包含檸檬酸鹽和磷酸鹽的抗凝流體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗凝流體，其包含10-40mM檸檬酸鹽和0.1-4mM磷酸鹽。該抗凝流體在體外血液回路中用于局部檸檬酸鹽抗凝?？鼓黧w可以在透析治療中與至少一種治療流體組合，并且其可以包括在體外血液回路中用于局部檸檬酸鹽抗凝的系統(tǒng)中。
【專利說明】包含檸檬酸鹽和磷酸鹽的抗凝流體

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于透析療法的抗凝流體。更具體地講，其涉及一種還包含磷酸 鹽的檸檬酸鹽抗凝流體?？鼓黧w在體外血液治療中用于局部抗凝。

【背景技術(shù)】
[0002] 透析用于治療腎功能不全的患者。通過轉(zhuǎn)移到外部流體或通過用外部流體替代血 漿液體來實現(xiàn)廢物和過量流體從血液中的移除。采用相關(guān)透析流體的各種透析技術(shù)可能有 所差別。使用何種透析技術(shù)，取決于患者的類型。
[0003] 就慢性腎功能不全的患者而言，患者接受約每周三次3-5個小時的透析療法。透 析療法通常在透析中心進(jìn)行，但家庭透析也可以。當(dāng)進(jìn)行家庭透析時，患者免于更頻繁地進(jìn) 行透析并且用較長持續(xù)時間更溫和地治療，即每周5-7次治療，每次治療4-8小時。劑量和 治療持續(xù)時間可以針對患者的需求和需要來調(diào)整。
[0004] 就患有急性腎功能不全的患者而言，全天治療以及在一些情況下數(shù)周的連續(xù)治療 (連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT))是指定治療。
[0005] 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT)也可通過使用可穿戴人工腎系統(tǒng)來用于治療慢性腎 功能不全。這種系統(tǒng)公開在例如US 2008/058696中。
[0006] 在透析治療中，將患者血流的一部分引入到包含半透膜的體外血液回路中，在其 中進(jìn)行廢物的移除，并隨后將清洗過的血液回引至患者。半透膜具有血液側(cè)和透析液側(cè)。
[0007] 當(dāng)通過轉(zhuǎn)移到外部流體來實現(xiàn)廢物的移除時，廢物和過量流體通過穿過半透膜壁 擴(kuò)散進(jìn)入半透膜的透析液側(cè)流動的透析流體中而轉(zhuǎn)移。在廢物從血液中穿過半透膜壁并且 轉(zhuǎn)移進(jìn)入透析流體的同時，溶質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)可以以與透析流體相反的方向擴(kuò)散，穿過半透 膜并且進(jìn)入血液中。該技術(shù)稱為血液透析。
[0008] 當(dāng)通過用外部流體替代血漿液體進(jìn)行廢物的移除時，借助于穿過半透膜的對流將 血漿液體的一部分從血液中移除，并且將外部流體（也稱為輸注流體、替代流體或取代流 體）加入至血流。該技術(shù)稱為血液濾過。
[0009] 最后，廢物的移除也可通過血液透析和血液濾過的組合來實現(xiàn)，從而通過穿過半 透膜的擴(kuò)散和對流的組合提供廢物的移除，并且通過血流中的輸注和通過從透析流體穿過 半透膜并且進(jìn)入血液的擴(kuò)散來添加溶質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)。該技術(shù)稱為血液透析濾過。
[0010] 對于所有上述公開的技術(shù)共同的是，血液從患者連續(xù)抽取進(jìn)入體外血液回路中， 在其中發(fā)生移除，并且將"清洗的"血液返回到患者。當(dāng)將血液從其血管內(nèi)正常環(huán)境中移除 時，引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，并且為了不讓凝固的血液阻塞體外血液回路，必須提供抗凝措施。
[0011] 透析治療期間使用的流體，即透析流體、輸注流體（也稱為替代流體或取代流體） 在下文中已被給定綜合性術(shù)語"治療流體"。
[0012] 所有上述透析技術(shù)中使用的治療流體主要含有電解質(zhì)，如鈉、鎂、鈣、鉀、酸/堿緩 沖體系，和任選的葡萄糖或葡萄糖類化合物。通過選擇治療流體中的所有組分來控制血液 內(nèi)電解質(zhì)的水平和酸堿平衡。
[0013] 治療流體目前常常由不同類型的濃縮物制備。其可以是不同濃度水平的液體濃縮 物，其中將酸/電解質(zhì)部分在使用前與緩沖劑部分分離。
[0014] 治療流體可以由用于床邊使用的袋中0. 5-8L的濃縮體積制備，或由也用于床邊 使用的罐中5-20L的體積制備。治療流體也可以由中心槽中300-1000L體積的濃縮物制備。
[0015] 濃縮物也可以作為干粉濃縮物提供，以溶解和稀釋至確定濃度。
[0016] 當(dāng)使用碳酸氫鹽作為治療流體中的緩沖組分時，碳酸氫鹽也可以作為用于在線制 備含飽和碳酸氫鹽的濃縮物的干濃縮物來提供。含飽和碳酸氫鹽的濃縮物隨后與酸/電解 質(zhì)濃縮物混合并且進(jìn)一步用純化水稀釋以產(chǎn)生在線制備的治療流體。
[0017] 該治療流體也可提供于袋中。在一些情況下，治療流體提供在多隔室袋中，其中在 一個隔室中含有酸/電解質(zhì)部分，并且在另一個隔室中含有緩沖劑部分，并且其中將兩部 分以保持治療流體無菌的方式在使用前混合以提供即用型治療流體。另外，治療流體可以 提供在單隔室袋中。
[0018] 當(dāng)開始透析治療時，需要透析的患者常常為高血磷。然而，在透析治療期間，從患 者中移除磷酸鹽并且如果無抵消作用，患者將轉(zhuǎn)為低血磷。為了抵消治療期間這種磷酸鹽 的損失，已開發(fā)了含磷酸鹽的透析流體并且投放市場。因此，患者血清磷酸鹽水平的易變性 以及低磷血癥的發(fā)生率已顯著降低。
[0019] 透析患者的抗凝目前常常通過肝素注射或通過使用檸檬酸鹽輸入體外血液的局 部抗凝來提供。
[0020] 含檸檬酸鹽的流體此前已知。含檸檬酸鹽的替代流體在W02007/059145A2中有所 描述。
[0021] 在US2008/0015487A1中描述了包含檸檬酸鹽和磷酸鹽的替代流體。然而，由于檸 檬酸鹽的低含量，該流體被認(rèn)為不適于作為抗凝流體。
[0022] 檸檬酸鹽作為用于透析患者的抗凝劑的使用日益增加。含檸檬酸鈉和/或檸檬酸 的流體隨后在接近于血液離開患者并且進(jìn)入體外血液回路的血液通路處輸注。檸檬酸鹽通 過形成檸檬酸鈣絡(luò)合物來降低血漿內(nèi)離子化的鈣濃度而充當(dāng)抗凝劑。離子化的鈣對凝血級 聯(lián)反應(yīng)十分重要。如果離子化的鈣的水平大大低于〇. 5mM，則凝血級聯(lián)反應(yīng)被阻止。血液中 存在的檸檬酸鹽迅速被代謝，理論上由每個檸檬酸鹽離子形成三個碳酸氫鹽離子。隨著檸 檬酸鹽濃度在代謝中降低，檸檬酸鹽絡(luò)合物結(jié)合的鈣被釋放并且變回離子化的鈣。
