一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物，屬于藥物【技術領域】，包括楷木提取物與姜辣素組分，所述楷木提取物與姜辣素組分的重量比為10-25：1-3，還可以加入中藥組分茯苓，砂仁，吳茱萸、菟絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射干。該組合物以楷木提取物與姜辣素組分為核心原料，配以其他輔助成分制備成天然藥物組合物，姜辣素提取過程中的殘渣留存替代部分輔助成分，既可以作為輔助成分，還可以作為有效成分，能夠有效抑制癌癥化療所致嘔吐并對癌癥的治療起增效減毒作用。添加中藥組分后，對楷木提取物、姜辣素有協(xié)同作用，對癌癥化療后的嘔吐具有防治作用，也對癌癥具有一定程度的治療作用，可以抑制腫瘤。
【專利說明】一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒増效組合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物，具體涉及一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減 毒增效組合物，該天然藥物組合物的制備及用于制備減少癌癥化療引起的嘔吐副作用并對 治療癌癥起增效作用。

【背景技術】
[0002] 癌癥已成為人類的重大疾病，化療雖有一定療效，但化療后大部分患者會出現(xiàn)嚴 重惡心、嘔吐等反應，可引起脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良以及代謝性酸中毒等，容易導致患 者出現(xiàn)身體的營養(yǎng)失衡和出現(xiàn)患者身體的虛脫，嚴重影響病人生存質(zhì)量，甚至有時不得不 中斷治療。組胺、乙酰膽堿、多巴胺受體拮抗藥、激素和大麻類等常用止吐藥，對化療后嘔吐 療效差，毒副作用強，應用上受到很大限制。NKl受體拮抗劑和5-HT3受體拮抗類等新型止 吐藥，止吐效果好，但價格昂貴，使用范圍窄，因此亟待天然低毒抗癌增效藥物的研制。
[0003] 措木（Pistacia chinensis Bunge)又稱中國黃連木，具有清熱生津、抗炎等功能， 可用于治療胃腸疾病。生姜以其特有的"姜辣素"被譽為"嘔吐圣藥"，能夠?qū)沽蛩徙~及順 鉑導致的嘔吐，并能抑制腸道嗜鉻細胞釋放致吐因子5-HT3和P物質(zhì)，達到治療腹脹、腹瀉 和嘔吐的作用。本發(fā)明人經(jīng)過大量的配方比例實驗及網(wǎng)絡藥理學研宄，獲得了楷木和姜辣 素組分的最佳藥物比例組合物，證明其對癌癥化療引起的嘔吐等副作用有很好的療效，并 能起到輔助抑制腫瘤的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術存在的缺點，公開了含楷木與姜辣素的對癌化療 的減毒增效組合物，該組合物以楷木提取物與姜辣素組分為核心原料，配以其他輔助成分 制備成天然藥物組合物，姜辣素提取過程中的殘渣留存替代部分輔助成分，既可以作為輔 助成分，還可以作為有效成分，并且還可以加入中藥組分，能夠有效抑制癌癥化療所致嘔吐 并對癌癥的治療起增效減毒作用。
[0005] 本發(fā)明的技術方案是：
[0006] 一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物，其特征是，包括楷木提取物 與姜辣素組分，
[0007] 所述楷木提取物與姜辣素組分的重量比為10-25 :1-3。
[0008] 優(yōu)選的，還包括中藥組分，
[0009] 所述中藥組分為茯苳，砂仁，吳茱萸、英絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射 干。
[0010] 優(yōu)選的，所述茯苓、砂仁、吳茱萸、菟絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射干 的重量比為 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物的制備方法， 其特征是，包括以下步驟：
[0012] (1)楷木提取物制備方法是：
[0013] 取楷木新鮮枝及葉，干燥，粉碎，過篩，用3-10倍乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，離 心15-40分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩。提取后藥渣 再加6倍蒸餾水，浸泡、煎煮、過濾，離心15-35分鐘，分離上清液，減壓干燥成干浸膏，粉碎， 過篩，將兩次粉末合并即得到楷木提取物；
[0014] 姜辣素的制備方法是：
