表現(xiàn)出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及類似物優(yōu)先權(quán)：本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請第61/792,812號的權(quán)益。該申請的全部公開內(nèi)容可信賴并通過引用并入本申請中。關(guān)于電子提交的文本文件的說明一并電子提交的文本文件的內(nèi)容整體通過引用并入本文中：計算機(jī)可讀格式的序列表拷貝(文件名：DECP_062_01US_SeqList_ST25.txt，記錄日期：2014年3月15日，文件大小：18千字節(jié))。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明公開可通過抑制c-FMS(CSF-1R)、c-KIT和/或PDGFR激酶用于治療癌癥、自身免疫疾病和骨代謝病癥的化合物。這些化合物還可用于治療由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介導(dǎo)的其它哺乳動物疾病。

背景技術(shù)：
自身免疫疾病，包括自身免疫性關(guān)節(jié)炎代表高發(fā)病率和患病率的重要的人類疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎累及約0.6％的世界人口(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356)。盡管涉及生成與組織抗原反應(yīng)的自身抗體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與了這些疾病的病因和初始傳播(Edwards,J.C.等，NewEnglandJournalofMedicine(2004)350:2572；Genovese,M.C.等，NewEnglandJournalofMedicine(2005)353:1114)，但組織和關(guān)節(jié)損傷的慢性表現(xiàn)在很大程度上由先天免疫應(yīng)答介導(dǎo)的細(xì)胞事件介導(dǎo)(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356；Paniagua,R.T.等，ArthritisResearch&Therapy(2010)12:R32)。來自先天免疫應(yīng)答的介導(dǎo)慢性組織損傷的促成細(xì)胞類型包括成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和破骨細(xì)胞。激酶代表在哺乳動物細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、存活、運動性、響應(yīng)于生長因子，以及細(xì)胞因子和其它促炎、促血管生成和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的分泌中發(fā)揮重要作用的蛋白家族。因此，在成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和破骨細(xì)胞中介導(dǎo)這些事件的激酶的闡明代表用于治療自身免疫疾病的新型療法的合理方法。伊馬替尼是市售的用于治療癌癥慢性髓性白血病(CML,Druker,B.J.等，NewEnglandJournalofMedicine(2001)344:1031)和用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST,Demetri,G.D.等，NewEnglandJournalofMedicine(2002)347:472)的激酶抑制劑。伊馬替尼還在共存在自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癌癥患者中表現(xiàn)出益處(Ihara,M.K.等，ClinicalRheumatology(2003)22:362；Eklund,K.K.和Joensuu,H.,AnnMedicine(2003)35:362；Ames,P.R.等，JournalofRheumatology(2008)35:1682)。在CML和GIST的治療中賦予功效的伊馬替尼所抑制的激酶分別為BCR-ABL激酶和c-KIT激酶。除這兩種激酶以外，伊馬替尼抑制的其它激酶包括c-FMS、PDGFR-α和PDGFR-β(Dewer,A.L.等，Blood(2005)105:3127；Fabian,M.A.等，NatureBiotechnology(2005)23:329。最近的研究公開內(nèi)容已經(jīng)確定c-FMS激酶與滑膜巨噬細(xì)胞的激活有關(guān)，PDGFR激酶與成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的激活有關(guān)，并且c-KIT激酶與肥大細(xì)胞的激活有關(guān)(Paniagua,R.T.等，JournalofClinicalInvestigation(2006)116:2633)。c-FMS激酶還與單核細(xì)胞的增殖和單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞有關(guān)，巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞募集以介導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)損傷(Paniagua,R.T.等，ArthritisResearch&Therapy(2010)12:R32；Yao,Z.等，JournalofBiologicalChemistry(2006)281:11846；Patel,S.和Player,M.R.CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599；Pixley,F.J.等，TrendsinCellBiology(2004)14:628)。近年來，腫瘤微環(huán)境在癌癥運動性、侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要性已經(jīng)變得更加明確。具體而言，已經(jīng)對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在腫瘤進(jìn)展中的作用進(jìn)行了研究。這些宿主(基質(zhì))巨噬細(xì)胞募集到腫瘤部位或轉(zhuǎn)移前微生境(pre-metastaticniche)以改變腫瘤環(huán)境，并使環(huán)境更有助于腫瘤的運動性、侵襲和轉(zhuǎn)移。已知這些TAM在其表面上表達(dá)c-FMS受體酪氨酸激酶(也稱為CSF-1R)，并依賴于通過該激酶通過結(jié)合到激活配體CSF-1(也稱為巨噬細(xì)胞集落刺激因子或MCSF)和白細(xì)胞介素34(IL-34)的信號傳導(dǎo)。該c-FMS/MCSF(CSF1-R/CSF-1)信號軸的激活刺激單核細(xì)胞增殖、分化成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和對巨噬細(xì)胞存活的促進(jìn)。通過刺激腫瘤微環(huán)境的TAM成分，c-FMS激酶的激活與腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)(J.Condeelis和J.W.Pollard,Cell(2006)124:263；S.Patel和M.R.Player,CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599)。在小鼠中，CSF-1，即c-FMS激酶的配體的消融降低腫瘤的進(jìn)展并顯著降低鼠類乳腺癌模型中的轉(zhuǎn)移；而CSF-1的過表達(dá)加速該模型中的轉(zhuǎn)移(E.Y.Lin等，JournalofExperimentalMedicine(2001)193:727)。此外，已經(jīng)對腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的相互作用進(jìn)行了描述，其中腫瘤生長因子EGF的巨噬細(xì)胞分泌和CSF-1的腫瘤細(xì)胞分泌建立促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲的旁分泌環(huán)路。此旁分泌環(huán)路通過給藥c-FMS激酶的抗體被阻斷(J.Wyckoff等，CancerResearch(2004)64:7022)。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)還表明，腫瘤中CSF-1的過表達(dá)是預(yù)后不良的預(yù)測因子(R.D.Leek和A.L.Harris,JournalofMammaryGlandBiologyNeoplasia(2002)7:177；E.Y.Lin等，JournalofMammaryGlandBiologyNeoplasia(2002)7:147)。破骨細(xì)胞的分化和激活也需要c-FMS激酶的激活。已報道其參與介導(dǎo)各種癌癥，包括乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移(S.Patel和M.R.Player,CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599)。已報道了在骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌中CSF-1的高血漿濃度，這表明在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中破骨細(xì)胞c-FMS激酶的激活(H.Ide等，HumanCell(2008)21:1)。已報道，當(dāng)在轉(zhuǎn)移性骨疾病模型中進(jìn)行評價時，c-FMS抑制劑減輕放射線照相致骨病變(C.L.Manthey等，MolecularCancerTherapy(2009)8:3151；H.Ohno等，Mol.CancerTherapy(2006)5:2634)。LYVE-1+和LYVE1-巨噬細(xì)胞的MCSF介導(dǎo)的激活也在鼠類癌癥模型中介導(dǎo)病理性血管生成和淋巴管生成，并且c-FMS信號傳導(dǎo)的阻斷導(dǎo)致腫瘤血管生成/淋巴管生成的抑制(Y.Kubota等，JournalofExperimentalMedicine(2009)206:1089)。CSF-1R抑制劑的給藥阻斷骨髓來源的TAM以及骨髓來源的單核細(xì)胞性髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)募集到腫瘤部位；該阻斷使得腫瘤血管生成顯著減少，并且當(dāng)與抗VEGFR-2療法組合時協(xié)同抑制腫瘤生長(S.J.Priceman等，Blood(2010)115:1461)。對小鼠中成膠質(zhì)細(xì)胞瘤腫瘤的照射被證明導(dǎo)致腫瘤大小的暫時減小，不料隨之而來由表達(dá)CD11b和F4/80表面抗原的骨髓來源的單核細(xì)胞的募集介導(dǎo)的反彈性腫瘤血管發(fā)生(M.Kioi等，JournalofClinicalInvestigation(2010)120:694)。CD11b+和F4/80+單核細(xì)胞也已知表達(dá)功能性c-FMS受體。因此，通過使用c-FMS激酶抑制劑阻斷腫瘤浸潤性c-FMS+骨髓來源的單核細(xì)胞提供預(yù)防腫瘤反彈性血管發(fā)生和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤腫瘤進(jìn)展的可能性。CSF-1R阻斷也已顯示逆轉(zhuǎn)免疫活性鼠類乳腺癌模型中的免疫耐受機(jī)制，并通過上調(diào)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤抑制促進(jìn)抗腫瘤免疫程序的出現(xiàn)。將抗腫瘤免疫程序的恢復(fù)在機(jī)制上與TAM介導(dǎo)的程序性死亡配體1(PDL-1)免疫耐受的c-FMS抑制劑阻斷聯(lián)系起來(D.G.DeNardo等，CancerDiscovery(2011)1:OF52)。因此，c-FMS激酶、c-KIT激酶或PDGFR激酶的小分子抑制劑提供用于治療自身免疫疾病的新型療法，特別是阻斷由先天免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性組織破壞的合理方法。c-FMS激酶的抑制也提供用于治療癌癥，特別是用于治療癌癥侵襲、腫瘤血管生成或血管發(fā)生、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥免疫耐受，以及用于治療傾向于骨轉(zhuǎn)移的癌癥的新型療法的合理方法。目前需要提供選擇性抑制造成自身免疫疾病中的慢性組織破壞的激酶(c-FMS、c-KIT、PDGFR)而不抑制由市售癌癥治療劑靶向的其它激酶(ABL、BCR-ABL、KDR、SRC、LCK、LYN、FGFR以及其它激酶)的激酶抑制劑。本發(fā)明公開抑制c-FMS、c-KIT和/或PDGFR激酶以用于治療自身免疫疾病的新型抑制劑，其也通過不強(qiáng)效地抑制包括ABL、BCR-ABL、KDR、SRC、LCK、LYN、FGFR、MET以及其它激酶在內(nèi)的其它激酶而表現(xiàn)出選擇性。本發(fā)明的抑制劑還可用于治療由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介導(dǎo)的其它哺乳動物疾病，包括人類疾病。此類疾病包括但不限于癌癥、自身免疫疾病和骨吸收性疾病。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
在一個方面中，描述式I的化合物：以及其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中A取自由-N(R2)R3和G組成的組；G選自由以下組成的組并且其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代；W是C5-C6雜芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每個C5-C6雜芳基或苯基任選地被1個、2個或3個R5部分取代；X1和X2單獨地并獨立地為氫或C1-C6烷基；R1是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；R2是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元雜環(huán)，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代；R3是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元雜環(huán)；每個R4單獨地并獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)、-(CH2)m-R7或氰基，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代；每個R5單獨地并獨立地為氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、鹵素、氰基、其中烷基鏈被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代；每個R6單獨地并獨立地為氫、C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代；每個R7獨立地并單獨地選自并且其中符號(##)是與含有R7部分的各個W、R5或R6部分的連接點；每個R7任選地被-(R10)p取代；每個R8和R9單獨地并獨立地為氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；每個R10單獨地并獨立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-C(O)-R6，其中每個烷基或亞烷基任選地被1個或2個C1-C6烷基取代；其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代每個m單獨地并獨立地為0、1、2或3；并且每個p是0、1、2或3。在式I的一個實施方案中，A是-N(R2)R3。在式I的一個實施方案中，A是G。在式I的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的C5-C6雜芳基。在式I的一個實施方案中，W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7或-NHC(O)N(R8)R9。在式I的一個實施方案中，W是-NHC(O)R6。在式I的一個實施方案中，W是-NHC(O)R7。在式I的一個實施方案中，W是-NHC(O)N(R8)R9。在式I的一個實施方案中，W是-C(O)N(R8)R9。在式I的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的苯基。在式I的一個實施方案中，X1和X2單獨地并獨立地為氫或C1-C6烷基。在式I的一個實施方案中，X1和X2是氫。在式I的一個實施方案中，X1和X2中的一個是氫，并且另一個是C1-C6烷基。在式I的一個實施方案中，R1是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在式I的一個實施方案中，R1是氫。在式I的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基。在一個實施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物，其中：W是C5-C6雜芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每個C5-C6雜芳基或苯基任選地被1個、2個或3個R5部分取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的C5-C6雜芳基。在式Ia的一個實施方案中，W是吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或吡啶基，并且其中各W任選地被1個、2個或3個R5取代。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的吡唑基。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的咪唑基。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的異噁唑基。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的噁唑基。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的噻唑基。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的三唑基。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的吡啶基。