一種球囊導(dǎo)管的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，該藥物洗脫球囊導(dǎo)管具有結(jié)構(gòu)簡單，生產(chǎn)工藝過程簡單，輸送過程中藥物損失少，且經(jīng)介入手術(shù)后球囊上藥物殘留量少的特點，本發(fā)明工藝簡單，同時適合規(guī)模化生產(chǎn)。
【專利說明】一種球囊導(dǎo)管

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，尤其是一種介入治療心血管疾病所使用的藥物洗脫球 囊導(dǎo)管及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 藥物洗脫球囊導(dǎo)管是傳統(tǒng)球囊成形術(shù)和先進(jìn)的藥物洗脫技術(shù)相結(jié)合，藥物洗脫球 囊導(dǎo)管在介入治療時藥物能在球囊到達(dá)病變位置時即時快速釋放，避免了金屬支架和多聚 物載體的長期滯留造成的副反應(yīng)，是金屬支架血管成形術(shù)的一種有效補(bǔ)充，在藥物支架植 入術(shù)后血管再狹窄過程中具有良好的應(yīng)用，逐漸顯示其優(yōu)越性，但藥物洗脫球囊還存在著 球囊表面的藥物在介入過程中大量損失而造成藥物在病變組織時載藥率低，和介入治療后 仍有部分藥物因表面結(jié)合力的存在附著在球囊表面（約為10-20% )，影響藥物釋放的問 題。因此，如何實現(xiàn)藥物洗脫球囊上的藥物在病變位置定時定量的釋放，是實現(xiàn)藥物球囊治 療效果的關(guān)鍵因素之一。
[0003] 目前比較常見的做法，就是從球囊設(shè)計減少藥物的非治療性損失。中國專利 CN102512747A公開了一種將藥物洗脫球囊導(dǎo)管，該外表面設(shè)多個凹槽，在球囊外表面的凹 槽部分及平坦部位涂覆藥物，通過凹槽的留置作用，減少藥物在輸送過程中的損失。該方法 采用具有凹槽的模具，在球囊成型過程中直接使球囊具有凹槽外觀，但該方法對球囊成型 工藝較高，尤其是模具加工精度要求過于苛刻。
[0004] 中國專利CN200951251A公開了一種雙層球囊藥物洗脫球囊導(dǎo)管，該藥物洗脫球 囊導(dǎo)管在球囊外表面覆蓋一層帶有微孔的球囊，所述外層球囊由PE、PC、PEBAX等材料制 備。其采用激光打孔或蝕刻技術(shù)制成微孔，不但需要昂貴的儀器設(shè)備，而且工藝過程復(fù)雜， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。且激光打孔密度雖然高，但激光高熱熱熔微孔過程容易在微孔周圍產(chǎn) 生微裂紋，從而影響球囊的機(jī)械強(qiáng)度；蝕刻技術(shù)容易使微孔周圍分子發(fā)生電離，從而使聚合 物鏈斷裂。
[0005] 中國專利CN101785900A公開了一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管及其制備方法，該藥物洗 脫球囊導(dǎo)管采用紫外激光磨削加工球囊外表面，使球囊表面形成凸凹的非平面結(jié)構(gòu)，從而 提高球囊對藥物的吸附能力，減少輸送過程中藥物球囊上藥物的損失，該方法設(shè)計的藥物 洗脫球囊的制備工藝復(fù)雜，且使用激光進(jìn)行球囊表面蝕刻，易造成球囊損傷。
[0006] 另外，中國專利CN103990221A公開了一種藥物洗脫球囊裝置，所述聚合物層含有 藥物或藥物與添加劑，并且還公開了一種可萃取的底層結(jié)構(gòu)，該底層經(jīng)萃取后形成多孔狀 結(jié)構(gòu)，可以降低了藥物層與球囊表面的結(jié)合力，進(jìn)而可以使藥物層整塊或片狀脫落后粘結(jié) 在血管壁上。但是，該專利仍存在介入過程中大量損失的問題，在工藝上其選擇涂層噴涂后 再進(jìn)行萃取，萃取工藝復(fù)雜，萃取所用的溶劑也可能對藥物涂層造成損傷，萃取后，有機(jī)溶 劑在球囊上的殘留也是需解決的問題，而且粘結(jié)在血管壁上片狀的藥物涂層掉塊脫落，有 造成血栓的風(fēng)險，甚至危及生命。
[0007] 因此，需要提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，不僅可以減少輸送過程中藥物損失，而且 加工工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，該藥物洗脫球囊 導(dǎo)管具有結(jié)構(gòu)簡單，生產(chǎn)工藝過程簡單，輸送過程中藥物損失少，且經(jīng)介入手術(shù)后球囊上藥 物殘留量少的特點，本發(fā)明工藝簡單，同時適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0010] 一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，包括導(dǎo)管，球囊本體1和球囊表面2,以及載藥涂層，所述 載藥涂層由載體材料和藥物組成，所述載藥涂層采用至少兩層設(shè)計，并且載藥涂層各層的 載藥量由里到外呈下降趨勢。