[0015] 將生姜切成薄片，干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放 入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡65-80h ;在40°C，40KHz的超聲波頻率下 超聲提取15_25min，離心得到上清液后，將殘渣干燥制成姜粉備用；再將上清液減壓抽濾， 濾液置于旋轉蒸發(fā)儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥得到姜 辣素組分備用；
[0016] (3)若是該減毒增效組合物僅包含楷木提取物與姜辣素組分，則此步驟為：
[0017] 稱取重量比為10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素組分，再配以重量百分比為 20-27 %的姜粉、55-65 %的淀粉和1-3 %的硬脂酸鎂，混合均勻后填充于空心膠囊中，制成 每個純重200mg或500mg的膠囊劑；或按濕法制粒工藝制成含天然藥物組合物的200mg或 500mg的片劑；所述姜粉為步驟（2)中所得的姜粉；
[0018] 若是該減毒增效組合物還包括權利要求2所述的中藥組分，則此步驟為：
[0019] 按權利要求2或3所述的重量份稱取原料，先將稱取的原料用水浸泡2小時，水煮 30分鐘，倒出藥液；再加水煮30分鐘，倒出藥液；兩遍藥液混一起，減壓蒸餾，并干燥成粉 末，為中藥粉末；然后稱取重量比為10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素組分，與上述中藥粉 末混合均勻，再配以重量百分比為20-27%的姜粉、55-65 %的淀粉和1-3 %的硬脂酸鎂，混 合均勻后填充于空心膠囊中，制成每個純重200mg或500mg的膠囊劑；或按濕法制粒工藝制 成含天然藥物組合物的200mg或500mg的片劑；所述姜粉為步驟（2)中所得的姜粉。
[0020] 進一步的，所述步驟（1)中楷木新鮮枝與葉的重量比為1:1。
[0021] 進一步的，步驟（1)中離心轉速均為3000rpm。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物在對治療癌 癥起增效作用的藥物中的用途。
[0023] 本發(fā)明天然藥物組合物在抗嘔吐及抑制腫瘤方面的有益效果如下：
[0024] ①本發(fā)明含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物有良好抗嘔吐作用，現(xiàn)已 完成臨床前在水貂嘔吐模型的藥理學研宄。觀察該天然藥物組合物對順鉑導致水貂嘔吐模 型在一定時期內(nèi)的對抗作用。研宄表明：該天然藥物組合物對于順鉑所致水貂的嘔吐反應 有明顯的對抗作用，其作用優(yōu)于單獨姜辣素或楷木提取物的作用。
[0025] ②本發(fā)明含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物具有抑制腫瘤的作用，現(xiàn) 已完成臨床前在小鼠腫瘤模型上的藥理學研宄。采用了小鼠腫瘤模型，觀察天然藥物組合 物對小鼠體內(nèi)腫瘤的抑制作用。研宄表明：該天然藥物組合物對于小鼠體內(nèi)腫瘤有明顯的 抑制作用。
[0026] ③本發(fā)明進行了小鼠的急性毒理研宄，研宄表明：該天然藥物組合物對進食及行 為活動等無影響，臟器及病理學觀察也未見異常。說明該天然藥物組合物毒性很小。
[0027] ④本發(fā)明人獨創(chuàng)地將楷木提取物、姜辣素進行組合，并通過大量實驗確定這些組 分之間的用量配比，使該組合物發(fā)揮了很好的協(xié)同作用。經(jīng)過反復實驗研宄發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的 天然藥物組合物各組分之間的比例在10-25:1-3時作用明顯。
[0028] ⑤該天然藥物組合物楷木提取物、姜辣素組分均可通過常規(guī)手段獲得，這樣的組 合物本身獲得方便、成本較低。
[0029] ⑥本發(fā)明的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物還可以添加中藥組分， 添加的中藥組分也為天然藥物，并且也對楷木提取物、姜辣素有協(xié)同作用，添加的中藥組分 對癌癥化療后的嘔吐具有防治作用，癌癥具有一定程度的治療作用，可以抑制腫瘤，從而增 強組合物的效果。

【具體實施方式】
[0030] 下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發(fā)明天然藥物組合物的制備，以及其在抗 嘔吐和抗腫瘤中應用的有益效果。
[0031] 實施方案
[0032] 第一步：各種提取物的制備
[0033] (1)楷木提取物制備
[0034] 取楷木新鮮枝及葉（1:1)，干燥，粉碎，過篩，用3倍乙醇浸泡12h，過濾取澄清液， 離心（3000rpm) 15分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩。提 取后藥渣再加6倍蒸餾水，浸泡、煎煮、過濾，3000rpm離心15min，分離上清液，減壓干燥成 干浸膏，粉碎，過篩，將兩次粉末合并即得到楷木提取物。