在式Ia的一個實施方案中，W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7或-NHC(O)N(R8)R9。在式Ia的一個實施方案中，W是-NHC(O)R6。在式Ia的一個實施方案中，W是-NHC(O)R7。在式Ia的一個實施方案中，W是-NHC(O)N(R8)R9。在式Ia的一個實施方案中，W是-C(O)N(R8)R9。在式Ia的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的苯基。在式Ia的一個實施方案中，X1和X2單獨地并獨立地為氫或C1-C6烷基。在式Ia的一個實施方案中，X1和X2是氫。在式Ia的一個實施方案中，X1和X2中的一個是氫，并且另一個是C1-C6烷基。在式Ia的一個實施方案中，R1是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在式Ia的一個實施方案中，R1是氫。在式Ia的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基。在式Ia的一個實施方案中，R2是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元雜環(huán)，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ia的一個實施方案中，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元雜環(huán)，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ia的一個實施方案中，R2是C1-C6烷基。在式Ia的一個實施方案中，R2是支化C3-C8烷基。在式Ia的一個實施方案中，R2是C3-C8環(huán)烷基。在式Ia的一個實施方案中，R2是-(CH2)m-OR8，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ia的一個實施方案中，R2是3-8元雜環(huán)。在式Ia的一個實施方案中，R3是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元雜環(huán)。在式Ia的一個實施方案中，R3是氫。在式Ia的一個實施方案中，R3是C1-C6烷基。在式Ia的一個實施方案中，R1是氫，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，并且R3是氫。在式Ia的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，并且R3是氫。在式Ia的一個實施方案中，R1是甲基，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，并且R3是氫。在一個實施方案中，式I的化合物是式Ib的化合物，其中：X1和X2單獨地并獨立地為氫或C1-C6烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在式Ib的一個實施方案中，X1和X2是氫。在式Ib的一個實施方案中，X1和X2中的一個是氫，并且另一個是C1-C6烷基。在式Ib的一個實施方案中，R1是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在式Ib的一個實施方案中，R1是氫。在式Ib的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基。在式Ib的一個實施方案中，R2是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元雜環(huán)，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ib的一個實施方案中，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元雜環(huán)，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ib的一個實施方案中，R2是C1-C6烷基。在式Ib的一個實施方案中，R2是支化C3-C8烷基。在式Ib的一個實施方案中，R2是C3-C8環(huán)烷基。在式Ib的一個實施方案中，R2是-(CH2)m-OR8，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ib的一個實施方案中，R2是3-8元雜環(huán)。在式Ib的一個實施方案中，R1是氫，并且R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基。在式Ib的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基。在式Ib的一個實施方案中，R1是甲基，并且R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基。在式Ib的一個實施方案中，R5是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、鹵素、氰基、其中烷基鏈被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在式Ib的一個實施方案中，R5是氫、C1-C6烷基、或其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在式Ib的一個實施方案中，R5是C1-C6烷基或其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基。在式Ib的一個實施方案中，R5是C1-C6烷基。在一個實施方案中，式I的化合物是式Ic的化合物，其中：W是C5-C6雜芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每個C5-C6雜芳基或苯基任選地被1個、2個或3個R5部分取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的C5-C6雜芳基。在式Ic的一個實施方案中，W是吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或吡啶基，并且其中各W任選地被1個、2個或3個R5取代。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的吡唑基。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的咪唑基。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的異噁唑基。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的噁唑基。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的噻唑基。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個或2個R5取代的三唑基。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的吡啶基。在式Ic的一個實施方案中，W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7或-NHC(O)N(R8)R9。在式Ic的一個實施方案中，W是-NHC(O)R6。在式Ic的一個實施方案中，W是-NHC(O)R7。在式Ic的一個實施方案中，W是-NHC(O)N(R8)R9。在式Ic的一個實施方案中，W是-C(O)N(R8)R9。在式Ic的一個實施方案中，W是任選地被1個、2個或3個R5取代的苯基。在式Ic的一個實施方案中，X1和X2單獨地并獨立地為氫或C1-C6烷基。在式Ic的一個實施方案中，X1和X2是氫。在式Ic的一個實施方案中，X1和X2中的一個是氫，并且另一個是C1-C6烷基。在式Ic的一個實施方案中，R1是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在式Ic的一個實施方案中，R1是氫。在式Ic的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基。在式Ic的一個實施方案中，G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在式Ic的一個實施方案中，R1是氫，并且G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在式Ic的一個實施方案中，R1是C1-C6烷基，并且G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在式Ic的一個實施方案中，R1是甲基，并且G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在一個實施方案中，式I的化合物是式Id的化合物，其中：X1和X2單獨地并獨立地為氫或C1-C6烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：X1和X2是氫。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：X1和X2中的一個是氫，并且另一個是C1-C6烷基。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是氫。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是C1-C6烷基。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是氫，并且G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是C1-C6烷基，并且G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是甲基，并且G選自由以下組成的組其中符號(**)是與嘧啶環(huán)的連接點；并且其中每個G部分可進(jìn)一步被1個、2個或3個R4部分取代。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是氫、C1-C6烷基、其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、鹵素、氰基、其中烷基鏈被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每個亞烷基任選地被C1-C4烷基取代。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是氫、C1-C6烷基、或其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是C1-C6烷基或其中烷基鏈被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基。在一個實施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是C1-C6烷基。在一些實施方案中，本發(fā)明包含選自以下的化合物：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(異丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(異丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(異丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-嗎啉并嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(環(huán)丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(環(huán)戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(環(huán)丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(異丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、N-(4-((6-(2-(異丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺、5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(異丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。在某些實施方案中，本發(fā)明包含治療至少部分由c-FMS、PDGFR-β或c-KIT激酶的激酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病的方法，其中激酶是野生型形式、突變體致癌形式、異常融合蛋白形式或其同質(zhì)多象變體，該方法包括向有需要的哺乳動物給藥有效量的式I的化合物。在其它實施方案中，本發(fā)明包含藥物組合物，其包含式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在某些實施方案中，組合物包含選自佐劑、賦形劑、稀釋劑或穩(wěn)定劑的添加劑。在一些實施方案中，本發(fā)明包括治療癌癥、胃腸道間質(zhì)腫瘤、過度增殖性疾病、代謝疾病、神經(jīng)變性疾病、實體腫瘤、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移到骨的癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、自身免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病(Crohn’sdisease)、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病的方法，該方法包括向有需要的患者給藥有效量的式I的化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明包括治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移到骨的癌癥的方法，該方法包括向有需要的患者給藥有效量的式I的化合物。在本發(fā)明的方法的某些實施方案中，化合物口服、胃腸外、通過吸入或皮下給藥。在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥、胃腸道間質(zhì)腫瘤、過度增殖性疾病、代謝疾病、神經(jīng)變性疾病、實體腫瘤、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移到骨的癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、自身免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病的用途，該方法包括向有需要的患者給藥有效量的式I的化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移到骨的癌癥的用途，方法包括向有需要的患者給藥有效量的式I的化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用以治療癌癥、胃腸道間質(zhì)腫瘤、過度增殖性疾病、代謝疾病、神經(jīng)變性疾病、實體腫瘤、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移到骨的癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、自身免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病的藥品的用途。在某些實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用以治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移到骨的癌癥的藥品的用途。在下文的隨附描述中陳述本發(fā)明的細(xì)節(jié)。盡管在本發(fā)明的實踐或測試中可使用與本文所述方法和材料類似或等效的方法和材料，但現(xiàn)在仍對例示性方法和材料進(jìn)行描述。根據(jù)描述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將顯而易見。在說明書和隨附的權(quán)利要求書中，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式。除非另有定義，否則本文中所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所通常理解的含義相同的含義。在整個公開內(nèi)容中，引用了多個專利、專利申請和出版物。這些專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容通過引用全文并入本發(fā)明中，以更全面地描述本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)到本發(fā)明之日時的發(fā)展水平。在專利、專利申請和出版物與本發(fā)明之間存在任何不一致的情況下，以本發(fā)明為準(zhǔn)。為了方便，在本說明書、實施例和權(quán)利要求書中使用的某些術(shù)語集中于此。除非另有定義，否則本發(fā)明中所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所通常理解的含義相同的含義。除非另外說明，否則針對本發(fā)明中提供的基團(tuán)或術(shù)語而提供的最初定義適用于整篇本發(fā)明中單獨或者作為另一基團(tuán)的一部分的基團(tuán)或術(shù)語。本發(fā)明的化合物包括任何和所有可能的同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明中所用的術(shù)語“化合物”、“測試化合物”是指本發(fā)明的化合物以及其任何和所有可能的同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。定義本文中所用的術(shù)語“烷基”是指直鏈烷基，其中烷基鏈長度由數(shù)字范圍表示。在示例性實施方案中，“烷基”是指含有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳的如上文所定義的烷基鏈(即，C1-C6烷基)。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。本文中所用的術(shù)語“支化烷基”是指其中鏈中存在分支點的烷基鏈，并且鏈中碳的總數(shù)由數(shù)字范圍表示。在示例性實施方案中，“支化烷基”是指含有3個、4個、5個、6個、7個或8個碳的如上文所定義的烷基鏈(即，支化C3-C8烷基)。支化烷基的實例包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基和3-己基。