[0023] 目前，檸檬酸鹽以檸檬酸鹽濃度為10_400mM的無菌化預(yù)制備抗凝流體袋遞送至 診所。取決于預(yù)制備的抗凝流體的檸檬酸鹽濃度，可將許多升的該檸檬酸鹽輸注到患者中 以便在治療期間提供適當(dāng)?shù)目鼓?br> [0024] 然而，使用許多升的預(yù)制備的抗凝流體常常導(dǎo)致這樣的情況：當(dāng)抗凝流體供應(yīng)過 多的所需治療劑量時，留給使用其它治療流體如透析流體和/或添加的輸注流體（也稱為 替代流體或取代流體）的空間極小。因此，這限制了平衡血液內(nèi)磷酸鹽的正確量以補(bǔ)償半 透膜中移除的磷酸鹽的可能性。解決該問題的一個方式是在抗凝流體中包括磷酸鹽。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明的一個目的是提供一種在體外血液回路中用于局部檸檬酸鹽抗凝的抗凝 流體?？鼓黧w包含與磷酸鹽組合的檸檬酸鹽。
[0026] 本發(fā)明的抗凝流體提供在整個透析治療中平衡血液內(nèi)磷酸鹽的量的可能性。
[0027] 在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了一種在體外血液循環(huán)中用于局部朽1檬酸鹽 抗凝的抗凝流體，其中該抗凝流體包含10_40mM堿性檸檬酸鹽；0_5mM酸性檸檬酸鹽；和 0. l-4mM磷酸鹽。通常，抗凝流體可以包含檸檬酸鹽，含量為15-40mM堿性檸檬酸鹽；優(yōu)選 18-40mM堿性檸檬酸鹽；更優(yōu)選20-40mM堿性檸檬酸鹽。
[0028] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，抗凝流體包含0. l_3mM磷酸鹽。更具體地講，抗凝 流體包含0. 5-2. OmM磷酸鹽，優(yōu)選0. 8-2mM磷酸鹽。
[0029] 此外，本發(fā)明的一個實施方案是一種抗凝流體，其包含如上所述濃度的檸檬酸 鹽和磷酸鹽，并且另外還包含0_150mM鈉（Na+)?？鼓黧w可以包含生理量的鈉，例如 130-150mM 鈉。
[0030] 在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的抗凝流體的pH在6至8之間，優(yōu)選pH在 6. 5至8之間。更優(yōu)選地，抗凝流體的pH在7至8之間，例如7. 4,生理pH。
[0031] 本發(fā)明的另一個實施方案是一種抗凝流體，其除了堿性檸檬酸鹽和磷酸鹽之外還 包含 0-1. 5mM 鎂、0-4mM 鈣、0-5. OmM 鉀、O-IlmM 葡萄糖和 0-150mM 鈉，例如 130-150mM 鈉。
[0032] 本文所定義的抗凝流體包含10_40mM堿性檸檬酸鹽；0-5酸性檸檬酸鹽；0. l_4mM 磷酸鹽；0-1. 5mM 鎂、0-4mM 鈣、0-5. OmM 鉀、O-IlmM 葡萄糖和 0-150mM 鈉。
[0033] 本發(fā)明涉及一種用作用于透析療法的多部分流體系統(tǒng)的一部分的抗凝流體，其中 該多部分流體系統(tǒng)包含抗凝流體以及選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。采用 本發(fā)明的抗凝流體，意外地表明可以避免單獨的磷酸鹽輸注，并且磷酸鹽水平在整個透析 療法期間保持平衡。
[0034] 即便也可向治療流體添加磷酸鹽，但抗凝流體中具有磷酸鹽仍存在若干優(yōu)點。相 當(dāng)大部分的治療劑量常常經(jīng)由抗凝流體遞送。治療流體流速的變化對返回到患者的血液中 的磷酸鹽水平的影響因此將相當(dāng)小。因此，可能通過改變治療流速來改變治療劑量而不過 多影響磷酸鹽平衡。
[0035] 另一個優(yōu)點在于，抗凝流體常常不像治療流體那么復(fù)雜，其包括更少的組分。因 此，如果磷酸鹽包括在抗凝流體中，則不同產(chǎn)物的總數(shù)將更少，因為必須提供每種組份具有 許多不同濃度的產(chǎn)物。例如，我們可以有可與許多不同治療流體一起使用的一種抗凝流體， 其包括鎂和葡萄糖各自的2個水平，和鉀和鈣各自的3個水平。則產(chǎn)物的總數(shù)將為2*2*3*3 =36個不同治療流體和1個抗凝流體。如果我們將2個水平的磷酸鹽加入到治療流體中， 則會多產(chǎn)生36種產(chǎn)物，但如果我們將2個水平的磷酸鹽加入到抗凝流體中，則僅多產(chǎn)生1 種產(chǎn)物。
[0036] 另一個優(yōu)點在于，抗凝流體的流速通常自動適應(yīng)于血液流速，以便與血液流速無 關(guān)地實現(xiàn)相同水平的抗凝。如果將磷酸鹽加入到抗凝流體中，磷酸鹽發(fā)生相同狀況，即，在 輸注抗凝流體之后，血液中磷酸鹽的濃度將相同，與血液流速無關(guān)。
[0037] 取決于用于患者的總治療方案，包括透析的處方以及營養(yǎng)流體，對磷酸鹽補(bǔ)充的 需求可能變化。如果磷酸鹽在抗凝流體中遞送，我們可通過改變血液流速來改變遞送至患 者的磷酸鹽的量。這會僅少量地改變治療劑量，因為在CRRT中，治療的遞送劑量主要由治 療流體的流速確定。與在治療流體中具有磷酸鹽相比，這是本發(fā)明的另一個優(yōu)點。
[0038] 公知的是，抗凝流體中檸檬酸鹽水平越高導(dǎo)致該流體的流速越低，以便實現(xiàn)相同 水平的抗凝。因此，為了在使用不同抗凝流體時獲得血液中相同水平的磷酸鹽，自然要使磷 酸鹽水平與檸檬酸鹽水平一起改變，使得具有更高檸檬酸鹽水平的流體也具有更高磷酸鹽 水平。
[0039] 取決于與抗凝流體一起使用的治療流體是否含有磷酸鹽，抗凝流體中的磷酸鹽濃 度可以優(yōu)選為不同的。如果治療流體含有磷酸鹽，則抗凝流體中磷酸鹽的濃度可能接近于 生理濃度，即〇. 6 - I. 2mmol/L，而如果治療流體不含有任何磷酸鹽，則可以使用抗凝流體中 磷酸鹽的較高范圍1. 2 - 4mmol/L。
[0040] 采用本發(fā)明的抗凝流體，還可能通過增加檸檬酸鹽的濃度來限制實現(xiàn)某些抗凝水 平所需的抗凝流體的體積。因此，理想的是將檸檬酸鹽濃度增加到超過10mM，優(yōu)選高于15、 18、20、或 25mM。
[0041] 附圖的簡要說明
[0042] 圖1-8示出在體外血液回路中用于局部檸檬酸鹽抗凝的不同透析系統(tǒng)。定義
[0043] 術(shù)語"透析療法"是指用于慢性腎功能不全和急性腎功能不全的透析治療的所有 類型。
