除銅、鉛、鋅； 用高錳酸鉀氧化法除錳； 4) 用水洗除去氮三乙酸，實(shí)現(xiàn)稀土鑭與其它稀土的分離，具體方法如下： (1) 用高氯酸氧化還原法除去氧化鈰； (2) 用氯化亞錫氧化法除去氧化鐠、釹、釤； (3) 用硫氰酸銨法除去氧化銪； (4) 用高氯酸氧化法除去重稀土釔等； (5) 用EDTA絡(luò)合分離富集稀土鑭； (6) 用乙酰胺洗提稀土鑭； 5) 測(cè)定稀土鑭提純前后雜質(zhì)含量變化的ppm值； 6) 將得到的純稀土鑭離子制備碳酸鑭晶體，滅菌烘干后制成稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼 片。
2. 如權(quán)利要求1所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于在步驟1)中， 所述其他稀土元素為鈰、鐠、釹、銪、釔。
3. 如權(quán)利要求1所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于在步驟1)中， 所述非稀土雜質(zhì)元素為1?、錯(cuò)、猛、銅、鉛、鋅，雜質(zhì)元素的總量小于lOOppm。
4. 如權(quán)利要求1所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于在步驟3)第 (1)部分中，所述鹽酸的加入量與鹽酸氫銨的體積比為1 : 1。
5. 如權(quán)利要求1所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于在步驟6)中， 所述將得到的純稀土鑭離子制備碳酸鑭晶體是先采用碳酸氫銨沉淀制備含1?4個(gè)結(jié)晶水 的碳酸鑭晶體，再采用溶膠-凝膠法制備粒度為40?60nm的細(xì)結(jié)晶碳酸鑭納米顆粒。
6. 如權(quán)利要求5所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于所述碳酸氫銨 采用食用級(jí)碳酸氫銨。
7. 如權(quán)利要求5所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于所述采用碳酸 氫銨沉淀制備含1?4個(gè)結(jié)晶水的碳酸鑭晶體時(shí)，pH控制在5. 5?6. 0,溫度為55?65°C。
8. 如權(quán)利要求5所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于所述采用溶 膠-凝膠法制備粒度為40?60nm的細(xì)結(jié)晶碳酸鑭納米顆粒的具體方法為：在得到的含1? 4個(gè)結(jié)晶水的碳酸鑭晶體中加入檸檬酸，按質(zhì)量比，碳酸鑭：檸檬酸=1 : 2,再加入聚乙二 醇至均相，然后將混合溶液形成溶膠，用冰凍法使溶膠轉(zhuǎn)為凝膠，溫度為-l〇°C，再將凝膠于 110?120°C烘干，用機(jī)械法磨碎凝膠，即獲得粒度為40?60nm，含1?4個(gè)結(jié)晶水碳酸鑭 晶體La2 (C03) 3，不含堿性碳酸鑭La (OH) (C03)的細(xì)結(jié)晶碳酸鑭納米顆粒。
9. 如權(quán)利要求1所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于在步驟6)中， 所述滅菌烘干的條件是在20°C滅菌真空干燥箱烘干48h。
10. 如權(quán)利要求1所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭咀嚼片的制備方法，其特征在于在步驟6)中， 所述稀土化學(xué)藥碳酸鑭阻嚼片為制成25mg/片，按每20片（500mg)或40片（lOOOmg)規(guī)格 包裝。
【文檔編號(hào)】A61P3/12GK104473963SQ201410815515
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月24日
【發(fā)明者】王錦高, 王瀅 申請(qǐng)人:廈門科明達(dá)科技有限公司