本文中所用的術(shù)語“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中“烷基”如上文所定義。本文中所用的術(shù)語“支化烷氧基”是指-O-(支化烷基)，其中“支化烷基”如上文所定義。本文中所用的術(shù)語“亞烷基”是指介于兩個其它原子之間的烷基部分。在示例性實施方案中，“亞烷基”是指含有1個、2個或3個碳的如上文所定義的烷基部分。亞烷基的實例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在示例性實施方案中，亞烷基是支化的。本文中所用的術(shù)語“炔基”是指含有一個碳碳三鍵的碳鏈。在示例性實施方案中，“炔基”是指含有2或3個碳的如上文所述的碳鏈(即，C2-C3炔基)。炔基的實例包括但不限于乙炔和丙炔。本文中所用的術(shù)語“芳基”是指其中環(huán)的特征在于環(huán)成員間共享離域π電子(芳香性)并且其中環(huán)原子的數(shù)目由數(shù)字范圍表示的環(huán)狀烴。在示例性實施方案中，“芳基”是指含有6個、7個、8個、9個或10個環(huán)原子的如上文所述的環(huán)狀烴(即，C6-C10芳基)。芳基的實例包括但不限于苯、萘、四氫萘、茚和茚滿。本文中所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)飽和碳環(huán)，其中環(huán)原子的數(shù)目由數(shù)字范圍表示。在示例性實施方案中，“環(huán)烷基”是指含有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子的如上文所定義的碳環(huán)(即，C3-C8環(huán)烷基)。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文中所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。本文中所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指其中至少一個環(huán)原子是O、N或S的環(huán)狀烴，其中環(huán)原子的數(shù)目由數(shù)字范圍表示。本文中所定義的雜環(huán)基部分具有C或N鍵合部(bondinghand)，雜環(huán)通過其連接到毗鄰部分。例如，在一些實施方案中，雜環(huán)基的環(huán)N原子是雜環(huán)部分的鍵合原子。在示例性實施方案中，“雜環(huán)基”是指含有4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子的單環(huán)烴(即，C4-C8雜環(huán)基)。雜環(huán)基的實例包括但不限于氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、吡喃、硫代吡喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、噁唑啉、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、硫雜環(huán)己烷(thiane)、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氧戊環(huán)、二硫戊環(huán)、哌嗪、噁嗪、二噻烷和二噁烷。本文中所用的術(shù)語“雜芳基”是指其中至少一個環(huán)原子是O、N或S，環(huán)的特征在于環(huán)成員間共享離域π電子(芳香性)并且其中環(huán)原子的數(shù)目由數(shù)字范圍表示的環(huán)狀烴。本文中所定義的雜芳基部分具有C或N鍵合部，雜芳基環(huán)通過其連接到毗鄰部分。例如，在一些實施方案中，雜芳基的環(huán)N原子是雜芳基部分的鍵合原子。在示例性實施方案中，“雜芳基”是指含有5或6個環(huán)原子的如上文所述的環(huán)狀烴(即，C5-C6雜芳基)。雜芳基的實例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪和三嗪。本文中所用的與部分(moiety)有關(guān)的術(shù)語“取代的”是指在部分上的任何可接受的位置上連接到該部分的其它取代基。除非另外說明，否則部分可通過碳、氮、氧、硫或任何其它可接受的原子鍵合。本文中所用的術(shù)語“鹽”包括通常用于形成游離酸的堿金屬鹽和用于形成游離堿的加成鹽的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽的性質(zhì)并不重要，條件是它是藥學(xué)上可接受的。合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可從無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。示例性藥用鹽公開于Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.編.HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse；VerlagHelveticaChimicaActa/Wiley-VCH:Zurich,2002中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文中。無機(jī)酸的具體非限制性實例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸包括但不限于脂肪族、脂環(huán)族、芳香族、芳基脂肪族和含有雜環(huán)基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、海藻酸、3-羥基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。本文中所公開的含有游離酸的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于金屬鹽和有機(jī)鹽。示例性金屬鹽包括但不限于合適的堿金屬(第Ia族)鹽、堿土金屬(第IIa族)鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬鹽。此類鹽可由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備。示例性有機(jī)鹽可由伯胺、仲胺、叔胺和季銨鹽，例如氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲銨、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備。本文中所用的術(shù)語“給藥”是指將化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或組合物直接給藥到受試者。本文中所用的術(shù)語“載體”涵蓋載體、賦形劑和稀釋劑，并且是指參與將藥劑由機(jī)體的一個器官或部分?jǐn)y帶或運送到機(jī)體的另一個器官或部分的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。除非另外說明，否則術(shù)語“紊亂”在本發(fā)明中用以指術(shù)語疾病、病癥或病情，并且可與這些術(shù)語互換使用。術(shù)語“有效量”和“治療有效量”在本發(fā)明中可互換使用，并且是指當(dāng)給藥到受試者時能夠減輕受試者病癥的癥狀的化合物的量。包含“有效量”或“治療有效量”的實際量會根據(jù)多種情況而變化，多種情況包括但不限于所治療的特定病癥、病癥的嚴(yán)重程度、患者的體格和健康狀況以及給藥途徑。熟練的醫(yī)療從業(yè)者可容易地使用醫(yī)療領(lǐng)域中已知的方法確定合適的量。本文中所用的術(shù)語“分離的”和“純化的”是指組分與反應(yīng)混合物或天然來源的其它組分分離。在某些實施方案中，以分離物的重量計，分離物含有至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％或至少約98％的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文中所用的短語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于接觸人類和動物的組織而無過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或者其它問題或并發(fā)癥，并且與合理的利益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。本發(fā)明中所用的術(shù)語“患者”或“受試者”包括但不限于人類或動物。示例性動物包括但不限于哺乳動物，例如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。術(shù)語“治療”意欲包括對患者所患癌癥的全譜干預(yù)，例如給藥活性化合物以減輕、減緩或逆轉(zhuǎn)一種或多種癥狀，以及延緩癌癥的進(jìn)展，即使癌癥實際上未消除。治療可為病癥的治愈、改善或至少部分好轉(zhuǎn)。結(jié)構(gòu)、化學(xué)和立體化學(xué)的定義廣泛地取自IUPAC的建議，并且更具體而言取自由Müller,P.PureAppl.Chem.1994,66，第1077-1184頁所概括的PhysicalOrganicChemistry(IUPACRecommendations1994)以及由Moss,G.P.PureAppl.Chem.1996,68，第2193-2222頁所概括的BasicTerminologyofStereochemistry(IUPACRecommendations1996)中所用的術(shù)語詞匯表。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體定義為可作為單獨的化合物物質(zhì)分離并且由單個鍵的受阻旋轉(zhuǎn)而形成的構(gòu)象異構(gòu)體的子集。區(qū)域異構(gòu)體或結(jié)構(gòu)異構(gòu)體定義為涉及相同原子采用不同排列方式的異構(gòu)體。對映異構(gòu)體定義為彼此為鏡像并且非鏡像重合的一對分子實體中的一者。非對映異構(gòu)體或非對映立體異構(gòu)體定義為除對映異構(gòu)體以外的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體或非對映立體異構(gòu)體是不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映立體異構(gòu)體的特征在于物理性質(zhì)不同，并且對非手性試劑以及手性試劑的化學(xué)行為有一些差異。本發(fā)明中所用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指通過其中分子的一個原子的質(zhì)子位移到另一個原子的現(xiàn)象產(chǎn)生的化合物。參見March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructures，第4版，JohnWiley&Sons，第69-74頁(1992)?；プ儺悩?gòu)定義為通式的異構(gòu)，其中同分異構(gòu)體(稱為互變異構(gòu)體)容易相互轉(zhuǎn)化；連接基團(tuán)X、Y和Z的原子通常為C、H、O或S中的任一種，并且G是在異構(gòu)化過程中變成離電體或離核體的基團(tuán)。最常見的情況，當(dāng)離電體為H+時，其也稱為“質(zhì)子移變”。互變異構(gòu)體定義為由互變異構(gòu)形成的同分異構(gòu)體，而與同分異構(gòu)體是否是可分離的無關(guān)。本發(fā)明的示例性化合物優(yōu)選使用藥學(xué)上可接受的載體配制為藥物組合物，并通過各種途徑給藥。優(yōu)選地，此類組合物用于口服給藥。此類藥物組合物和其制備方法在本領(lǐng)域中已知。參見例如REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro等編，第19版，Mack出版公司，1995)。式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過多種本領(lǐng)域已知的方法，以及下文所述的那些方法來制備。具體合成步驟可以不同方式組合以制備式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在式Ia的化合物的合成中用作起始材料的化合物眾所周知，并且在某種程度上不能商業(yè)獲得，使用提供的特定參考文獻(xiàn)，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)程序容易地合成或者可見于一般的參考文件。已知程序和方法的實例包括描述于一般參考文件中的那些，例如ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers公司,1989；CompendiumofOrganicSyntheticMethods，第1-10卷，1974-2002,WileyInterscience；AdvancedOrganicChemistry,ReactionsMechanisms,andStructure，第5版，MichaelB.Smith和JerryMarch,WileyInterscience,2001；AdvancedOrganicChemistry，第4版，部分B，ReactionsandSynthesis,FrancisA.Carey和RichardJ.Sundberg,KluwerAcademic/PlenumPublishers,2000等，以及其中引用的參考文獻(xiàn)。使用ChemDraw第10或12版(CambridgeSoft公司，Cambridge,MA)來命名中間體和示例性化合物的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中使用以下縮寫，并且其具有以下定義：“ADP”是腺苷二磷酸，“濃”是濃縮的，“DBU”是1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，“DCE”是1,2-二氯乙烷，“DCM”是二氯甲烷，“DIEA”是N,N-二異丙基乙胺，“DMA”是N,N-二甲基乙酰胺，“DMAP”是4-(二甲基氨基)吡啶，“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺，“dppf”是1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵，“DMEM”是達(dá)爾伯克改良型伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco'sModifiedEagleMedia)，“DMSO”是二甲基亞砜，“DPPA”是二苯基磷?；B氮化物，“ESI”是電噴霧電離，“Et2O”是二乙醚，“EtOAc”是乙酸乙酯，“EtOH”是乙醇，“GST”是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶，“h”是小時，“Hex”是己烷，“IC50”是半數(shù)最大抑制濃度，“LiMHDS”是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，“mCPBA”是3-氯過苯甲酸，“MeCN”是乙腈，“MeOH”是甲醇，“Me4tBuXPhos”是二-叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦，“MHz”是兆赫，“min”是分鐘，“MS”是質(zhì)譜，“MTBE”是甲基叔丁基醚，“NADH”是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，“NBS”是N-溴琥珀酰亞胺，“NMR”是核磁共振，“PBS”是磷酸鹽緩沖鹽水，“Pd/C”是碳載鈀，“Pd2(dba)3”是三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，“Pd(PPh3)4”是四(三苯基膦)鈀(0)，“prep-HPLC”是制備型高效液相色譜，“RT”是室溫，其也稱為“環(huán)境溫度”，其應(yīng)理解為由15-25℃的標(biāo)準(zhǔn)實驗室溫度范圍組成，“satd.”是飽和的，“TEA”是三乙胺，“TFA”是三氟乙酸，“THF”是四氫呋喃，“Tris”是三(羥甲基)氨基甲烷，“Xantphos”是4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽，并且“X-Phos”是2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯。一般化學(xué)式I的化合物通過下文方案和隨附實施例中所示的一般合成方法制備。對于這些方案中的步驟合適的反應(yīng)條件在本領(lǐng)域是已知的，并且溶劑和共試劑的適當(dāng)替代在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可根據(jù)需要或期望通過已知技術(shù)分離和/或純化合成中間體，并且各種中間體可在后續(xù)合成步驟中直接使用而很少或不進(jìn)行純化。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在一些情況下，部分的引入順序并不重要。如普通化學(xué)技術(shù)人員所理解，制備式1的化合物所需步驟的特定順序取決于所合成的特定化合物、起始化合物以及取代部分的相對不穩(wěn)定性。除非另外說明，否則所有取代基如上文所定義。式I的化合物可在W和A位置含有-NH或-OH部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在一些情況下，可能有利的是在合成過程中使用胺保護(hù)基，以暫時掩蔽一個或多個-NH或-OH部分。保護(hù)基可使用實現(xiàn)保護(hù)基的移除的標(biāo)準(zhǔn)條件從合成順序的任何后續(xù)中間體移除，條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉。當(dāng)未在方案中指定時，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，下文方案中表示的W和A部分可任選地含有標(biāo)準(zhǔn)氨基或羥基保護(hù)基，其可在合成順序中在任何適當(dāng)?shù)臅r間移除。本發(fā)明的化合物1(式I，其中R1是H)可如方案1中所示而制備。在一個實施方案中，二-吡啶2可與硼酸酯3或硼酸4反應(yīng)，以提供中間體5。2與3或4的反應(yīng)通常在存在鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4)和堿(例如碳酸鉀)的情況下通過加熱而進(jìn)行。5向7的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化通過5與試劑M-W(6)的反應(yīng)而實現(xiàn)，其中M是三烷基甲錫烷基或硼酸或硼酸酯(當(dāng)W是雜芳基時)或者其中M是H(當(dāng)W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9時)。