作為dpp-iv抑制劑的雙胍衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制劑的化合物，可用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及其它相關疾病。
【專利說明】作為DPP-1V抑制劑的雙胍衍生物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為DPP-IV抑制劑的雙胍衍生物，其用于可治療可因抑制 DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及其它相關 疾病。

【背景技術】
[0002] 二肽基肽酶-4(DPP-4)是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖 素樣肽I(GLP-I)和葡萄糖促胰島素多肽（GIP)。GLP-I具有多種生理功能，在胰腺可增加 葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島D細胞增生；在胃腸道可延緩餐后 胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。GIP具有促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內(nèi)的 GLP-I和GIP，使之失活。健康人體內(nèi)的GLP-I主要由回腸和結(jié)腸的L細胞分泌，在人體內(nèi) 的基礎濃度大約為5?10pm 〇l/L，餐后濃度可升高2?3倍。其生物活性半衰期僅有大約 2分鐘。DPP-4抑制劑通過競爭性結(jié)合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP-I 和GIP的降解。
[0003] DPP-4廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋巴結(jié)和結(jié)締組織等體內(nèi)組織中，其中腎 臟最多。其家族成員包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纖維細胞活化蛋 白-a (FAP)。DPP-4的分子量為220kD，活性體為二聚體形式，每個亞單位包含兩個結(jié)構(gòu)域， 控制底物的出入口位于兩個結(jié)構(gòu)域之間的一個大小為30?45A的大型洞穴，其內(nèi)的袋狀結(jié) 構(gòu)便是DPP-4的活性部位，凡是結(jié)構(gòu)的N端第二位上是脯氨酸（Pro)或丙氨酸（Ala)的多 肽都是DPP-4發(fā)揮活性的主要底物。
[0004] 由于體內(nèi)DPP-4的迅速降解作用，GLP-I在體內(nèi)半衰期很短（<2min)，研宄發(fā)現(xiàn)當 DPP-4活性被抑制后GLP-I的作用時間便有效延長，從而發(fā)揮降低血糖水平作用。DPP-4抑 制劑作用機理便是基于其結(jié)構(gòu)與天然底物相似，含有Xaa-Pro類似結(jié)構(gòu)，能夠競爭性結(jié)合 DPP-4活性部位，而且親和力遠大于天然底物，因而改變了 DPP-4的構(gòu)象，降低催化活性。實 驗證明DPP-4抑制劑可在24h內(nèi)可逆性地抑制大約90%的DPP-4酶活性。因而DPP-4抑 制劑能夠通過提高體內(nèi)GLP-I濃度，延長其降糖作用時間，并且抑制胰高血糖素分泌，延長 GLP-I對胰島素分泌的刺激持續(xù)時間。因為GLP-I對胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)嚴格的血 糖濃度依賴性，只有在血糖升高時，GLP-I才會增加胰島素分泌，所以DPP-4抑制劑不會引 起低血糖發(fā)生風險。DPP-4抑制劑獨特作用機理和良好的安全性特點，成為了糖尿病新藥研 宄的熱點領域。研宄發(fā)現(xiàn)，一些DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病可顯著改善血糖 水平，并且低血糖、體重增加和其他不良事件風險較低。但仍然缺乏低血糖、體重增加和其 他不良事件風險低的單一化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一類作為DPP-IV抑制劑的雙胍衍生物，可用于預防或者治療與在 DPP-IV抑制作用中受益的相關疾病，具有低血糖、體重增加和其他不良事件風險低發(fā)生率。 具體地，本發(fā)明提供如下式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體，或者其藥學上可接受的鹽：
[0006]
[0007] 其中，

【權利要求】
1. 如下式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體，或者其藥學上可接受的鹽：
其中，R1代表C^烷基，所述C^烷基可被R11或R12-C0-取代，并且R11代表C6_1(|芳基、 喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基或吲哚基，R12代表二（CH烷基）氨基、吡咯烷-1-基、 哌啶-1-基或C6_1(l芳基； R2代表C^烷基或C6_1Q芳基，優(yōu)選C^烷基； R3代表氫、1個或多個鹵素原子、或者1個或多個氰基； R4代表氫、Cu烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8元雜環(huán)烷基、C6_1(|芳基或C5_1(|元雜芳基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1代表二甲氨基羰基甲基、吡咯 烷-1-基羰基甲基、苯基羰基甲基、芐基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基或噌啉 基甲基。
3. 根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物，其特征在于，R2代表甲基、異丙基或苯基 等。
4. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物，其特征在于，R3代表氫、氟、氯、溴、碘或氰 基。
5. 根據(jù)權利要求1-4任一項所述的化合物，其特征在于，R4代表氫、甲基、乙基、異丙 基、正丁基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或苯基。
6. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，選自：

7. -種藥物組合物，其包括根據(jù)據(jù)權利要求1-6任一項所述的化合物。
8. 根據(jù)權利要求1-6任一項所述的化合物在制備藥物中的應用，所述的藥物用于預防 或治療與DPP-IV相關的疾病。
9. 根據(jù)權利要求8所述的應用，所述的疾病選自I型糖尿病、II型糖尿病、成人隱匿性 自身免疫性糖尿病，葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖癥、餐后高血糖癥、吸收后高血 糖癥、超重、肥胖癥、血脂異常、尚脂血癥、尚膽固醇血癥、尚甘油二醋血癥、尚血壓、動脈粥 樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng) 病變、腎病、多囊卵巢綜合征和/或代謝綜合癥。
【文檔編號】A61P19/10GK104478880SQ201410831183
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月26日 優(yōu)先權日:2014年12月26日
【發(fā)明者】何人寶, 王鶯妹 申請人:浙江永太科技股份有限公司