[0035] 姜辣素的制備：
[0036] 將生姜切成薄片，干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放 入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡65h ;在40°C，40KHz的超聲波頻率下超聲 提取15min，離心得到上清液后，將殘渣干燥制成姜粉備用；再將上清液減壓抽濾，濾液置 于旋轉蒸發(fā)儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥得到姜辣素組 分備用。
[0037] 中藥粉末的制備：
[0038] 稱取中藥原料（茯苓，砂仁，吳茱萸、菟絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射 干，配比為等份），先將稱取的原料用水浸泡2小時，水煮30分鐘，倒出藥液；再加水煮30分 鐘，倒出藥液；兩遍藥液混一起，減壓蒸餾，并干燥成粉末，為中藥粉末。
[0039] 第二步：制劑的制備
[0040] 配方 1 :
[0041] 楷木提取物IOOmg和姜辣素20mg ;
[0042] 上述配方膠囊制劑的制備
[0043] 分別稱取上述步驟制備的楷木提取物IOOmg和姜辣素20mg，同時稱取IOOmg姜粉、 淀粉275mg、硬脂酸鎂5mg，均勻混合，填充膠囊，制成每個純重500mg的膠囊劑。
[0044] 上述配方片劑的制備
[0045] 分別稱取上述步驟制備的楷木提取物IOOmg和姜辣素20mg，配以75mg姜粉、200mg 的淀粉和IOOmg的乳糖，混合均勻后用濕法制粒、干燥，整粒后與5mg硬脂酸鎂混合壓片，制 成每片純重500mg的片劑。
[0046] 配方 2 :
[0047] 楷木提取物75mg、姜辣素 10mg、中藥粉末35mg ;
[0048] 中藥粉末為茯苓，砂仁，吳茱萸、菟絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射干按 照上述步驟制備的粉末。
[0049] 上述配方膠囊制劑的制備
[0050] 分別稱取上述步驟制備的楷木提取物75mg和姜辣素10mg，中藥粉末35mg ;同時稱 取75mg姜粉、淀粉300mg、硬脂酸鎂5mg，均勻混合，填充膠囊，制成每個純重500mg的膠囊 劑。
[0051] 上述配方片劑的制備
[0052] 分別稱取上述步驟制備的楷木提取物75mg和姜辣素10mg，中藥粉末35mg ;配以 75mg姜粉、200mg的淀粉和IOOmg的乳糖，混合均勾后用濕法制粒、干燥，整粒后與5mg硬脂 酸鎂混合壓片，制成每片純重500mg的片劑。
[0053] 藥效及藥理學資料：
[0054] 在下述試驗例子中組合物為：楷木提取物、姜辣素的用量比例為10-25:1-3。發(fā)明 人對上述各成分用量比例在10-25:1-3間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相 同的實驗，均發(fā)現(xiàn)在這種用量范圍內(nèi)的天然藥物組合物能獲得很好的協(xié)同作用，對癌癥化 療副作用能起到很好的效果并對癌癥的治療有增效作用。
[0055] 另外，若添加中藥組分，添加的中藥組分也為天然藥物，并且也對楷木提取物、姜 辣素有協(xié)同作用，并且對對癌癥化療后的嘔吐具有防治作用，也對癌癥具有一定程度的治 療作用，可以抑制腫瘤。
[0056] 試驗例1 :天然藥物組合物治療嘔吐的藥效學研宄
[0057] (1)實驗材料：順鉬（20mg/支），鹽酸昂丹司瓊注射液（2ml :4mg)，健康成年水紹 (雄性、體重I. 3-1. 8kg)，每只水貂單獨置于75cmX 50cmX 50cm的鐵籠中，24小時自然光照 射，實驗前自由進食飲水；
[0058] (2)實驗方法：將水貂隨機分為5組，每組6只，A組為順鉑模型對照組，B組為 昂丹司瓊陽性藥物組，C組為為姜辣素組，D組為楷木提取物，E組為本發(fā)明的天然藥物組 合物。A組給予生理鹽水預處理；B組給予昂丹司瓊7. 5mg · kg-Ι預處理；C組給予姜辣素 IOg · kg-Ι (相當于含生藥量）ig預處理；D組給予措木提取物IOg · kg-Ι (相當于含生藥 量）ig預處理；E組給予本發(fā)明的天然藥物組合物IOg ?kg-l (相當于含生藥量）ig預處理； 各組均在給藥30min后給予順鉬7. 5mg · kg-lip。為觀察水紹在給藥后6h內(nèi)的嘔吐反應， 記錄其嘔吐潛伏期，干嘔及嘔吐次數(shù)。
[0059] (3)實驗結果：與對照組比較，各治療組均能明顯減輕干嘔及嘔吐次數(shù)并延長嘔 吐潛伏期（P〈〇. 01)?？咎崛∥锝M、姜辣素組、本發(fā)明天然藥物組合物能夠顯著降低致嘔 率。本發(fā)明的天然藥物組合物組致嘔率低于昂丹司瓊組（表1)。