[0011] 所述由里到外是以球囊本體為核心，所述載藥涂層負(fù)載于整個或者部分球囊表 面。
[0012] 其中，本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案為載藥涂層包括第一載藥涂層4和第二載藥涂 層5兩層，第一載藥涂層4的載藥量為0. 5 μ g/mm2-5 μ g/mm2,第二載藥涂層5的載藥量為 0· 1 μ g/mm2_2 μ g/mm2〇
[0013] 所述第二載藥涂層5負(fù)載于整個或者部分第一載藥涂層4的表面。
[0014] 本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方案中進(jìn)一步含有第三載藥涂層6,其中第三載藥涂層 6的載藥量為0. 01 μ g/mm2_l μ g/mm2,所述第三載藥涂層6負(fù)載于整個或者部分第二載藥涂 層5的表面。
[0015] 在總載藥量一定情況下，第三載藥涂層藥物含量最低，可減少輸送過程中的藥物 損失對內(nèi)層載藥涂層起到保護(hù)作用，第三載藥層藥量較低，以減小多余藥量對人體產(chǎn)生的 副作用。其中，第二載藥涂層是一個過渡層，厚度較小，藥物含量較低，一方面，第二載藥涂 層載藥量介于第一載藥層和第三載藥層之間，還可以降低第一載藥涂層和第三載藥涂層的 界面效應(yīng)；另一方面，也可以對第一載藥涂層起到保護(hù)作用，即可以防止球囊還未達(dá)到病變 位置時，在第三載藥涂層已溶解完全后，而造成第一載藥涂層的藥量損失。
[0016] 其中，第一載藥涂層4的厚度優(yōu)選為1-20 ym;
[0017] 第二載藥涂層5的厚度優(yōu)選為0· 05-2. 5 μ m ;
[0018] 第三載藥涂層6的厚度優(yōu)選為0· 1-5 μ m。
[0019] 上述各載藥涂層的載藥量和厚度均為大量實驗的優(yōu)選范圍，各載藥涂層的載藥量 不宜過高，過高會對人體產(chǎn)生較大的副作用，太低達(dá)不到治療效果，各載藥涂層厚度不宜過 大，否則會影響藥物洗脫球囊導(dǎo)管的輸送性能。
[0020] 另外，載藥涂層優(yōu)選涂覆于球囊打開后的全部有效支撐范圍，并且球囊兩端錐部 不應(yīng)有涂層，以免影響球囊整體的藥物含量。
[0021] 因為藥物洗脫球囊導(dǎo)管在輸送過程中需要經(jīng)過一段較長的血管才能到達(dá)狹窄位 置，此時表層的藥物經(jīng)血流沖刷后往往會大量損失，不但造成藥物在病變組織時載藥率低， 而且容易引起毒副作用。本發(fā)明采用載藥涂層各層的載藥量由里到外呈下降趨勢，里層的 載藥量高，外層的載藥量低，一方面低載藥量的外層可以保護(hù)高載藥量的里層減少藥物損 失，另一方面低載藥量的外層還可以保護(hù)藥物球囊與血管腔內(nèi)表面具有較好的相生相容 性，以及藥物的載藥量梯度還可以降低球囊使用后藥物在球囊表面的殘留。
[0022] 藥物洗脫球囊導(dǎo)管的載藥涂層主要將載體材料，如聚乙二醇、聚乙二醇-聚己內(nèi) 酯、聚山梨醇醋、蟲膠、PVP、聚木糖醇、聚甘油醋、海藻酸鈉、殼聚糖、甲殼素、葡聚糖、聚硬質(zhì) 酸酯類等中的一種或兩種以上的混合物，和藥物如紫杉醇、雷帕霉素、阿昔單抗等中的一種 或兩種以上藥物充分混合，溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃，采用噴涂、浸 涂、涂覆、或折翼注射的方式將涂層負(fù)載到球囊表面。
[0023] 前述第一載藥涂層4和第二載藥涂層5,以及如有第三載藥涂層6或者更多載藥涂 層的情況下，各載藥涂層以球囊本體為核心由里到外依次負(fù)載。
[0024] 其中，本發(fā)明優(yōu)選在球囊和第一載藥涂層之間優(yōu)選有一底層3,底層3為載體材料 層，可防止親脂性藥物與球囊表面結(jié)合過于牢固而在介入治療時難以釋放；優(yōu)選載體材料 為聚乙二醇、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、蟲膠、PVP、聚木糖醇、聚甘油酯、海藻酸鈉、 殼聚糖、甲殼素、葡聚糖、聚硬質(zhì)酸酯類等中的一種或兩種以上的混合物，底層3的厚度為 〇. 1-1 μ m，底層3不僅與載藥涂層有較好的結(jié)合力，并能使載藥涂層與球囊表面有效的隔 離，避免親脂性藥物與球囊表面結(jié)合過于牢固，有利于藥物釋放。