5向7的轉(zhuǎn)化條件取決于W-部分的性質(zhì)，但是通常包括使用鈀催化劑，例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，任選地在存在另外的配體例如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)的情況下。完成這些轉(zhuǎn)化的一般條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并進(jìn)一步在所附的實施例中示出。最后，7的甲酯的裂解(例如通過用HBr或三甲基碘硅烷處理)提供式1的化合物，其中R1是H。在方案1的另一個實施方案中，化合物7可通過與3或4反應(yīng)而直接由8(Z是溴或碘)制備。在方案1的另一個實施方案中，中間體7可通過以下方式由2制備：按順序以2與9或10的反應(yīng)開始以提供11。11與如上所述的M-W(6)反應(yīng)提供12。在另一個實施方案中，8與9或10的反應(yīng)直接得到12。12與胺A-H13的反應(yīng)提供7。在一個實施方案中，12向7的轉(zhuǎn)化通過以下方式完成：依序用氧化劑(諸如間氯過氧苯甲酸)處理以實現(xiàn)12的硫代甲基部分氧化成甲基亞砜或甲基砜中間體，然后將中間體用A-H13處理。方案1方案2示出式18(式I，其中R1是烷基或支化烷基)的化合物的制備。以與方案1類似的方式，化合物2可與14或15和鈀催化劑反應(yīng)以獲得16。16與如上所述的M-W(6)進(jìn)一步反應(yīng)提供17。中間體17還可通過8(Z是溴或碘)與14或15和鈀催化劑反應(yīng)而制備。17與胺A-H(13)的反應(yīng)得到18。在一個實施方案中，將17的硫代甲基部分氧化成甲基亞砜或甲基砜，再用胺A-H13處理。方案2一般中間體2如方案3中所示而制備。將羥基吡啶19用碘在存在碳酸鹽堿的情況下處理得到碘化物20。將20用2,4-二氯吡啶(21)在存在堿(例如碳酸鉀)的情況下進(jìn)一步處理提供2。方案3一般中間體8如方案4中所示而制備。因此，使中間體22(Y是鹵素)與2-氯-4-羥基吡啶(23)在存在堿(例如碳酸鉀)的情況下反應(yīng)以提供硝基醚24。24的硝基部分的還原提供胺25。實現(xiàn)24向25的轉(zhuǎn)化的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并包括在諸如甲醇的質(zhì)子溶劑中在存在氯化銨的情況下使用鋅粉。25與如上所述的M-W(6)進(jìn)一步反應(yīng)提供26。在一個實施方案中，使24向26的轉(zhuǎn)化的步驟順序顛倒，以使得24首先與M-W6反應(yīng)。然后將含有硝基部分的所述反應(yīng)產(chǎn)物還原以提供26。胺26向8的轉(zhuǎn)化通過以下方式完成：將26的氨基部分轉(zhuǎn)化成重氮鹽，并將重氮部分用鹵素原位置換。實現(xiàn)26向8(Z是溴)的轉(zhuǎn)化的條件包括在二溴甲烷中用亞硝酸叔丁酯處理26和四丁基溴化銨的混合物。實現(xiàn)26向8(Z是碘)的轉(zhuǎn)化的條件包括在二溴甲烷中用亞硝酸叔丁酯處理26和碘化鉀的混合物。方案4方案5示出硼酸酯/硼酸3/4、9/10和14/15的合成。在方案5的一個實施方案中，使氯-嘧啶27與胺A-H13反應(yīng)，以獲得28。轉(zhuǎn)化條件包括將27和13在例如THF的溶劑中合并，并加熱混合物以實現(xiàn)反應(yīng)。28與雙(頻哪醇合)二硼(34)在存在鈀催化劑(例如PdCl2(dppf))和弱堿(例如乙酸鉀)的情況下通過加熱而進(jìn)行的進(jìn)一步反應(yīng)提供敏感性硼酸酯3和/或硼酸4。在實踐中，無需分離3和4的潛在混合物即可進(jìn)一步使用，并通常將28和34的反應(yīng)產(chǎn)物不進(jìn)一步純化而以粗形式使用。在另一個實施方案中，使29和34在相同的條件下反應(yīng)，以提供9和/或10。在實踐中，可將29和34的反應(yīng)產(chǎn)物不進(jìn)一步純化而以粗形式使用。方案5在方案5的另一個實施方案中，可將嘧啶酮30用R1-X(31，X是鹵素)烷基化以提供32。在一個實施方案中，所述烷基化通過以下方式實現(xiàn)：在諸如THF或DMF的溶劑中用例如雙(三甲基硅基)氨基鋰的強(qiáng)堿處理29，然后添加31。32的溴化提供33。在一個實施方案中，使30向33的轉(zhuǎn)化的步驟順序顛倒，以使得先溴化30再用R1-X31烷基化。最后，33與34的反應(yīng)提供硼酸酯14和/或硼酸15。在實踐中，可將33和34的反應(yīng)產(chǎn)物不進(jìn)一步純化而以粗形式使用。一般中間體38(實施例8，其中W是-C(O)N(R8)R9)如方案6中所示而制備。因此，使羥基吡啶35與氯吡啶酰胺36在存在例如叔丁醇鉀的堿的情況下反應(yīng)，以提供醚37。37的氨基部分在存在碘化物的情況下的重氮化得到碘吡啶38。方案6使用本文所述的合成程序和方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制備了以下化合物：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(異丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(異丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(異丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-嗎啉并嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(環(huán)丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(環(huán)戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(環(huán)丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(異丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、N-(4-((6-(2-(異丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺、5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(異丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。實施例通過以下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實施例不應(yīng)被解釋為將本發(fā)明的范圍或?qū)嵸|(zhì)限制為本文中描述的具體程序。要理解的是，提供這些實施例來說明某些實施方案，因此不旨在限制本發(fā)明的范圍。要進(jìn)一步理解的是，可以采取本領(lǐng)域技術(shù)人員能想到的各種其它實施方案、其變化形式和等效形式，而不偏離本發(fā)明的實質(zhì)和/或所附權(quán)利要求書的范圍。實施例A1：將3-羥基-2-甲基吡啶(20.0g,183mmol)和Na2CO3(38.8g,367mmol)在H2O(320mL)和MeOH(200mL)中的溶液用I2(46.5g,183mmol)處理并在RT下攪拌1小時。將混合物用HCl(2M)酸化，用EtOAc(2x)萃取，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。將材料懸浮在1:1EtOAc/Hex中，超聲處理，并通過過濾而收集固體，干燥。將濾液濃縮至干，用DCM處理，通過過濾收集固體，并與第一固體合并獲得6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(20.5g,48％)。MS(ESI)m/z：236.0(M+H+)。將6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(6.8g,28.9mmol)、2,4-二氯吡啶(8.56g,57.9mmol)和K2CO3(4.00g,28.9mmol)在DMA(50mL)中的混合物在110℃和氬氣下加熱16小時。將混合物冷卻到RT，用H2O處理，用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)物用H2O然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得作為白色固體的3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-碘-2-甲基吡啶(7.35g,73％)。MS(ESI)m/z：346.9(M+H+)。實施例A2：將H2SO4的0℃溶液(12mL)用H2O2(9.72mL,95mmol)處理，攪拌10分鐘，用2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(2g,15.86mmol)在H2SO4(8mL)中的溶液處理，攪拌15分鐘，然后升溫到RT并攪拌3小時。將混合物再次冷卻到0℃，用固體NaHCO3緩慢中和，并通過過濾收集所得的固體，干燥獲得5-氟-4-甲基-2-硝基吡啶(2g,81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.57(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),2.42(d,J＝1.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z：157.1(M+H+)。將5-氟-4-甲基-2-硝基吡啶(2g,12.81mmol)和2-氯-4-羥基吡啶(1.66g,12.81mmol)在DMF(26mL)中的混合物用Ar鼓泡，用K2CO3(2.66g,19.22mmol)處理，在88℃加熱24小時，然后在50℃加熱2天。將混合物用水處理，并通過過濾收集所得的固體，干燥獲得5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-2-硝基吡啶(2.72g,80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(s,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.32(s,3H)；MS(ESI)m/z：266.0(M+H+)。將5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-2-硝基吡啶(1.5g,5.65mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.527g,7.34mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用Ar鼓泡，用K2CO3(1.171g,8.47mmol)在水(5mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(0.326g,0.282mmol)處理，并在80℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，用水處理，用DCM(4x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-2-硝基吡啶(2.3g,75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.48(s,1H),8.43-8.42(m,2H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H)；MS(ESI)m/z：312.1(M+H+)。將4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-2-硝基吡啶(2.3g,7.39mmol)在MeOH(37mL)和THF(37mL)中的溶液用NH4Cl(11.86g,222mmol)然后用分批添加的鋅粉(4.83g,73.9mmol)處理，并將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾而除去固體，并將濾液濃縮至干，通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.4g,67％)。MS(ESI)m/z：282.1(M+H+)。實施例A3：將實施例A2(0.2g,0.71mmol)在二溴甲烷(5mL)中的溶液用溴化四丁基銨(0.92g,2.84mmol)和亞硝酸叔丁酯(0.7g,7.11mmol)處理并在RT下攪拌4小時。將混合物用EtOAc稀釋，依次用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干，獲得作為灰白色固體的2-溴-4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶(0.21g,86％)。MS(ESI)m/z：345.1(M+H+)。實施例A4：將實施例A2(0.62g,2.2mmol)、KI(3.7g,22.3mmol)和二碘甲烷(5mL,62mmol)的懸浮液用亞硝酸叔丁酯(1.4mL,11.7mmol)處理并在RT下攪拌12小時。將混合物用EtOAc處理，依次用飽和NaHCO3(3x)、10％Na2S2O3(2x)和鹽水(2x)洗滌，并將合并的水洗液用EtOAc(2x)反萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/DCM)純化，獲得2-碘-4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶(0.51g,59％)。MS(ESI)m/z：393.0(M+H+)。實施例A5：將5-溴-2-硝基吡啶(15g,73.9mmol)在DMF(300mL)中的溶液用Ar鼓泡，用Cs2CO3(48.2g,148mmol)和2-氯-4-羥基吡啶(10.53g,81mmol)處理，用Ar再次鼓泡并在85℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，通過硅膠床過濾，用EtOAc徹底洗滌，并將濾液用5％LiCl處理，然后攪拌過夜。分層，將含水層用另外的EtOAc(4x)萃取，將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。將殘余物溶解在EtOAc中，用5％LiCl處理，攪拌1小時，分層并將含水層用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化。將材料懸浮在MTBE中，超聲處理并通過過濾收集所得的固體，獲得2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(6.06g,33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.62(d,J＝2.4,1H),8.43-8.39(m,2H),8.06(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z：252.0(M+H+)。將2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(20.0g,79mmol)在MeOH(40mL)中的溶液在存在阮內(nèi)鎳(2.00g,34.1mmol)的情況下在40psi下氫化3小時。將催化劑通過過濾而除去，用MeOH沖洗并將濾液濃縮至干，獲得作為棕色固體的5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(18.52g,105％)。MS(ESI)m/z：222.0(M+H+)。將5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.00g,4.51mmol)和碘化鉀(3.74g,22.5mmol)在DCM(15mL)中的混合物用亞硝酸叔丁酯(4.65g,45.1mmol)逐滴處理，并將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc(75mL)稀釋，用10％Na2CO3(50mL)、然后用水(50mL)最后用鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到濃稠的油性溶液。添加EtOAc(100mL)，將溶液用0.1M硫代硫酸鈉(75mL)、鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將所得的油通過硅膠色譜法純化，得到2-氯-4-((6-碘吡啶-3-基)氧基)吡啶(695mg,46％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.80(d,J＝3.0Hz,1H),8.73(d,J＝5.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H)。實施例A6：將DMF(25mL)用SOCl2(125mL)緩慢處理以維持40-50℃的溫度。然后將混合物用吡啶-2-羧酸(25g,0.2mol)經(jīng)0.5小時分批處理，然后在回流下加熱16小時，冷卻到RT，用甲苯(80mL)稀釋并濃縮至干(將該過程重復(fù)三次)。將所得的殘余物用甲苯洗滌，并減壓干燥得到4-氯-吡啶-2-酰氯(27.6g,79％產(chǎn)率)，將其不純化用于下一步。將4-氯-吡啶-2-酰氯(27.6g,0.16mol)在THF(100mL)中的0℃溶液用MeNH2在EtOH中的溶液逐滴處理，在3℃下攪拌4小時，然后濃縮至干。將材料懸浮在EtOAc中，將固體通過過濾而除去并將濾液用鹽水(2x)洗滌，干燥并濃縮得到作為黃色固體的4-氯-N-甲基吡啶酰胺(16.4g,60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(brs,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：171.0(M+H+)。將2-氨基-5-羥基吡啶(0.968g,8.79mmol)在DMA(15mL)中的溶液用叔丁醇鉀(0.987g,8.79mmol)處理，在RT下攪拌3小時，用4-氯-N-甲基吡啶酰胺(1.5g,8.79mmol)處理并在RT下攪拌2天。將混合物濃縮至干，用水處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc,MeOH/DCM)純化，獲得4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(1.3g,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.75(m,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.10(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.07(s,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：245.1(M+H+)。將4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(0.4g,1.64mmol)和碘化鉀(1.36g,8.19mmol)在二碘甲烷(5.46mL)中的混合物用亞硝酸叔丁酯(1.95mL,16.4mmol)逐滴處理。