[0044] 術(shù)語"CRRT"是指連續(xù)性腎臟替代治療并且當(dāng)使用可穿戴人工腎系統(tǒng)時，該類型治 療模式在急性腎功能不全的情況下或在慢性腎功能不全的情況下使用。
[0045] 術(shù)語"過濾器"是指包含半透膜的單元。該單元還可稱為半透膜、透析器、透析過 濾器或透析膜。
[0046] 術(shù)語"抗凝流體"是指意圖在體外血液回路內(nèi)提供抗凝效果并且意圖在體外血液 回路內(nèi)輸注的流體。
[0047] 術(shù)語"抗凝流體源"是指抗凝流體的源。該源可以作為流體濃縮物或以干粉濃縮 物形式來提供。
[0048] 術(shù)語"治療流體"是指用于灌注過濾器的透析流體或者輸注流體，即用于預(yù)輸注或 后輸注的流體。因此，治療流體包括透析流體、輸注流體、替代流體和取代流體。
[0049] 術(shù)語"治療流體源"是指治療流體的源，其可以作為流體濃縮物或以干粉濃縮物的 形式提供。
[0050] 術(shù)語"透析流體"是指用于在過濾器的與血液側(cè)相對的透析液側(cè)上用于灌注該過 濾器的流體。
[0051] 術(shù)語"輸注流體"是指輸注到體外血液回路中用于預(yù)稀釋（即在血液進(jìn)入過濾器 之前輸注到體外血液流中）或用于后稀釋（即在血液離開過濾器之后并且在血液返回到患 者之前輸注到體外血液流中）的流體。輸注流體也常常稱為替代流體、取代流體或血液濾 過流體。
[0052] 術(shù)語"總鈣濃度"是指流體中存在的鈣的總量，因此代表作為離子化的、絡(luò)合物結(jié) 合的和蛋白結(jié)合的鈣存在的鈣的總和。
[0053] 術(shù)語"檸檬酸鹽"是指檸檬酸或任何其鹽。鹽可以由鈉、鎂或鉀形成。檸檬酸鈉可 以作為檸檬酸三鈉、檸檬酸氫二鈉、或檸檬酸二氫鈉存在。
[0054] 術(shù)語"堿性檸檬酸鹽"在本文中是指檸檬酸鹽的三價形式，即C6H5O廣的鹽。該鹽 可以由鈉、鎂或鉀中任一者形成。
[0055] 術(shù)語"酸性檸檬酸鹽"本文是指檸檬酸或該酸的中間鹽形式，即分別為檸檬酸氫鹽 和檸檬酸二氫鹽。酸性檸檬酸鹽可以由鈉、鎂或鉀中任一者形成。
[0056] 術(shù)語"磷酸鹽"是指磷酸或任何其鹽。鹽可以由鈉、鎂、或鉀形成。組分可以作為 磷酸鹽（Ρ〇Λ)、磷酸氫鹽（HPO 42O或磷酸二氫鹽（H2PCV)添加。鹽的實例為磷酸三鈉、磷酸 氫二鈉、磷酸二氫鈉。
[0057] 本發(fā)明的詳細(xì)說明
[0058] 當(dāng)患者接受連續(xù)透析療法時，磷酸鹽會在半透膜上損耗，并且磷酸鹽通過靜脈注 射途徑的施用必須慎重進(jìn)行，因為很難確定施用給患者的磷酸鹽的正確量。如果施用過多 磷酸鹽，則可能發(fā)生高磷血癥，對患者具有嚴(yán)重后果，例如低鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化和低血壓， 并且如果施用過少磷酸鹽，則低磷血癥未被校正。
[0059] 目前用檸檬酸鹽作為抗凝劑加入到大體積抗凝流體中的局部抗凝系統(tǒng)限制治療 流體的可用體積的量。為了在整個腎臟替代治療期間保護(hù)恰當(dāng)?shù)牧姿猁}平衡，需要在盡可 能多的所用流體中平衡磷酸鹽的量。通過向至少一種流體（尤其是在抗凝流體內(nèi)）添加平 衡濃度的磷酸鹽，患者中的磷酸鹽水平在整個治療期間被更佳地平衡，并且磷酸鹽的靜脈 施用因此可以被省略，或至少減少。
[0060] 本發(fā)明的抗凝流體包含含量為10-40mM的堿性檸檬酸鹽；含量為0-5mM的酸性檸 檬酸鹽；和含量為〇. l_4mM的磷酸鹽。例如，堿性檸檬酸鹽的濃度可以選擇為10、12、15、18、 20、22、25、30、35或40mM，這些濃度任選地可與一定量的酸性檸檬酸鹽組合，例如與0. 5、1、 I. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、或5mM的酸性檸檬酸鹽組合。
[0061] 磷酸鹽可以以0. 1至4mM的量被包括。例如，抗凝流體以0. 1、0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、 L 0、1· 1、1· 2、1· 3、1· 4、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、或 4mM 的量包含磷酸鹽。
[0062] 堿性檸檬酸鹽和磷酸鹽的濃度可在所述范圍內(nèi)選擇，然而，可取的是將高濃度的 堿性檸檬酸鹽和高水平的磷酸鹽組合，并且以相同方式，在包含較低量的檸檬酸鹽的抗凝 流體中包括較低濃度的磷酸鹽。抗凝流體的實例包含與ImM磷酸鹽組合的IOmM堿性檸檬 酸鹽，或與4mM磷酸鹽組合的40mM堿性檸檬酸鹽。
[0063] 此外，本發(fā)明的實施方案是一種抗凝流體，其包含如上所述濃度的檸檬酸鹽和磷 酸鹽,并且另外還包含0-150mM鈉（Na+)?？鼓黧w可以包含生理量的鈉。
[0064] 本發(fā)明的抗凝流體的pH在6至8之間，優(yōu)選pH在6. 5至8之間。更優(yōu)選地，抗凝 流體的pH可以在7至8之間，例如7. 4,即生理pH。該pH可通過添加合適的酸，例如鹽酸 (HCl)來調(diào)整。
[0065] 本發(fā)明的另一個實施方案是一種抗凝流體，其除了堿性檸檬酸鹽和磷酸鹽之外還 包含0-1. 5mM鎂、0-4mM鈣、0-5. OmM鉀、O-IlmM葡萄糖和0-150mM鈉。本文定義的抗凝流 體包含10-40mM堿性檸檬酸鹽；0-5酸性檸檬酸鹽；0. l-4mM磷酸鹽；0-1. 5mM鎂、0-4mM鈣、 0-5. OmM鉀、0-1 ImM葡萄糖和0-150mM鈉?？鼓黧w可以為生理流體。
[0066] 本發(fā)明涉及一種用作用于透析療法的多部分流體系統(tǒng)的一部分的抗凝流體，其中 該多部分流體系統(tǒng)包含抗凝流體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。
[0067] 在本發(fā)明的一個實施方案中，抗凝流體用作用于透析療法的多部分流體系統(tǒng)的一 部分。該多部分流體系統(tǒng)包含抗凝流體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。
[0068] 在多部分流體系統(tǒng)的一個實施方案中，抗凝流體包含10_40mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM 磷酸鹽。
[0069] 與本發(fā)明的抗凝流體組合的治療流體可以是商業(yè)上可得的治療流體。一個實例是 Hemosol B0。這是含有鈉 HOmM ;鈣I. 75mM ;鎂0. 5mM ;鉀OmM ;碳酸氫鹽32mM ;乳酸鹽3mM ; 葡萄糖OmM ;和氯化物109. 5mM的治療流體。