[0025] 載藥涂層由上述一種或幾種載體材料和藥物組成，載藥涂層的載體材料優(yōu)選與底 層相同，一方面可確保載藥涂層與底層的結(jié)合牢固性。另一方面的聚合物組分和含量可確 保藥物能在Imin內(nèi)安全釋放并有效轉(zhuǎn)載至血管壁；藥物的種類和含量應(yīng)能達(dá)到治療血管 病變的效果，各載藥涂層優(yōu)選的藥物與載體材料的重量比例為1:10-10:1。
[0026] 另外，本發(fā)明另一種優(yōu)選實施方案在最外層載藥涂層的表面可再噴涂一層不載藥 的載體材料表層7，載體材料組分可與底層相同也可以不相同，表層7起保護(hù)載藥涂層的作 用，可減少藥物球囊洗脫導(dǎo)管在血管中輸送時藥物的損失。表層載體材料優(yōu)選為聚乙二醇、 聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、蟲膠、PVP、聚木糖醇、聚甘油酯、海藻酸鈉、殼聚糖、甲殼 素、葡聚糖等中的一種或兩種以上的混合物，表層7厚度優(yōu)選為0. 1-1 μπι，一方面表層7既 能在球囊輸送過程中保護(hù)載藥涂層，又能確保球囊到達(dá)病變位置時，表層7已完全擴(kuò)散至 血液中，不影響載藥涂層中藥物的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)載。
[0027] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的制備方法：
[0028] 首先球囊的表面（2)采用等離子清洗技術(shù)預(yù)處理，然后噴涂第一載藥層（4)，載藥 量為0. 5 μ g/mm2_5 μ g/mm2;再噴涂第二載藥涂層（5)，載藥量為0. 1 μ g/mm 2_2 μ g/mm2;由 里到外制備至少兩層載藥層，并且各層的載藥量由里到外呈下降趨勢。
[0029] 具體的，首先本發(fā)明對球囊表面進(jìn)行預(yù)處理，采用等離子清洗技術(shù)，清洗球囊表面 雜物，優(yōu)先地所述等離子清洗采用惰性氣體，比如氬氣、氖氣等，功率為ΙΟΚΗζ-ΙΟΟΚΗζ，清洗 時工作艙內(nèi)的壓力為〇· Olatm-0. 3atm，清洗時間為5_30min ;
[0030] 底層3制備工藝：稱量一定質(zhì)量的載體材料，并溶解于有機(jī)溶劑中，靜置，待溶解 完全后，得到底層涂層液，然后采用浸涂或噴涂或涂覆工藝，使球囊表面形成一層載體材料 涂層，經(jīng)常溫真空干燥，得到帶有底層的球囊導(dǎo)管。
[0031] 載藥涂層制備工藝：稱量一定質(zhì)量的載體材料和藥物，并溶解于有機(jī)溶劑中，然 后將配置不同濃度的載藥噴涂液（第一載藥涂層液、第二載藥涂層液、第三載藥涂層液）， 取第一載藥涂層液，然后采用浸涂或噴涂或涂覆工藝，在帶有或者不帶有底層的球囊導(dǎo)管 上制備第一載藥涂層，然后真空常溫干燥，按照此方法依次制備第二載藥涂層、第三載藥涂 層，并控制各載藥涂層的厚度到前述范圍內(nèi)。
[0032] 以及進(jìn)一步在載藥涂層的表面制備表層，對于表層制備工藝與底層制備工藝相 同。
[0033] 采用等離子清洗技術(shù)減少界面效應(yīng)影響涂層的粘附力，以及等離子體的物理沖擊 作用，使球囊表面變得更為粗糙，增加涂層與球囊表面結(jié)合的牢固性。采用優(yōu)選工藝參數(shù)既 可保證球囊表面雜質(zhì)清洗完全，又可避免等離子體長時間物理沖擊球囊表面，影響球囊的 力學(xué)性能。
[0034] 本發(fā)明的多層藥物洗脫涂層球囊有如下效果：
[0035] (1)通過本發(fā)明的多層藥物設(shè)計，一方面低載藥量的外層可以保護(hù)高載藥量的里 層減少藥物損失，另一方面低載藥量的外層還可以保護(hù)藥物球囊與血管腔表面具有較好的 生物相容性，以及藥物的載藥量梯度還可以降低球囊使用后藥物在球囊表面的殘留；并且 可確保載藥涂層中的藥物能在Imin內(nèi)安全釋放并有效轉(zhuǎn)載至血管壁，起到優(yōu)異的治療效 果；
[0036] (2)底層可以減少藥物與球囊表面直接接觸，減少經(jīng)介入治療后藥物在球囊表面 的殘留，使球囊到達(dá)病變位置時藥物的釋放達(dá)到最大化，將藥物的治療效果最佳化；同時， 采用本發(fā)明的多層藥物設(shè)計，可確保載藥涂層與底層的結(jié)合牢固性；
[0037] (3)表層可以減少藥物洗脫球囊在輸送過程中的藥物損失，防止藥物成分在血液 內(nèi)過早釋放；
[0038] (4)本發(fā)明載藥涂層的載藥量從里到外呈下降趨勢，與單層載藥涂層相比，具有藥 物生物利用率高，毒副作用小，當(dāng)與本發(fā)明的底層和表層結(jié)合使用時，有益效果更為顯著。