將混合物在RT下攪拌過夜，用EtOAc(75mL)稀釋，并用10％碳酸鈉(50mL)、10％硫代硫酸鹽(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干并通過硅膠色譜法((EtOAc/Hex)純化，獲得4-((6-碘吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(0.214g,36.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(brd,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.23(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),2.78(d,J＝4.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z：356.0(M+H+)。實施例B1：將5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(0.6g,2.69mmol)在THF(10mL)中的溶液用乙胺(2.0M于THF，6.71mL，13.43mmol)處理，在60℃下加熱1小時，冷卻到RT并用水稀釋。將混合物用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過柱色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得作為白色固體的5-溴-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.54g,87％)。MS(ESI)m/z：232.03(M+H+)。將5-溴-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.73g,3.15mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液用Ar鼓泡，用雙(頻那醇合)二硼(1.04g,4.1mmol)、KOAc(0.62g,6.29mmol)、PdCl2(dppf)(0.23g,0.315mmol)處理，并在100℃加熱20小時。將混合物冷卻到RT，獲得粗(2-(乙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸的溶液(假定產(chǎn)率50％)，將其不進(jìn)一步純化而使用。MS(ESI)m/z：198.1(M+H+)。實施例B2：將5-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(1.0g,4.25mmol)、雙(頻那醇合)二硼(1.30g,5.10mmol)和KOAc(1.25g,12.76mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.17g,0.21mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在85℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)純化，獲得(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)硼酸頻哪醇酯(假定產(chǎn)率100％)，將其不進(jìn)一步純化而使用。MS(ESI)m/z：201.1(M+H+)。實施例B3：將5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.2g,5.37mmol)在THF(20mL)中的溶液用TEA(1.57mL,10.74mmol)和異丙基胺(0.7mL,8.1mmol)處理并在60℃加熱5小時。將混合物冷卻到RT，用水處理，用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得5-溴-N-異丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.84g,634％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.10(s,1H),7.17(brs,1H),3.96-3.94(m,1H),3.87(s,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：246.0(M+H+)。將5-溴-N-異丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.84g,3.41mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用Ar鼓泡，用雙(頻那醇合)二硼(1.127g,4.44mmol)、KOAc(0.502g,5.12mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.279g,0.341mmol)處理，并在95℃加熱16小時。將混合物冷卻到RT并濃縮至干，獲得粗N-異丙基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(假定產(chǎn)率60％)，將其不進(jìn)一步純化而使用。MS(ESI)m/z：212.1(M+H+)[相應(yīng)硼酸的離子]。實施例B4：將2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,14.1mmol)在DMF(40mL)中的0℃懸浮液用固體LiHMDS(3.06g,18.3mmol)然后用碘甲烷(1.14mL,18.3mmol)處理，升溫到RT并攪拌過夜。將混合物用水猝滅，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.37g,62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.83(d,J＝6.5Hz,1H),6.17(d,J＝6.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.54(s,3H)；MS(ESI)m/z：157.1(M+H+)。將3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.37g,8.77mmol)在CHCl3(15mL)中的0℃溶液用溴(0.54mL,10.5mmol)處理，在0℃攪拌1小時，用飽和NaHCO3(15mL)猝滅，緩慢升溫到RT并攪拌過夜。將混合物用DCM(3x)萃取，將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干，獲得5-溴-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,97％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.24(s,1H),3.45(s,3H),2.55(s,3H)；MS(ESI)m/z：235.0(M+H+)。將5-溴-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g,4.25mmol)、雙(頻那醇合)二硼(1.30g,5.10mmol)和KOAc(1.25g,12.7mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用PdCl2(dppf)-DCM-加合物(0.17g,0.21mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在85℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3猝滅，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮至干，獲得3-甲基-2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(假定產(chǎn)率100％)。MS(ESI)m/z：202.1(硼酸+H+的質(zhì)量)。實施例C1：將粗實施例B1(0.310g,1.574mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液用K2CO3(0.65g,4.72mmol)在水(4mL)中的脫氣溶液、實施例A1(0.55g,1.58mmol)和Pd(PPh3)4(0.18g,0.16mmol)處理，并在90℃加熱16小時。將混合物冷卻到RT，用水稀釋，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過柱色譜法(EtOAc/DCM)純化，獲得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(350mg,60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.73(s,1H),8.29(d,J＝5.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(brs,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),4.01-3.91(m,3H),3.36-3.34(m,2H),2.33(s,3H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z：372.1(M+H+)。實施例C2：將B2(0.63g,2.25mmol)、實施例A1(0.65g,1.88mmol)和K2CO3(0.78g,5.63mmol)在5:1二噁烷/H2O(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.22g,0.19mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在90℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(0.49g,70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),8.31(d,J＝5.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),4.06(s,3H),2.58(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ESI)m/z：375.1(M+H+)。將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.30g,1.44mmol)、5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(0.49g,1.31mmol)和K2CO3(0.54g,3.92mmol)在5:1二噁烷/水(18mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.15g,0.13mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在90℃加熱4小時。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.54g,98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),8.39(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝0.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.06(s,3H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),2.42(s,3H)；MS(ESI)m/z：421.1(M+H+)。實施例C3：將實施例B4(0.35g,1.73mmol)、實施例A1(0.50g,1.44mmol)和K2CO3(0.60g,4.33mmol)在5:1二噁烷/水(12mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.17g,0.14mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在90℃加熱過夜。將混合物用飽和NaHCO3猝滅，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.52g,67％)。MS(ESI)m/z：375.1(M+H+)。將5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.52g,0.97mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.22g,1.07mmol)和K2CO3(0.40g,2.9mmol)在5:1二噁烷/水(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.12g,0.10mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在90℃加熱過夜。通過過濾除去固體，將濾液用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(140mg,34％)。MS(ESI)m/z：421.1(M+H+)。實施例C4：將實施例B3(0.698g,2.381mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用實施例A1(0.7g,2.4mmol)、K2CO3(0.22g,1.6mmol)在水(6mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(0.18g,0.16mmol)處理，用Ar鼓泡并在90℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，用水處理，用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-異丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.48g,55％)。MS(ESI)m/z：386.2(M+H+)。實施例1：將實施例C1(0.12g,0.26mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.070g,0.35mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar鼓泡，用K2CO3(0.07g,0.51mmol)在水(1mL)中的溶液、Pd(PPh3)4(0.03g,0.026mmol)處理，并在90℃加熱2小時。將混合物冷卻到RT，用水稀釋，用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過柱色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得作為白色固體的N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(77mg,71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(brs,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.37(s,3H),1.14(brm,3H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。將N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.29g,0.7mmol)和48％HBr水溶液(0.32mL,2.78mmol)在乙酸(5mL)中的混合物在90℃加熱6小時。將混合物冷卻到RT，用水(60mL)稀釋，用固體NaHCO3使之呈堿性，用1:1EtOAc/THF(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。將殘余物用MeCN攪拌1小時并通過過濾收集所得的固體，獲得作為白色固體的2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(210mg,75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.20(brs,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.24-8.26(m,2H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(brs,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.34-3.32(m,2H),2.34(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。實施例2：將實施例C2(0.13g,0.309mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.09g,0.37mmol)分批處理，在RT下攪拌過夜，用TEA(0.5mL)和N,N-二甲基胺HCl鹽(500mg)處理并在RT下攪拌2小時。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(2x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(60mg,47％)。MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。將4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.060g,0.144mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.065mL,0.575mmol)處理，在90℃加熱6小時，冷卻到RT并用冰水猝滅。將溶液用NaHCO3和NaCl處理，用1:1THF/EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。將材料用MeCN(1mL)處理，使之在RT下靜置并通過過濾收集所得的固體，獲得2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(43mg,71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.23(s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(m,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.51(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(brs,1H),3.85(s,3H),3.12(s,6H),2.35(s,3H)；MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。