[0070] 另外，含有磷酸鹽的治療流體可以與本文所述的抗凝流體組合。
[0071 ] 適于用作治療流體的醫(yī)療溶液描述于W02006/041409A1中。本文所述即用 型溶液之一包含以下：鈉 HOmM;鈣1.25mM;鎂0. 6mM;鉀4mM;碳酸氫鹽30mM;磷酸鹽 (ΗΡ0廣)I. 2mM ;葡萄糖 5. OmM ;和氯化物 115. 9mM。
[0072] 所述的另一種即用型治療流體含有以下：鈉 HOmM ;鈣I. 5mM ;鎂0. 5mM ;鉀OmM ;碳 酸氫鹽35mM ;磷酸鹽（HPO42-) I. 2mM ;葡萄糖OmM ;和氯化物107. 2mM。另一種治療流體包含 鈉 HOmM ;鈣 I. 25mM ;鎂 0. 6mM ;鉀 4mM ;碳酸氫鹽 OmM ;乳酸鹽 35mM ;磷酸鹽（HPO42-) I. 2mM ; 葡萄糖5. OmM ;和氯化物145. 9mM。另一種治療流體包含鈉140mM ;鈣I. 25mM ;鎂0. 6mM ;鉀 4mM ;碳酸氫鹽6. 6mM ;磷酸鹽（HPO42O I. 2mM ;葡萄糖5. OmM ;和氯化物114. 9mM。
[0073] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含0_5mM總鈣、O-SmM檸檬酸 鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體一起使用，前提條件是該輸注流體在總鈣濃度 為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含0_5mM總鈣、O-SmM檸檬 酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體一起使用，前提條件是該輸注流體在總鈣濃度為OmM 時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0075] 根據(jù)本發(fā)明的抗凝流體的一個實例包含10_40mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽， 并且在透析治療期間與一種或多種治療流體一起使用。
[0076] -種或多種治療流體可以包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽。
[0077] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述抗凝流體包含0. 5-2. OmM磷酸鹽，優(yōu)選 0. 6-1. 5mM磷酸鹽，更優(yōu)選0. 8-1. 2mM磷酸鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述抗凝 流體或抗凝流體包含10_40mM檸檬酸鹽，優(yōu)選15-40mM檸檬酸鹽，更優(yōu)選20-30mM檸檬酸 鹽。在一個實施方案中，所述抗凝流體還可以包含I. 5-4mM總鈣，優(yōu)選2-3mM總鈣，更優(yōu)選 2. 2-2. 4mM 總隹丐。
[0078] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述抗凝流體還包含0-1. 5mM鎂、0-5. OmM鉀、 0-1 ImM葡萄糖、130-150mM鈉?？鼓黧w還可以包含氯離子，例如，含量O-HOmM的氯化物。
[0079] 此外，抗凝流體可以與兩種輸注流體一起使用，第一輸注流體包含0_5mM總鈣、 0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽，前提條件是該輸注流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬 酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣；且第二輸注流體包含0. 1-2. OmM磷酸鹽。在一個 實施方案中，所述第二輸注流體還包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽，前提條件是該第二輸 注流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0080] 另外，根據(jù)本發(fā)明的甚至另一個實施方案，抗凝流體可以與包含0-5mM總鈣、 0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體以及包含0. 1-2. OmM磷酸鹽的透 析流體一起使用，前提條件是該輸注流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸 鹽濃度為OmM時包含鈣。在一個實施方案中，所述透析流體還包含0_5mM總鈣、0-8mM檸檬 酸鹽，前提條件是該透析流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM 時包含鈣。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，抗凝流體可以與包含2_8mM朽1檬酸鹽的至少一種輸 注流體一起使用。
[0082] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，抗凝流體可以與包含2_8mM檸檬酸鹽的透析流體 一起使用。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，抗凝流體可以與包含2_8mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體一起使用。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，抗凝流體可以與包含2_8mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體一起使用。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，抗凝流體可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷 酸鹽的至少一種輸注流體；以及包含2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體一起 使用。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，抗凝流體可以與包含l_5mM總鈣的至少一種輸注流 體一起使用。
