胰島素膏栓及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明所提供的胰島素膏栓，它包括胰島素膏質(zhì)和膏體給藥器，其中胰島素膏質(zhì)由下述原料混合而成：有效劑量的胰島素，質(zhì)量為胰島素250-420倍的軟膏基質(zhì)，質(zhì)量為軟膏基質(zhì)1-4％的吸收促進劑；將胰島素膏質(zhì)灌注入膏體給藥器中，即得胰島素膏栓；本發(fā)明還提供一種胰島素膏栓的制備方法，包括如下步驟：制備軟膏基質(zhì)；制得胰島素甘油混合物；制得胰島素膏質(zhì)；將制備好的胰島素膏質(zhì)灌注入膏體給藥器中，即得胰島素膏栓。本發(fā)明的胰島素膏栓是將胰島素由直腸給藥，既方便又安全，又使糖尿病患者免受注射之痛苦，尤其是是給藥后其降糖效果與注射相同劑量的胰島素的降糖效果相當(dāng)，具有良好的應(yīng)用價值。
【專利說明】胰島素膏栓及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地指是一種用于直腸給藥的胰島素膏栓及其制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 胰島素屬降糖藥，臨床上主要用于胰島素依賴型（I型）和用化學(xué)降糖藥效果不佳 而需要注射胰島素的患者（II型糖尿病中較嚴重的患者）。自1923年發(fā)現(xiàn)胰島素可有效降 低糖尿病患者的血糖以來，直至今天，胰島素均是注射給藥，且一般是餐后給藥一日三次， 胰島素依賴型的患者，長年不間斷地每日三次注射給藥，痛苦不堪，且注射給藥風(fēng)險較大， 而糖尿病患者為了控制自身血糖，維持生命，只能忍痛堅持注射。
[0003] 為了減輕糖尿病患者長年注射胰島素之痛苦，醫(yī)學(xué)工作者長期以來，一直在努力 探索，尋求胰島素注射給藥以外的途徑，如口服、直腸給藥、鼻腔給藥等等，但至今無果。 2006年美國輝瑞公司經(jīng)過多年的研宄，耗資28億美元，在世界上首次推出了胰島素噴霧給 藥的新劑型，命名為Exubera，該噴霧劑僅上市一年，因銷售業(yè)績不佳，存在安全隱患等原 因，輝瑞公司只能宣布Exubera退市。
[0004] 試圖用栓劑作為胰島素注射給藥的研宄，始于1976年，首先由日本人西閃豐等報 導(dǎo)，隨后英國、蘇聯(lián)、中國均有多篇研制胰島素栓的報導(dǎo)。1980年Ichikawak等報導(dǎo)，其研制 的胰島素栓已過渡到臨床研宄，至今已過去了 20年，但世界上仍無胰島素栓上市。2003年 于寶成等在《中國藥學(xué)雜志》第9期上發(fā)表了"胰島素中空栓的制備及家兔藥效學(xué)實驗"的 文章，其指出"含量為4U胰島素中空栓劑的降糖效果與皮下注射胰島素 IU相當(dāng)。"這是自 科技人員研宄胰島素栓劑以來，栓劑生物利用度最高的一次實驗報告。此結(jié)論被現(xiàn)中國藥 科大學(xué)藥劑教研室主任周建平教授及其所著作并發(fā)行的《藥劑學(xué)進展》一書中引用，稱"胰 島素口服藥被消化酶破壞，只能注射給藥。含胰島素4U的中空栓劑的降糖作用與皮下注射 4U相當(dāng)，因此胰島素中空栓劑有可能作為胰島素皮下注射的替代途徑。"
[0005] 試圖用胰島素栓劑替代注射給藥的研宄，已經(jīng)有半個世紀的歷史，但至今仍無顯 著進展，原因在于：栓劑的粒重一般在1. 5克左右，即1500mg，而胰島素栓中所加入的胰島 素只有零點幾毫克，零點幾毫克的胰島素在制備栓劑時被均勻分散在比自身質(zhì)量大幾萬倍 以上的基質(zhì)中，制成胰島素栓，此栓進入人的直腸后，栓劑融化，被包裹在基質(zhì)中的絕大部 分胰島素接觸不到直腸粘膜，即使有再好的吸收促進劑，栓劑中絕大多數(shù)的胰島素因接觸 不到直腸粘膜而不能被直腸吸收，即使有少量被直腸粘膜吸收，也達不到降糖所需的劑量， 因而起不到降糖作用。胰島素栓在動物實驗上有較好的降糖效果，這是因為與人相比給予 動物胰島素的劑量較大，動物個體較小所致。