實施例3：將實施例C2(0.13g,0.309mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.09g,0.37mmol)分批處理，在RT下攪拌過夜，用異丙基胺(0.5mL)處理并在RT下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(2x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得N-異丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(63mg,47％)。MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。將N-異丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.063g,0.14mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.066mL,0.58mmol)處理，在90℃加熱4小時，冷卻到RT并用冰水猝滅。將溶液用NaHCO3和NaCl處理，用1:1THF/EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。將材料用MeCN(1mL)處理，使之在RT下靜置并通過過濾收集所得的固體，獲得2-(異丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(25mg,38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.8(brs,1H),8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(brs,1H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),4.07(m,1H),3.85(s,3H),2.34(s,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。實施例4：將實施例C1(0.15g,0.4mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(0.13g,0.57mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar鼓泡，用K2CO3(0.11g,0.8mmol)在水(1mL)中的溶液處理，并在90℃加熱2小時。將混合物冷卻到RT，用水稀釋，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得作為橙色泡沫的N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.106g,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.36-3.34(m,2H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),1.15(s,3H)；MS(ESI)m/z：429.2(M+H+)。使用實施例1的程序，將N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.13g,0.3mmol)和48％HBr(0.66mL,12mmol)合并，獲得作為白色固體的2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.09g,73％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.08(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.53(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(brs,1H),6.78(d,J＝5.7Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z：415.2(M+H+)。實施例5：將Me4tBuXPhos(0.018g,0.043mmol)和Pd2(dba)3(0.020g,0.022mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物用Ar鼓泡，在100℃加熱幾分鐘，用實施例C1(0.16g,0.43mmol)、4-甲基-1H-咪唑(0.1g,1.3mmol)和K3PO4(0.18g,0.86mmol)處理并在100℃加熱20小時。將混合物冷卻到RT，用EtOAc稀釋，將固體通過硅藻土過濾而除去并用EtOAc洗滌。將濾液用水然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得作為白色固體的N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g,67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.75(s,1H),8.40(d,J＝1.4Hz,1H),8.32(d,J＝5.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(brs,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.36-3.34(m,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),1.14(s,3H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。使用實施例1的程序，合并N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g,0.29mmol)和48％HBr(0.63mL,11.5mmol)，獲得作為白色固體的2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.06g,51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.60(brs,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J＝1.3Hz,1H),8.31-8.30(m,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(brs,1H),6.73(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),3.35-3.33(m,2H),2.35(s,3H),2.13(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。實施例6：將實施例C2(0.15g,0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.11g,0.43mmol)分批處理，在RT下攪拌過夜，用2-甲氧基乙胺(0.5mL)處理并在RT下攪拌4小時。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(100mg,63％)。MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。將4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.10g,0.22mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.10mL,0.90mmol)處理，在90℃加熱4小時，冷卻到RT并用冰水猝滅。將溶液用NaHCO3和NaCl處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。將材料用MeCN(3mL)處理，并通過過濾收集所得的固體，獲得2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(65mg,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.02(brs,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.23(m,2H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(brs,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.53-3.44(m,4H),3.28(s,3H),2.34(s,3H)；MS(ESI)m/z：434.2(M+H+)。實施例7：將實施例C2(0.15g,0.357mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.11g,0.43mmol)分批處理，在RT下攪拌過夜，用甲胺(2.0M于THF中，3.6mL，7.2mmol)處理并在RT下攪拌4小時。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-N-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(100mg,70％)。MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。將4-甲氧基-N-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.10g,0.25mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.12mL,1.0mmol)處理并在90℃加熱4小時。將混合物冷卻到RT，用冰水猝滅，用NaHCO3和NaCl處理，并用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，將所得的材料用MeCN(3mL)處理，并通過過濾收集固體，獲得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(52mg,53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.26(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(m,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(brs,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.85(d,J＝4.7Hz,3H),2.35(s,3H)；MS(ESI)m/z：390.2(M+H+)。實施例8：將實施例B1(0.20g,0.51mmol)、實施例A5(0.17g,0.51mmol)和K2CO3(0.21g,1.52mmol)在二噁烷(6mL)和水(1.5mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.06g,0.051mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在90℃加熱7小時。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化，獲得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(90mg,50％)。MS(ESI)m/z：358.1(M+H+)。將5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.090g,0.25mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.060g,0.28mmol)和K2CO3(0.10g,0.76mmol)在5:1二噁烷/水(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.03g,0.025mmol)處理，再次用Ar鼓泡并在90℃加熱7小時。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3猝滅，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得N-乙基-4-甲氧基-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(80mg,79％)。MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。使用實施例7的程序，將N-乙基-4-甲氧基-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.080g,0.20mmol)與乙酸(3mL)和HBr(0.090mL,0.79mmol)合并，獲得2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.12(s,1H),8.66(s,1H),8.43(m,2H),8.38(d,J＝5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),63.80(brs,1H),6.72(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.35(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z：390.2(M+H+)。實施例9：將實施例C2(0.15g,0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.11g,0.43mmol)處理，在RT攪拌2小時，用吡咯烷(0.5mL)處理并在RT攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(100mg,63％)。MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。將4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(0.1g,0.22mmol)在乙酸(3mL)中的溶液用HBr(0.1mL,0.90mmol)處理并在90℃加熱6.5小時。將混合物冷卻到RT，用冰水猝滅，用NaHCO3中和至pH＝8并用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，將所得的材料用MeCN處理并通過過濾收集固體，獲得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(89mg,91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.21(s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(m,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.50(m,4H),2.35(s,3H),1.91(m,4H)；MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。實施例10：將實施例C3(0.14g,0.33mmol)和異丙基胺(3mL,35.0mmol)的混合物在100℃在密封管中加熱2天。將混合物冷卻到RT，通過過濾除去固體并將濾液濃縮至干且通過硅膠色譜法純化，獲得2-(異丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(88mg,59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.33(m,1H),3.85(s,3H),3.37(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。實施例11：將PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.048g,0.059mmol)、KOAc(0.086g,0.879mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.186g,0.732mmol)和5-溴-N-異丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.144g,0.586mmol)在二噁烷(6mL)中的懸浮液用Ar鼓泡并在90℃加熱20小時。將混合物冷卻到RT，用另外的PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.048g,0.059mmol)、KOAc(0.086g,0.879mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.186g,0.732mmol)處理，用Ar鼓泡并在100℃加熱20小時。將混合物冷卻到RT，用Pd(PPh3)4(0.034g,0.029mmol)、K2CO3(0.121g,0.879mmol)、實施例A6(0.104g,0.293mmol)和水(1.5mL)處理，用Ar鼓泡，在85℃加熱18小時，然后冷卻到RT。將混合物用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(4x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc/DCM)純化，獲得4-((6-(2-(異丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(72mg,62％)。MS(ESI)m/z：395.2(M+H+)。將4-((6-(2-(異丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(0.072g,0.183mmol)在DCE(10mL)中的溶液用三甲基碘硅烷(0.497mL,3.65mmol)處理，在50℃加熱20小時，用另外的三甲基碘硅烷(0.25mL,1.84mmol)處理并在60℃加熱20小時。將混合物冷卻到RT，用DCM/THF(5:1)處理，用飽和NaHCO3、10％亞硫酸氫鈉然后用鹽水洗滌。將合并的水洗液用DCM/THF(5:1)(1x)反萃取，并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過制備型TLC(EtOAc)純化，獲得4-((6-(2-(異丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(16mg,23％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.89(brs,1H),8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),6.74(brs,1H),4.08(m,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：381.2(M+H+)。