[0087] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，抗凝流體可以與包含l_5mM總鈣的透析流體一起使 用。
[0088] 抗凝流體也可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和l-5mM總鈣的至少一種輸注流體一起使 用。
[0089] 抗凝流體也可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和l-5mM總鈣的透析流體一起使用。
[0090] 抗凝流體也可以與包含2_8mM檸檬酸鹽和l_5mM總鈣的至少一種輸注流體；以及 包含2-8mM檸檬酸鹽和l-5mM總鈣的透析流體一起使用。
[0091] 在一個實施方案中，抗凝流體可以包含0. 5-2. OmM磷酸鹽，優(yōu)選0. 6-1. 5mM磷酸 鹽，更優(yōu)選0.8-1. 2mM。
[0092] 在一個實施方案中，抗凝流體可以包含10_40mM檸檬酸鹽，優(yōu)選15_40mM檸檬酸 鹽，更優(yōu)選20-30mM檸檬酸鹽。在一個實施方案中，所述抗凝流體可以包含I. 5-4mM總鈣， 優(yōu)選2-3mM總鈣，最優(yōu)選2. 2-2. 6mM鈣。
[0093] 在一個實施方案中，抗凝流體可以還包含0-1. 5mM鎂、0-5. OmM鉀、O-IlmM葡萄糖 和130-150mM鈉。另外，O-HOmM氯化物可以包括在抗凝流體中。
[0094] 附圖的詳細(xì)描沭
[0095] 圖1至8示出不同的透析系統(tǒng)，其中可以使用抗凝流體。圖1中示出在體外血液 回路中用于檸檬酸鹽抗凝的第一系統(tǒng)，其包含被設(shè)置成與用于從患者抽取血液的血管通路 (未示出）連接的動脈血線1和被設(shè)置成與用于將血液回送至患者的血管通路（未示出） 連接的靜脈血線2。該系統(tǒng)包含：具有透析液側(cè)和血液側(cè)的過濾器3,所述血液側(cè)與動脈血 線1和靜脈血線2為流體聯(lián)通；過濾器前輸注線4,其與過濾器3上游的動脈血線1連接， 用于將包含15_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體5輸注到動脈血線1中的血液內(nèi)；和過濾器后輸 注線6,其與過濾器3下游的靜脈血線2連接，用于將包含I. 5-8mM檸檬酸鹽和彡IOmM碳酸 氫鹽的輸注流體7輸注到靜脈血線2中的血液內(nèi)。提供流出物袋8,其與過濾器3的透析液 側(cè)為流體聯(lián)通，以收集從經(jīng)過過濾器3的血液中抽取的血漿水（超濾液）。
[0096] 圖2中示出圖1中系統(tǒng)的另一個實施方案，其中過濾器3的透析液側(cè)另外與包含 1. 5-8mM檸檬酸鹽和> IOmM碳酸氫鹽的透析流體源9為流體聯(lián)通。
[0097] 圖3中示出在體外血液回路中用于檸檬酸鹽抗凝的第二系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括被設(shè)置 成與用于從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血線1和被設(shè)置成與用于將血液回送至 患者的血管通路連接的靜脈血線2。該系統(tǒng)還包含：具有透析液側(cè)和血液側(cè)的過濾器3,所 述血液側(cè)與動脈血線和靜脈血線為流體聯(lián)通，并且所述透析液側(cè)與包含I. 5_8mM檸檬酸鹽 和> IOmM碳酸氫鹽的透析流體源9為流體聯(lián)通；以及用于用過的透析流體和從經(jīng)過過濾器 3的血液中抽取的血漿水（超濾液）的流出物袋8。該系統(tǒng)還包含過濾器前輸注線4,其與 過濾器3上游的動脈血線1連接，用于將包含15-40mM檸檬酸鹽的抗凝流體5輸注到動脈 血線中的血液內(nèi)。
[0098] 圖4中示出本發(fā)明的在體外血液回路中用于檸檬酸鹽抗凝的系統(tǒng)的第三實施方 案。該系統(tǒng)包括被設(shè)置成與用于從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血線1和被設(shè)置成 與用于將血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血線2。該系統(tǒng)還包含具有透析液側(cè)和血 液側(cè)的過濾器3,所述血液側(cè)被設(shè)置成與動脈血線和靜脈血線為流體聯(lián)通。第一過濾器前輸 注線4與過濾器3上游的動脈血線1連接，用于將包含15-40mM檸檬酸鹽的抗凝流體5輸 注到動脈血線1中的血液內(nèi)。第二過濾器前輸注線10與過濾器3上游的動脈血線1連接， 用于將包含I. 5-8mM檸檬酸鹽和> IOmM碳酸氫鹽的輸注流體11輸注到動脈血線1中的血 液內(nèi)。在此同樣提供流出物袋8,其與過濾器3的透析液側(cè)為流體聯(lián)通，用于接收從經(jīng)過過 濾器3的血液中抽取的血漿水（超濾液）。
[0099]圖5中為圖4中所示第三系統(tǒng)的另一個實施方案，其還包含與過濾器3下游的靜 脈血線2連接的過濾器后輸注線6,其用于將包含I. 5_8mM朽1檬酸鹽和> IOmM碳酸氫鹽的 輸注流體7輸注到靜脈血線2中的血液內(nèi)。
[0100] 圖6中為圖4中所示第三系統(tǒng)的另一個實施方案，其中過濾器3的透析液側(cè)與包 含I. 5-8mM檸檬酸鹽和> IOmM碳酸氫鹽的透析流體源9為流體聯(lián)通。
[0101] 圖7中為圖6中所示系統(tǒng)的另一個實施方案。該系統(tǒng)還包含與過濾器3下游的靜 脈血線2連接的過濾器后輸注線6,其用于將包含I. 5_8mM朽1檬酸鹽和> IOmM碳酸氫鹽的 輸注流體7輸注到靜脈血線2中的血液內(nèi)。
[0102] 圖8中為上文所述示系統(tǒng)的另一個實施方案，其還包含控制單元12,其適應(yīng)于相 對于血液流速來控制抗凝流體流速。這種控制單元可以提供在圖1至圖7的不同實施方案 中所示的所有系統(tǒng)中。通過具有這種控制單元12,該系統(tǒng)監(jiān)測和確保血液內(nèi)檸檬酸鹽的量 足以在體外血液回路內(nèi)保持抗凝。
[0103] 如果在選自透析流體、輸注流體和抗凝流體的至少一種流體中存在l_5mM總鈣， 則本發(fā)明的系統(tǒng)不需包含與過濾器3下游的靜脈血線2連接的任何過濾器后輸注線來輸注 包含>6mM總鈣的流體。