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的就是要提供一種能有效替代注射給藥途徑的胰島素膏栓及其制備 方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的胰島素膏栓，其特征在于：它包括胰島素膏質(zhì)和 膏體給藥器；所述胰島素膏質(zhì)由下述原料混合而成：有效劑量的胰島素，質(zhì)量為胰島素 250-420倍的軟膏基質(zhì)，質(zhì)量為軟膏基質(zhì)1-4%的吸收促進劑；
[0008] 所述膏體給藥器，由一端開口的管狀容器構(gòu)成，所述管狀容器的開口端裝有密封 蓋，管狀容器內(nèi)設(shè)有與管狀容器內(nèi)腔相配合的活塞推進桿，該活塞推進桿從管狀容器另一 端伸出，在管狀容器的外壁上設(shè)有環(huán)狀給藥手持控制板和給藥深度控制板；所述管狀容器 封閉端的圓周壁上設(shè)有8-10個膏栓擠出孔；將所述胰島素膏質(zhì)灌注入所述膏體給藥器中， 即得胰島素膏栓。
[0009] 作為優(yōu)選方案，所述的軟膏基質(zhì)為聚乙二醇400或聚乙二醇4000,或者為泊洛沙 姆和1，2-丙二醇的混合物。
[0010] 進一步地，所述的吸收促進劑為癸酸鈉或月桂氮卓酮。
[0011] 更進一步地，所述有效劑量胰島素為5U或8U或IOU或20U。
[0012] 本發(fā)明還提供一種制備上述胰島素膏栓的方法，它包括如下步驟：
[0013] (1)制備軟膏基質(zhì)，將上述軟膏基質(zhì)按處方量置容器中加熱至50°C -60°C，隨即趁 熱轉(zhuǎn)入膠體磨中，進行循環(huán)研磨15-20分鐘，使其研磨均勻，降溫至20°C以下；
[0014] (2)將胰島素精粉溶于甘油，制得胰島素甘油混合物；
[0015] (3)在制備好的軟膏基質(zhì)中加入上述步驟（2)中制得的胰島素甘油混合物，繼續(xù) 研磨15-20分鐘，出料，制得胰島素膏質(zhì)；
[0016] (4)將制備好的胰島素膏質(zhì)灌注入膏體給藥器中，插入活塞推桿，即得胰島素膏栓 并將胰島素膏栓于5°C貯存。
[0017] 進一步地，所述步驟（3)中的軟膏基質(zhì)為聚乙二醇400或聚乙二醇4000,或者為泊 洛沙姆和1，2-丙二醇的混合物。
[0018] 本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果為：本發(fā)明的胰島素膏栓是將胰島素由直腸給藥，既方 便又安全，又使糖尿病患者免受注射之痛苦，尤其是是給藥后其降糖效果與注射相同劑量 的胰島素的降糖效果相當(dāng)，具有良好的應(yīng)用價值。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1是本發(fā)明膏栓給藥器的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0020] 圖中：1、活塞推進桿，2、密封蓋，3、膏栓擠出孔，4、給藥手持控制板，5、給藥深度控 制板。

【具體實施方式】
[0021] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述：
[0022] 實施例一：
[0023] 原料配方：取胰島素精粉3. 2g，加甘油1496. 8g，攪拌使溶解，低溫貯存?zhèn)溆谩?br> [0024] 軟膏基質(zhì)配方：取泊洛沙姆550g，加1，2-丙二醇950g，置容器中水溶加熱攪拌使 溶解，放冷備用。
[0025] 含胰島素 IOU的胰島素膏栓的配制：取上述軟膏基質(zhì)3000g，加入胰島素甘油溶液 1500g，充分攪拌使均勻，取0. 3g，灌注入給藥器中，共灌注10000支，即得每支含胰島素 IOU 的胰島素膏栓，膏栓于5°C左右貯存。