[0039] (5)此外本發(fā)明還具有結(jié)構(gòu)簡單，加工方便，合格品率高，適于規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0040] 圖1藥物洗脫球囊導(dǎo)管兩層不同載藥量涂層結(jié)構(gòu)剖面圖
[0041] 圖2藥物洗脫球囊導(dǎo)管三層不同載藥量涂層結(jié)構(gòu)剖面圖
[0042] 圖3藥物洗脫球囊導(dǎo)管還含有底層結(jié)構(gòu)剖面圖
[0043] 圖4藥物洗脫球囊導(dǎo)管還含有底層和表層結(jié)構(gòu)剖面圖
[0044] 圖5藥物洗脫球囊導(dǎo)管含有單層載藥涂層結(jié)構(gòu)剖面圖
[0045] 其中，1為球囊本體，2為球囊表面，3為底層，4為第一載藥涂層，5為第二載藥涂 層，6為第三載藥涂層，7為表層，8為單層載藥涂層。

【具體實施方式】
[0046] 為了解釋本發(fā)明，下面結(jié)合附圖對發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行說明，但不僅限于此：
[0047] 實施例1
[0048] 如圖1所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：Pebax，嵌段聚醚 酰胺），球囊即為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0049] 將500mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為50mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為5 μ g/mm2的第一載藥涂層4,涂層厚度 5 μ m〇
[0050] 將200mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為20mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為2 μ g/mm2的第二載藥涂層5,涂層厚度 2. 5 μ m〇
[0051] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB1。
[0052] 實施例2
[0053] 如圖2所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：Pebax)，球囊即 為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0054] 將500mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為50mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為5 μ g/mm2的第一載藥涂層4,涂層厚度 5 μ m〇
[0055] 將200mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為20mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為2 μ g/mm2的第二載藥涂層5,涂層厚度 1 μ m〇
[0056] 將IOOmg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為10mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為1 μ g/mm2的第三載藥涂層6,涂層厚度 3 μ m〇
[0057] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB2。
[0058] 實施例3
[0059] 如圖2所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：尼龍），球囊即 為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0060] 采用等離子清洗技術(shù)，清洗球囊表面雜物，所述等離子清洗時間為15min。等 離子清洗技術(shù)采用惰性氣體為氬氣，功率為ΙΟΚΗζ-ΙΟΟΚΗζ，清洗時工作艙內(nèi)的壓力為 0. Olatm-O. 3atm。
[0061] 將500mg雷帕霉素和適量聚乙二醇-聚己內(nèi)酯溶解在乙醇中，配制藥物濃度為 50mg/ml的溶液，將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為5 μ g/mm2的第一載藥涂 層4,涂層厚度10 μ m。