[0104] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，泵被設(shè)置成泵送血液（泵13)通過體外血液回路，泵送抗凝流 體（泵14)進(jìn)入體外血液回路，泵送輸注流體（泵15a和15b)進(jìn)入體外血液回路，泵送透 析流體（泵16)進(jìn)入過濾器3的透析液側(cè)，和泵送血漿液體（超濾液）和任選的用過的透 析流體（泵17)從過濾器3的透析液側(cè)進(jìn)入流出物袋8。
[0105] 本發(fā)明的實施方案是包含檸檬酸鹽和磷酸鹽的抗凝流體。
[0106] 抗凝流體包含10-40mM檸檬酸鹽，和0. 1至4mM磷酸鹽。 實施例
[0107] 以舉例而非限制的方式，以下實施例辨識包含檸檬酸鹽和磷酸鹽的多種抗凝流 體。另外，示出包括抗凝流體的多部分流體系統(tǒng)。
[0108] 抗凝流體包含濃度為10_40mM的堿性檸檬酸鹽，濃度為0-5mM的酸性檸檬酸鹽，濃 度為0. 6-4mM的磷酸鹽，和濃度為0-150mM的鈉（Na+)。
[0109] 抗凝流體的pH為6至8。
[0110] 實施例1 :
[0111] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0112] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 10
[0113] 磷酸鹽（mM) : 0.8
[0114] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0115] 實施例2 ：
[0116] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0117] 堿性檸檬酸鹽（mM): 12
[0118] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0119] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0120] 實施例3 ：
[0121] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0122] 堿性檸檬酸鹽（mM): 15
[0123] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0124] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0125] 實施例4 ：
[0126] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0127] 堿性檸檬酸鹽（mM): 18
[0128] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0129] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0130] 實施例5 ：
[0131] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0132] 堿性檸檬酸鹽（mM): 20
[0133] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0134] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0135] 實施例6 ：
[0136] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0137] 堿性檸檬酸鹽（mM): 22
[0138] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0139] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0140] 實施例7 ：
[0141] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0142] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 25
[0143] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0144] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0145] 實施例8 ：
[0146] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0147] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 30
[0148] 磷酸鹽（mM): 0.8
[0149] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0150] 實施例9 ：
[0151] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0152] 堿性檸檬酸鹽（mM): 10
[0153] 磷酸鹽（mM): 0. 6
[0154] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0155] 實施例10 ：
[0156] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0157] 堿性檸檬酸鹽（mM): 12
[0158] 磷酸鹽（mM): 0. 6
[0159] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0160] 實施例11 ：
[0161] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0162] 堿性檸檬酸鹽（mM): 15
[0163] 磷酸鹽（mM): 0. 6
[0164] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0165] 實施例12 ：
[0166] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0167] 堿性檸檬酸鹽（mM): 18
[0168] 磷酸鹽（mM): 0. 6
[0169] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0170] 實施例13 ：
[0171] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0172] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 20