[0026] 使用時糖尿病患者將選定胰島素膏栓自行揭去給藥器口的密封塞，將給藥器送入 肛門內(nèi)至給藥深處，推進給藥器的活塞桿，胰島素軟膏即進入直腸內(nèi)最有利吸收和肝臟首 過效應(yīng)最小的2cm處，抽出給藥器，即完成給藥。每個給藥器包裝上標有所含胰島素的劑量 (U)，供患者選用。
[0027] 實施例二：
[0028] 原料配方：取胰島素精粉6. 4g，加甘油1493. 6g，攪拌使其溶解，低溫貯存?zhèn)溆谩?br> [0029] 軟膏基質(zhì)配方：取泊洛沙姆540g，加1，2-丙二醇930g，和癸酸鈉30g，置容器中水 溶加熱攪拌使其溶解，放冷備用。
[0030] 含胰島素20U的胰島素膏栓的配制：將上述胰島素甘油溶液與軟膏基質(zhì)置于容器 中，充分攪拌使混合均勻，取〇. 3g，灌注入給藥器中，插入活塞桿，即得每支含胰島素20U的 胰島素膏栓，膏栓于5°C左右貯存?zhèn)溆谩?br> [0031] 配制含不同劑量（如5U、8U、15U、18U)胰島素膏栓，按以上實施例適當(dāng)增減胰島素 原料和軟膏基質(zhì)及吸收促進劑的用量即可。
[0032] 實施例三：
[0033] 原料配方：取胰島素精粉6. 4g，加甘油1493. 6g，攪拌使其溶解，低溫貯存?zhèn)溆谩?br> [0034] 軟膏基質(zhì)配方：以聚乙二醇為軟膏基質(zhì)，取聚乙二醇400,685g，置容器中，加入聚 乙二醇4000,800g，加熱攪拌使溶解，加入癸酸鈉15g，攪拌使均勻，放冷備用。
[0035] 含IOU胰島素膏栓的配制：去上述軟膏基質(zhì)1500g，加入胰島素甘油溶液1500g置 容器中，充分攪拌使均勻，取此軟膏〇. 3g，灌注入給藥器中，共灌注10000支，包裝后于4°C 左右貯存?zhèn)溆谩?br> [0036] 實施例四：
[0037] 原料配方：取胰島素精粉6. 4g，加甘油1493. 6g，攪拌使溶解，低溫貯存?zhèn)溆谩?br> [0038] 軟膏基質(zhì)配方：取聚乙二醇400,685g置容器中，加入聚乙二醇4000,800g，加熱攪 拌使溶解，加入月桂氮卓酮15g，攪拌使均勻，放冷備用。
[0039] 含20U胰島素膏栓的配制：取上述軟膏基質(zhì)1500g，加入胰島素甘油溶液1500g，置 容器中，充分攪拌使均勻，取此軟膏〇. 3g，灌注給藥器中，先灌注10000支，包裝完后于4°C 左右貯存?zhèn)溆谩?br> [0040] 動物實驗例：
[0041] 1、材料：
[0042] (1)實驗動物：
[0043] 健康大耳白兔50只，體重2kg，雌雄兼用，普通級。由華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院實 驗動物養(yǎng)殖中心提供，生產(chǎn)許可號：SCXK(鄂）2004-006
[0044] (2)藥品與儀器：
[0045] 胰島素膏栓由華中科技大學(xué)同濟藥學(xué)院提供，規(guī)格：含胰島素粉I. 2mg/粒（相當(dāng) 37. 34/mg粒）；原料來源：徐州萬邦金橋制藥有限公司；批號：0911A10 ;含量：31U/mg。
[0046] 胰島素注射劑，由徐州萬邦金橋制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)日期：2009.06.01 ;效 價：IOml: 400 單位（U)。
[0047] 血糖測定試劑盒：保定長城臨床試劑有限公司生產(chǎn)，批號：20100428 ;
[0048] 四氧喃啶（ALX) :sigma_Aldrich 公司提供。
[0049] 2、方法與結(jié)果：
[0050] (1)糖尿病模型建立與結(jié)果：
[0051] 將50只大耳白兔（雌雄各25只），雌雄兼用：體重2. Okg;禁食24h，按150mg/kg 經(jīng)耳緣靜脈快速注射新鮮配制的5% ALX ;給藥后均密切觀察72h，為防止低血糖，注射ALX 后5h應(yīng)用50%葡萄糖液20ml/只灌胃；觀察進食水，排尿等情況；記錄動物死亡數(shù)。