[0062] 將200mg雷帕霉素和適量聚乙二醇-聚己內(nèi)酯解在乙醇中，配制藥物濃度為20mg/ ml的溶液，將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為2 μ g/mm2的第二載藥涂層5， 涂層厚度1. 5 μ m。
[0063] 將IOOmg雷帕霉素和適量聚乙二醇-聚己內(nèi)酯溶解在乙醇中，配制藥物濃度為 lOmg/ml的溶液，將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為1 μ g/mm2的第三載藥涂 層6,涂層厚度5 μ m。
[0064] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB3。
[0065] 實施例4
[0066] 如圖3所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：尼龍），球囊即 為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0067] 采用等離子清洗技術(shù)，清洗球囊表面雜物，所述等離子清洗時間為15min。等 離子清洗技術(shù)采用惰性氣體為氖氣，功率為ΙΟΚΗζ-ΙΟΟΚΗζ，清洗時工作艙內(nèi)的壓力為 0. Olatm-0. 3atm。
[0068] 將適量蟲膠溶解在丙酮中，將此溶液噴涂在上述球囊表面，形成厚度為2 ym的底 層3。
[0069] 將500mg阿昔單抗和適量蟲膠溶解在丙酮中，配制藥物濃度為50mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為5 μ g/mm2的第一載藥涂層4,涂層厚度 15 μ m〇
[0070] 將200mg阿昔單抗和適量蟲膠溶解在丙酮中，配制藥物濃度為20mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為2 μ g/mm2的第二載藥涂層5,涂層厚度 0· 5 μ m〇
[0071] 將IOOmg阿昔單抗和適量蟲膠溶解在丙酮中，配制藥物濃度為10mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為1 μ g/mm2的第三載藥涂層6,涂層厚度 2. 5 μ m〇
[0072] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB4。
[0073] 實施例5
[0074] 如圖4所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：尼龍），球囊即 為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0075] 采用等離子清洗技術(shù)，清洗球囊表面雜物，所述等離子清洗時間為15min。等 離子清洗技術(shù)采用惰性氣體為氬氣，功率為ΙΟΚΗζ-ΙΟΟΚΗζ，清洗時工作艙內(nèi)的壓力為 0. Olatm-O. 3atm。
[0076] 將適量甲殼素溶解在丙酮中，將此溶液噴涂在上述球囊表面，形成厚度為2 μπι的 底層3。
[0077] 將500mg阿昔單抗和適量蟲膠溶解在丙酮中，配制藥物濃度為50mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為5 μ g/mm2的第一載藥涂層4,涂層厚度 10 μ m〇
[0078] 將200mg阿昔單抗和適量蟲膠溶解在丙酮中，配制藥物濃度為20mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為2 μ g/mm2的第二載藥涂層5,涂層厚度 L 5 μ m〇
[0079] 將IOOmg阿昔單抗和適量蟲膠溶解在丙酮中，配制藥物濃度為10mg/ml的溶液，將 此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為1 μ g/mm2的第三載藥涂層6。
[0080] 將適量殼聚糖溶解在丙酮中，將此溶液噴涂在上述球囊表面，形成厚度為2 μπι的 表層7,涂層厚度3 μπι。
[0081] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB5。
[0082] 實施例6
[0083] 如圖2所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：Pebax)，球囊即 為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0084] 將300mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為30mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為3 μ g/mm2的第一載藥涂層4,涂層厚度 20 μ m〇