[0173] 磷酸鹽（mM) : 0.6
[0174] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0175] 實施例14 ：
[0176] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0177] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 22
[0178] 磷酸鹽（mM) : 0.6
[0179] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0180] 實施例15 ：
[0181] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0182] 堿性檸檬酸鹽（mM): 25
[0183] 磷酸鹽（mM): 0. 6
[0184] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0185] 實施例16 ：
[0186] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0187] 堿性檸檬酸鹽（mM): 30
[0188] 磷酸鹽（mM): 0. 6
[0189] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0190] 實施例17 ：
[0191] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0192] 堿性檸檬酸鹽（mM): 15
[0193] 磷酸鹽（mM): 1.0
[0194] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0195] 實施例18 ：
[0196] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0197] 堿性檸檬酸鹽（mM): 18
[0198] 磷酸鹽（mM): 1.0
[0199] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0200] 實施例19 ：
[0201] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0202] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 20
[0203] 磷酸鹽（mM) : 1.0
[0204] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0205] 實施例20 ：
[0206] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0207] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 22
[0208] 磷酸鹽（mM) : 1.0
[0209] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0210] 實施例21 ：
[0211] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0212] 堿性檸檬酸鹽（mM): 25
[0213] 磷酸鹽（mM): 1.0
[0214] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0215] 實施例22 ：
[0216] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0217] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 30
[0218] 磷酸鹽（mM): 1.0
[0219] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0220] 實施例23 ：
[0221] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0222] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 35
[0223] 磷酸鹽（mM) : 1.0
[0224] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0225] 實施例24 ：
[0226] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0227] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 15
[0228] 磷酸鹽（mM) : 1. 2
[0229] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0230] 實施例25 ：
[0231] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0232] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 18
[0233] 磷酸鹽（mM) : 1. 2
[0234] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0235] 實施例26 ：
[0236] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0237] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 20
[0238] 磷酸鹽（mM) : 1. 2
[0239] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0240] 實施例27 ：
[0241] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0242] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 40
[0243] 磷酸鹽（mM) : 1. 2
[0244] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0245] 實施例28 ：