[0052] 結(jié)果：24_72h內(nèi)所有大耳白兔均精神狀態(tài)差，活動減少，體重明顯下降，部分因高 滲性脫水或低血糖昏迷而死亡，共死亡26只；余24只，選雄性動物18只，雌性動物6只，供 實驗用。
[0053] (2)實驗分組與結(jié)果：
[0054] 取余下24只大耳白兔，平均分為3組，每組各8只，每組雄性各6只，雌性各2只。 第1組為模型組；第2組為胰島素膏栓組，劑量為37. 34U/只（16. 6U/kg);第3組為胰島素 注射劑組，皮下注射，劑量為16. 6U/kg ;各組動物給藥前耳緣靜脈取血一次，0. 5ml ;然后各 組每只動物按劑量給藥。胰島素膏栓組由給藥器給藥后抽出給藥器，用夾子固定肛門，防止 膏栓外流。
[0055] 各組動物在給藥后分別于0. 5、1、1. 5、2、3、4、5、6、8h各耳緣靜脈取血一次， 0. 5ml ;取血供測定血糖值。
[0056] 胰島素膏栓對糖尿病家兔模型的降糖實驗效果如下：
[0057] 各組動物及各時間點的血糖值見表1.
[0058] 表1胰島素膏栓和胰島素注射給藥不同時間的血糖值（N+8, X土S)
[0059]

【權(quán)利要求】
1. 一種胰島素膏栓，其特征在于：它包括胰島素膏質(zhì)和膏體給藥器；所述胰島素膏質(zhì) 由下述原料混合而成：有效劑量的胰島素，質(zhì)量為胰島素250-420倍的軟膏基質(zhì)，質(zhì)量為軟 膏基質(zhì)1-4%的吸收促進劑； 所述膏體給藥器，由一端開口的管狀容器構(gòu)成，所述管狀容器的開口端裝有密封蓋 (2)，管狀容器內(nèi)設(shè)有與管狀容器內(nèi)腔相配合的活塞推進桿（1)，該活塞推進桿（1)從管狀 容器另一端伸出，在管狀容器的外壁上設(shè)有環(huán)狀給藥手持控制板（4)和給藥深度控制板 (5);所述管狀容器封閉端的圓周壁上設(shè)有8-10個膏栓擠出孔（3);將所述胰島素膏質(zhì)灌注 入所述膏體給藥器中，即得胰島素膏栓。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素膏栓，其特征在于：所述的軟膏基質(zhì)為聚乙二醇400 或聚乙二醇4000,或者為泊洛沙姆和1，2-丙二醇的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的胰島素膏栓，其特征在于：所述的吸收促進劑為癸酸鈉 或月桂氮卓酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的胰島素膏栓，其特征在于：所述有效劑量胰島素為5U或 8U或 10U或 20U。
5. -種制備如權(quán)利要求1所述胰島素膏栓的方法，它包括如下步驟： (1) 制備軟膏基質(zhì)，將上述軟膏基質(zhì)按處方量置容器中加熱至50°C-60°C，隨即趁熱轉(zhuǎn) 入膠體磨中，進行循環(huán)研磨15-20分鐘，使其研磨均勻，降溫至20°C以下； (2) 將胰島素精粉溶于甘油，制得胰島素甘油混合物； (3) 在制備好的軟膏基質(zhì)中加入上述步驟（2)中制得的胰島素甘油混合物，繼續(xù)研磨 15-20分鐘，出料，制得胰島素膏質(zhì)； (4) 將制備好的胰島素膏質(zhì)灌注入膏體給藥器中，插入活塞推桿，即得胰島素膏栓并將 胰島素膏栓于5°C貯存。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的胰島素膏栓的制備方法，其特征在于：所述步驟（3)中的軟 膏基質(zhì)為聚乙二醇400或聚乙二醇4000,或者為泊洛沙姆和1，2-丙二醇的混合物。
【文檔編號】A61K38/28GK104510701SQ201410851354
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月30日
【發(fā)明者】韓昌志 申請人:武漢正同藥業(yè)有限公司