[0085] 將50mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為5mg/ml的溶液，將 此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成載藥量為〇. 5 μ g/mm2的第二載藥涂層5,涂層厚度 0. 05 μ m〇
[0086] 將IOmg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為lmg/ml的溶液，將 此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成〇. 1 μ g/mm2的第三載藥涂層6,涂層厚度0. 1 μ m。
[0087] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB6。
[0088] 實施例7
[0089] 如圖2所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊導(dǎo)管（材料：Pebax)，球囊即 為示意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0090] 將50mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為5mg/ml的溶液，將 此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成〇. 5 μ g/mm2的第一載藥涂層4,涂層厚度1 μ m。
[0091] 將IOmg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為lmg/ml的溶液，將 此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成〇. 1 μ g/mm2的第二載藥涂層5,涂層厚度2. 5 μ m。
[0092] 將Img紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為0. lmg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成0. 01 μ g/mm2的第三載藥涂層6,涂層厚度5 μ m。
[0093] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB7。
[0094] 對比實施例
[0095] 如圖5所示，取5根3. 0mm*20mm(直徑*長）的球囊（材料：Pebax)，球囊即為示 意圖中的球囊1，球囊表面為2,用75%的乙醇擦拭干凈，備用。
[0096] 將500mg紫杉醇和適量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制藥物濃度為50mg/ml的溶液， 將此溶液噴涂在上述球囊表面，使其形成5 μ g/mm2的載藥涂層8,涂層厚度15 μ m。
[0097] 干燥、折疊、包裝，所得藥物洗脫球囊導(dǎo)管稱為DEB8。
[0098] 結(jié)果對比分析：
[0099] 為驗證上述實施方案的藥物洗脫球囊導(dǎo)管在輸送過程中的藥物損失，將折疊壓握 好的上述球囊導(dǎo)管輸送入2. 0±0. 5公斤左右新西蘭白兔的腹主動脈指定位置，經(jīng)充分潤 濕后充壓打開，并將球囊導(dǎo)管置于病變位置保持1分鐘左右，然后取出球囊，測球囊上剩余 的藥物殘留率，并在規(guī)定時間內(nèi)測定新西蘭兔腹主動脈內(nèi)轉(zhuǎn)載的藥物含量，根據(jù)此殘留計 算出藥物在輸送過程的損失率。
[0100] 為驗證藥物被組織吸收的情況，將上述球囊植入的新西蘭白兔的骼動脈中，16atm 下充壓球囊擴(kuò)張，保持壓力1分鐘，減壓取出球囊，血液沖刷1小時后猝死白兔，測組織中藥 物濃度及球囊上的藥物殘留率。
[0101] 對于組織藥物吸收率，解剖并獲取球囊擴(kuò)張?zhí)幯埽心ズ蠖ㄈ葜?ml，然后使用 測液相色譜儀測定溶液中藥物含量，并計算組織藥物吸收率。
[0102] 對于球囊藥物殘留率，取出使用完的球囊，剪切并研磨后定容至2ml，然后使用測 液相色譜儀測定溶液中藥物含量，并計算藥物殘留率。
[0103] 以上檢測液相色譜儀使用條件均為：
[0104] 檢測器：紫外檢測器；
[0105] 色譜柱：SB-Aq C185 μ m 250 X 4. 6mm ;
[0106] 流動相：甲醇：乙腈：水=23:41:36 ;
[0107] 柱溫：3(TC;
[0108] 檢測波長：227nm;
[0109] 流速：1. 5暈升/分鐘；