[0246] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0247] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 18
[0248] 磷酸鹽（mM) : 1. 5
[0249] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0250] 實施例29
[0251] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0252] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 20
[0253] 磷酸鹽（mM) : 1. 5
[0254] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0255] 實施例30 ：
[0256] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0257] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 30
[0258] 磷酸鹽（mM) : 1. 5
[0259] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0260] 實施例31 ：
[0261] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0262] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 40
[0263] 磷酸鹽（mM) : 1. 5
[0264] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0265] 實施例32 ：
[0266] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0267] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 30
[0268] 磷酸鹽（mM) : 2
[0269] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0270] 實施例33 ：
[0271] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0272] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 40
[0273] 磷酸鹽（mM) : 2
[0274] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0275] 實施例34 ：
[0276] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0277] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 30
[0278] 磷酸鹽（mM) : 3
[0279] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0280] 實施例35 ：
[0281] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0282] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 40
[0283] 磷酸鹽（mM) : 3
[0284] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0285] 實施例36 ：
[0286] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0287] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 30
[0288] 磷酸鹽（mM) : 4
[0289] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0290] 實施例37 ：
[0291] 根據(jù)該實施例的抗凝流體包含以下組分：
[0292] 堿性檸檬酸鹽（mM) : 40
[0293] 磷酸鹽（mM) : 4
[0294] 鈉（Na+) (mM) : 140
[0295] 抗凝流體還可以包含其它組分，如電解質(zhì)和葡萄糖。以下實施例例示了這種抗凝 流體。
[0296]

【權(quán)利要求】
1. 一種在體外血液回路中用于局部檸檬酸鹽抗凝的抗凝流體，其中所述抗凝流體包含 10-40mM堿性檸檬酸鹽；0-5mM酸性檸檬酸鹽；和0. l-4mM磷酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗凝流體，其中所述抗凝流體包含15-40mM堿性檸檬酸鹽，優(yōu) 選18-40mM堿性檸檬酸鹽，更優(yōu)選20-40mM堿性檸檬酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項所述的抗凝流體，其中所述抗凝流體包含0. l-3mM磷 酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗凝流體，其中所述抗凝流體包含0. 5-2. OmM 磷酸鹽，優(yōu)選〇. 8-2mM磷酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的抗凝流體，其中所述抗凝流體包含0-150mM鈉。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的抗凝流體，其中所述抗凝流體的pH在6至8之 間，優(yōu)選pH在6. 5至8之間，更優(yōu)選在7至8之間。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的抗凝流體，其中所述抗凝流體還包含0-1. 5mM 鎂、0-4mM 鈣、0-5. OmM 鉀、0-llmM 葡萄糖和 0-150mM 鈉。
【文檔編號】A61K33/14GK104334168SQ201480001427
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月30日
【發(fā)明者】揚·斯坦貝, A·維斯蘭德 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司