實施例12：使用實施例6的程序，將實施例C2(0.15g,0.357mmol)、mCPBA(0.106g,0.428mmol)和嗎啉(0.5mL,5.78mmol)合并，獲得4-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(127mg,77％)。MS(ESI)m/z：460.2(M+H+)。使用實施例6的程序，將4-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.127g,0.276mmol)和HBr(0.126mL,1.106mmol)在乙酸(3mL)中合并，獲得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-嗎啉并嘧啶-4(3H)-酮(75mg,59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.57(brs,1H),8.77(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.27-8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.59(m,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.68-3.63(m,8H),2.36(s,3H)；MS(ESI)m/z：446.2(M+H+)。實施例13：使用實施例6的程序，將實施例C2(0.15g,0.357mmol)、mCPBA(0.106g,0.428mmol)和哌啶(0.6mL,6.07mmol)合并，獲得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶(134mg,82％)。MS(ESI)m/z：458.2(M+H+)。使用實施例6的程序，將4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶(0.134g,0.293mmol)和HBr(0.133mL,1.172mmol)在乙酸(3mL)中合并，獲得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶(103mg,79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.33(brs,1H),8.71(brs,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.31-8.18(m,2H),7.96(s,1H),7.53(brs,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(m,1H),3.84(s,3H),3.68(m,4H),2.35(s,3H),1.61(m,2H),1.53(m,4H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。實施例14：使用實施例6的程序，將實施例C2(0.100g,0.238mmol)、mCPBA(0.070g,0.285mmol)和環(huán)丙胺(0.300mL,4.33mmol)合并，獲得N-環(huán)丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(82mg,80％)。MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。將N-環(huán)丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.082g,0.191mmol)在乙酸(2mL)中的溶液用HBr(0.087mL,0.764mmol)處理并在90℃加熱4小時。將混合物冷卻到RT，用冰處理，用飽和NaHCO3中和并用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至干，用MeCN處理，超聲處理，加熱到接近沸騰并使之在RT下靜置過夜。通過過濾收集所得的固體。將合并的水洗液過濾，用水洗滌固體，干燥并與上面分離到的固體合并，獲得2-(環(huán)丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(35mg,44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.09(brs,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(m,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(brs,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.34(s,3H),0.75(m,2H),0.55-0.53(m,2H)；MS(ESI)m/z：416.2(M+H+)。實施例15：使用實施例6的程序，將實施例C2(0.100g,0.238mmol)、mCPBA(0.070g,0.285mmol)和環(huán)戊胺(0.400mL,4.04mmol)合并，獲得N-環(huán)戊基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(85mg,78％)。MS(ESI)m/z：458.2(M+H+)。使用實施例6的程序，將N-環(huán)戊基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.085g,0.186mmol)和HBr(0.085mL,0.743mmol)在乙酸(2mL)中合并，獲得2-(環(huán)戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(58mg,70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.78(brs,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.23(m,2H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(brs,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.49-1.40(m,2H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。實施例16：將實施例C3(0.087g,0.207mmol)在吡咯烷(1.75mL,21.31mmol)中的溶液在100℃在密封容器中加熱過夜，冷卻到RT，濃縮至干并通過硅膠色譜法(EtOAc,MeOH/DCM)純化。將材料用MeCN處理，超聲處理并通過過濾收集所得的固體，干燥獲得3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(62mg,67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.65(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.58(m,4H),3.45(s,3H),2.35(s,3H),1.87(m,4H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。實施例17：使用實施例16的程序，將實施例C3(0.087g,0.207mmol)和環(huán)丙胺(1.5mL,21.65mmol)合并，獲得2-(環(huán)丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(49mg,55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.25(m,2H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.33(s,3H),2.88-2.87(m,1H),2.35(s,3H),0.77-0.71(m,2H),0.65-0.61(m,2H)；MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。實施例18：將實施例B3(0.13g,0.44mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用實施例A3(0.09g,0.26mmol)、Pd(PPh3)4(0.03g,0.026mmol)、K2CO3(0.036g,0.26mmol)在水(1mL)中的溶液處理并在90℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，用水處理，用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得N-異丙基-4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(55mg,49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,2H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(dd,J＝5.7Hz,2.5Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.97(s,3H),3.84(s,3H),2.17(s,3H),1.175(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。使用實施例3的程序，將N-異丙基-4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.053g,0.12mmol)和HBr(0.2mL)在乙酸(3mL)中合并，獲得2-(異丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.03g,59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.86(s,1H),8.65(s,1H),8.34(m,2H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(brs,1H),6.58(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.09-4.07(m,1H),3.84(s,3H),2.14(s,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。實施例19：將實施例C4在二噁烷(3mL)中的溶液用乙酰胺(0.06g,1.0mmol)、Cs2CO3(0.11g,0.34mmol)、X-Phos(0.03g,0.077mmol)和Pd2(dba)3(0.03g,0.034mmol)處理并在80℃加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾除去固體，用EtOAc洗滌并將濾液用水然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得N-(4-((6-(2-(異丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg,36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.56(s,1H),8.73(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.44-7.18(brm,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.10(m,1H),3.95(s,3H),2.33(s,3H),2.02(s,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z：409.2(M+H+)。將N-(4-((6-(2-(異丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.05g,0.12mmol)在DCE(3mL)中的溶液用TMS-I(0.5mL,3.67mmol)處理并在50℃加熱4小時。將混合物用10％Na2S2O3和1:1THF/EtOAc稀釋，攪拌幾分鐘，分層并將含水層用EtOAc(1x)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)純化，獲得N-(4-((6-(2-(異丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.018g,37％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.79(s,1H),10.51(s,1H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.47-7.46(m1H),6.64(brs,1H),6.58(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),2.26(s,3H),1.97(s,3H),1.11(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：395.2(M+H+)。實施例20：將實施例A4(0.25g,0.64mmol)、實施例B2(0.22g,0.78mmol)和K2CO3(0.27g,2.0mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的懸浮液用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.070g,0.061mmol)處理并在90℃加熱16小時。將混合物冷卻到RT，用飽和NaHCO3處理，用EtOAc(4x)萃取，并將合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.28g,99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(s,1H),8.47(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z：421.1(M+H+)。將4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.28g,0.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液用mCPBA(0.20g,0.80mmol)處理，在RT攪拌3小時，用吡咯烷(0.50mL,6.1mmol)處理并在RT下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(0.19g,64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.55(s,5H),2.18(s,3H),1.93-1.92(m,4H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。將4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(0.19g,0.43mmol)在乙酸(2.5mL)中的溶液用HBr(48％,0.10mL,1.8mmol)處理并在90℃加熱16小時。將混合物倒到冰(10g)上，用飽和NaHCO3中和，并將所得的固體通過過濾而收集，用水和MeCN洗滌并干燥，獲得5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.11g,58％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.22(bs,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),3.84(s,3H),3.50(bs,4H),2.15(s,3H),1.91(bs,4H)；MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。實施例21：將實施例C4(0.30g,0.778mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.19g,0.85mmol)和碳酸鉀(0.32g,2.33mmol)在二噁烷:H2)混合物(4:1,10mL)中合并。將混合物用Ar鼓泡，然后添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.090g,0.078mmol)。將混合物再次用Ar鼓泡并在90℃加熱過夜。將混合物用NaHCO3猝滅并用EtOAc(3x)萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(EtOAc/己烷)純化，獲得5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-異丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.25g，72.2％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.75(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.77(m,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.3Hz,2H),4.01(s,1H),3.95(m,3H),2.37(s,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：446.3(M+H+)。將5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-異丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.25g,0.56mmol)溶解在AcOH(5mL)中，并添加48％氫溴酸(0.25mL,2.24mmol)。將混合物在90℃加熱5小時。將混合物在高真空下蒸發(fā)。將殘余物用NaHCO3溶液處理并將溶液用EtOAc(3x)萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物用熱MeCN處理。過濾固體，并在真空下干燥，獲得5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(異丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(185mg，73.1％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.81(s,1H),8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.3Hz,2H),4.07(m,1H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。實施例22：將實施例C2(0.15g,0.36mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后分批添加mCPBA(0.11g,0.43mmol)。將混合物在RT下攪拌3小時。