[0060] 表1配方1對順鉑（7. 5mg · kg-1，ip)致嘔作用的影響（，n=6)
[0061]

【權利要求】
1. 一種含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物，其特征是，包括楷木提取物與 姜辣素組分， 所述楷木提取物與姜辣素組分的重量比為10-25 :1-3。
2. 根據(jù)權利要求1所述的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物，其特征是， 還包括中藥組分， 所述中藥組分為茯苳，砂仁，吳茱萸、英絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射干。
3. 根據(jù)權利要求2所述的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物，其特征 是，所述茯苓、砂仁、吳茱萸、菟絲子、肉蓯蓉、半夏、紫蘇、陳皮、五靈脂、射干的重量比為 1：1：1：1：1：1：1：1：1：1〇
4. 根據(jù)權利要求1-3任一所述的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物的制 備方法，其特征是，包括以下步驟： (1) 措木提取物制備方法是： 取楷木新鮮枝及葉，干燥，粉碎，過篩，用3-10倍乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，離心 15-40分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩。提取后藥渣再 加6倍蒸餾水，浸泡、煎煮、過濾，離心15-35分鐘，分離上清液，減壓干燥成干浸膏，粉碎，過 篩，將兩次粉末合并即得到楷木提取物； (2) 姜辣素的制備方法是： 將生姜切成薄片，干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放入 5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡65-80h ;在40°C，40KHz的超聲波頻率下超 聲提取15-25min，離心得到上清液后，將殘渣干燥制成姜粉備用；再將上清液減壓抽濾，濾 液置于旋轉蒸發(fā)儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥得到姜辣 素組分備用； (3) 若是該減毒增效組合物僅包含楷木提取物與姜辣素組分，則此步驟為： 稱取重量比為10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素組分，再配以重量百分比為20-27 % 的姜粉、55-65%的淀粉和1-3%的硬脂酸鎂，混合均勻后填充于空心膠囊中，制成每個純重 200mg或500mg的膠囊劑；或按濕法制粒工藝制成含天然藥物組合物的200mg或500mg的 片劑；所述姜粉為步驟（2)中所得的姜粉； 若是該減毒增效組合物還包括權利要求2所述的中藥組分，則此步驟為： 按權利要求2或3所述的重量份稱取原料，先將稱取的原料用水浸泡2小時，水煮30 分鐘，倒出藥液；再加水煮30分鐘，倒出藥液；兩遍藥液混一起，減壓蒸餾，并干燥成粉末， 為中藥粉末；然后稱取重量比為10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素組分，與上述中藥粉末 混合均勻，再配以重量百分比為20-27 %的姜粉、55-65 %的淀粉和1-3%的硬脂酸鎂，混合 均勻后填充于空心膠囊中，制成每個純重200mg或500mg的膠囊劑；或按濕法制粒工藝制成 含天然藥物組合物的200mg或500mg的片劑；所述姜粉為步驟（2)中所得的姜粉。
5. 根據(jù)權利要求4所述的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物的制備方法， 其特征是，所述步驟（1)中楷木新鮮枝與葉的重量比為1:1。
6. 根據(jù)權利要求4所述的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物的制備方法， 其特征是，步驟（1)中離心轉速均為3000rpm。
7. 根據(jù)權利要求1-6任一所述的含楷木與姜辣素的對癌化療的減毒增效組合物在對 治療癌癥起增效作用的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P1/08GK104490957SQ201410816922
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月24日 優(yōu)先權日:2014年12月24日
【發(fā)明者】任愛玲, 李曉玲, 丁波, 張鑒, 姚增亮, 王懷方, 岳旺, 石振艷, 楊杰 申請人:山東省立醫(yī)院