[0110]進(jìn)樣量：10 μ L。

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，包括導(dǎo)管，球囊本體⑴和球囊表面⑵，以及載藥涂層，其 特征在于，所述載藥涂層由載體材料和藥物組成，所述載藥涂層采用至少兩層設(shè)計，并且載 藥涂層各層的載藥量由里到外呈下降趨勢。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述載藥涂層包括第一載藥 涂層⑷和第二載藥涂層（5)兩層，第一載藥涂層⑷的載藥量為0.5yg/mm2-5yg/mm2; 第二載藥涂層（5)的載藥量為0? 1yg/mm2-2yg/mm2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述載藥涂層包括第一載藥 涂層（4)和第二載藥涂層（5)兩層，所述第一載藥涂層（4)的厚度為1-20ym;第二載藥涂 層（5)的厚度為0.05-2. 5ym。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述載藥涂層包括第一載藥 涂層（4)和第二載藥涂層（5)兩層，所述第一載藥涂層（4)的厚度為1-20ym;第二載藥涂 層（5)的厚度為0.05-2. 5ym。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1一4任一權(quán)利要求所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述載藥涂 層包括第一載藥涂層（4)和第二載藥涂層（5)兩層，進(jìn)一步包括第三載藥涂層（6)，第三載 藥涂層（6)的載藥量為0? 01yg/mm2-lyg/mm2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1一4任一權(quán)利要求所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述載藥涂 層第一載藥涂層（4)和第二載藥涂層（5)兩層，進(jìn)一步包括第三載藥涂層（6)，第三載藥涂 層（6)的厚度為0. 1-5ym。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述載藥涂層第一載藥涂層 (4)和第二載藥涂層（5)兩層，進(jìn)一步包括第三載藥涂層（6)，第三載藥涂層（6)的厚度為 0? 1-5um〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或7任一權(quán)利要求所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，所 述載藥涂層的載體材料為聚乙二醇、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、蟲膠、PVP、聚木糖 醇、聚甘油酯、海藻酸鈉、殼聚糖、甲殼素、葡聚糖、聚硬質(zhì)酸酯類中的一種或兩種以上的混 合物，所述藥物為紫杉醇、雷帕霉素、阿昔單抗中的一種或兩種以上的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或7任一權(quán)利要求所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于，在 所述球囊和第一載藥涂層之間還有一底層（3)和/或在所述載藥涂層的表面還可再噴涂一 表層（7)，所述底層（3)和表層（7)的厚度分別為0. 1-1ym，所述底層（3)和表層（7)為載 體材料層，所述載體材料為聚乙二醇、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、蟲膠、PVP、聚木糖 醇、聚甘油酯、海藻酸鈉、殼聚糖、甲殼素、葡聚糖、聚硬質(zhì)酸酯類中的一種或兩種以上的混 合物。
10. -種制備權(quán)利要求1一9任一權(quán)利要求所述所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管的方法，其特征 在于，首先球囊的表面（2)采用等離子清洗技術(shù)預(yù)處理，然后噴涂第一載藥層（4)，載藥量 為0. 5yg/mm2-5yg/mm2;再噴涂第二載藥涂層（5)，載藥量為0. 1yg/mm2-2yg/mm2;由里 到外制備至少兩層載藥層，并且各層的載藥量由里到外呈下降趨勢。
【文檔編號】A61M25/10GK104511084SQ201410837705
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月30日
【發(fā)明者】劉莊, 申峰, 袁玲 申請人:深圳市信立泰生物醫(yī)療工程有限公司