添加(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(0.45mL)，并將混合物在RT下攪拌2天。將混合物用NaHCO3溶液猝滅，并將溶液用DCM(2x)萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。將材料通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得(R)-4-甲氧基-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(98mg，59.5％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z：462.2(M+H+)。將(R)-4-甲氧基-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(98mg,0.21mmol)溶解在AcOH(3mL)中，然后添加氫溴酸(0.1mL,0.85mmol)。將混合物在90℃加熱3.5小時。濃縮混合物，并將殘余物用NaHCO3溶液處理。將溶液用EtOAc(3x)萃取。將有機(jī)物用NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用熱MeCN處理并保持在RT。過濾固體，并用MeCN洗滌，在真空下干燥獲得(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(67mg，59.2％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.85(s,1H),8.67(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.25(m,2H),7.97(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(brs,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.19(m,1H),3.85(s,3H),3.38(m,2H),3.30(s,3H),2.34(s,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。實施例23：將實施例C2(0.10g,0.24mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后分批添加mCPBA(60mg,0.24mmol)。將混合物在RT下攪拌2小時。添加(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.28g,2.38mmol)，然后將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用NaHCO3溶液猝滅，并將溶液用DCM(2x)萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。將材料通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得(R)-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(96mg，83％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z：488.3(M+H+)。將(R)-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(96mg,0.20mmol)溶解在AcOH(3mL)中，然后添加48％氫溴酸(0.1mL)。將混合物在90℃加熱3.5小時。濃縮混合物，并將殘余物用NaHCO3溶液處理。將溶液用EtOAc(3x)萃取，并將有機(jī)物用NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將材料用醚處理并超聲處理。過濾固體，用醚洗滌，并在真空下干燥，獲得(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(58mg，60.1％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.15(brs,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(brs,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.53(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(m,1H),4.34(m,1H),3.85(s,3H),3.52-3.40(m,4H),3.28(s,3H),2.35(s,3H),1.95(brd,J＝27.5Hz,4H)；MS(ESI)m/z：474.3(M+H+)。實施例24：將實施例C2(0.10g,0.24mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后添加mCPBA(60g,0.24mmol)。將混合物在RT下攪拌2.5小時。添加(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.27g,2.37mmol)，然后將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用NaHCO3猝滅，并用DCM(2x)萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。將材料通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得(S)-1-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(100mg，86％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z：487.3(M+H+)。將(S)-1-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.10g,0.21mmol)溶解在AcOH(3mL)中，然后添加48％氫溴酸(0.1mL)。將混合物在90℃加熱3.5小時。濃縮混合物，并將殘余物用NaHCO3溶液處理。將溶液用EtOAc(3x)萃取，并將有機(jī)物用NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用熱MeCN處理并保持在RT。過濾固體，用MeCN洗滌，并在真空下干燥，獲得(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(62mg，62.8％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(m,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(m,2H),3.44(m,1H),3.31(s,3H),3.22(m,1H),2.75(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,6H),2.11(m,1H),1.77(m,1H)一個質(zhì)子丟失；MS(ESI)m/z：473.3(M+H+)。實施例25：向微波容器中添加實施例C3(0.11g,0.26mmol)，然后添加2.0M的乙胺的THF溶液(10mL,20.00mmol)。將混合物在100℃加熱2天。濃縮混合物獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(90mg，82％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(s,1H),8.39(d,J＝5.9Hz,1H),8.29(m,2H),8.01(s,1H),7.56(m,2H),7.30(brs,1H),6.68(brs,1H),3.86(s,3H),3.45(m,2H),3.36(s,4H),2.36(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。實施例26：向微波容器中添加實施例C3(0.11g,0.26mmol)，然后添加2-甲氧基乙胺(3mL.34.5mmol)。將混合物在100℃加熱2天。濃縮混合物獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(98mg，84％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.28(m,2H),7.99(s,1H),7.57(t,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.64(m,1H),3.85(s,3H),3.56-3.54(m,4H),3.37(s,3H),3.28(s,3H),2.35(s,3H)；MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。實施例27：將實施例C2(0.200g,0.476mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.141g,0.571mmol)處理，在RT下攪拌3小時，用4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(0.524g,3.81mmol)和TEA(0.530mL,3.81mmol)處理，并在RT下攪拌過夜。添加另外的4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(0.524g,3.81mmol)和TEA(0.530mL,3.81mmol)，并將混合物在RT下再攪拌24小時。將混合物濃縮至干，轉(zhuǎn)移至具有DMF(10mL)的密封容器，用另外的4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(0.524g,3.81mmol)和TEA(0.530mL,3.81mmol)處理并在60℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，通過過濾除去固體，并用DCM洗滌。將濾液用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取，并將合并的有機(jī)物用5％LiCl(3x)然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(125mg,56％)。MS(ESI)m/z：474.2(M+H+)。將4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.125g,0.264mmol)在DCE(3mL)中的溶液用TMS-I(1.078mL,7.92mmol)處理，在60℃加熱5小時，然后冷卻到RT并攪拌過夜。將混合物用10％Na2S2O3和1:1THF/EtOAc處理，攪拌0.5小時，分層，將含水層用EtOAc(1x)萃取然后將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干。將材料用MeCN處理，加熱到接近回流，并使之在RT下靜置一個周末。通過過濾除去固體，將濾液濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/EtOAc)純化。將所得的材料用10％MeOH/DCM處理，過濾以除去固體并濃縮至干，獲得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮(7.7mg,6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.96(brs,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.24(m,2H),7.96(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(brs,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.98(m,1H),3.87-3.80(m,5H),3.39(m,2H),2.34(s,3H),1.85(m,2H),1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z：460.2(M+H+)。實施例28：將實施例C2(0.100g,0.238mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.059g,0.238mmol)處理，在RT下攪拌2小時，用叔丁胺(0.4mL,3.81mmol)處理并在RT下攪拌過夜。添加另外的叔丁胺(0.4mL,3.81mmol)，并將混合物在RT下再攪拌24小時。將混合物濃縮至干，轉(zhuǎn)移至具有DMF(5mL)的密封容器，用另外的叔丁胺(0.4mL,3.81mmol)處理并在60℃加熱過夜。將混合物冷卻到RT，通過過濾除去固體，并用DCM洗滌。將濾液用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取，并將合并的有機(jī)物用5％LiCl(3x)然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得N-(叔丁基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(69mg,65％)。MS(ESI)m/z：446.3(M+H+)。將N-(叔丁基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.069g,0.155mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液用HBr(48％水溶液，0.071mL，0.623mmol)處理并在90℃加熱4小時。將混合物從熱移開，用冰和EtOAc處理，用飽和NaHCO3中和，用1:1EtOAc/THF(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干。將所得的材料用MeCN處理，加熱至接近回流并使之在RT下靜置過夜。通過過濾除去固體并將濾液濃縮至干，通過硅膠色譜法(MeOH/DCM,然后MeOH/EtOAc)純化兩次，獲得2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(11mg,15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.59(s,1H),8.67(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.27-8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),6.52(s,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。實施例29：將2,2,2-三基乙酰胺(1.0g,9.89mmol)在THF(100mL)中的溶液用LiAlH4(2.0M于THF中，14.83mL，29.7mmol)緩慢處理并在RT和Ar下攪拌過夜。將混合物用水(1.125mL)、20％KOH(1.125mL)和水(2.25mL)緩慢猝滅，用力攪拌10分鐘，用Na2SO4處理，通過硅藻土過濾除去固體并用THF洗滌濾墊。將濾液用1M的HCl的MeOH溶液(15mL)處理并濃縮至干，獲得2,2-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(413mg,34％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.88(brs,2H),2.57(s,2H),0.93(s,9H)。將實施例C2(0.100g,0.238mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.059g,0.238mmol)處理，在RT下攪拌2小時，用2,2-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(0.410g,3.32mmol)和TEA(0.464mL,3.33mmol)處理并在RT下攪拌5天。將混合物用飽和NaHCO3處理，用DCM(3x)萃取并將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干并通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-新戊基嘧啶-2-胺(81mg,74％)。MS(ESI)m/z：460.3(M+H+)。將4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-新戊基嘧啶-2-胺(0.081g,0.176mmol)在乙酸(2mL)中的溶液用HBr(48％水溶液，0.080mL，0.705mmol)處理，在80℃加熱6小時，然后冷卻到RT過夜。將混合物用冰和EtOAc處理，用飽和NaHCO3中和，用EtOAc(3x)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干。將材料懸浮在MeCN中，加熱至接近回流，并使之在RT下靜置3小時。通過過濾收集所得的固體，獲得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(44mg,56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.84(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝6.6Hz,1H),8.28-8.23(m,2H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),6.73(brs,1H),6.60(dd,J＝5.1,2.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.34(s,3H),0.91(s,9H)；MS(ESI)m/z：446.2(M+H+)。實施例30：將實施例C2(0.10g,0.24mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后分批添加mCPBA(60mg,0.24mmol)。將混合物在RT下攪拌5天(反應(yīng)非常慢)。將混合物轉(zhuǎn)移到微波容器并在40℃加熱2天。將混合物用NaHCO3猝滅，并將溶液用DCM(2x)萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。將材料通過硅膠色譜法(MeOH/DCM)純化，獲得2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(80mg，70％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z：480.2(M+H+)。將2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(0.080g,0.167mmol)在AcOH(3mL)中的溶液用48％氫溴酸(0.1mL)處理。將混合物在90℃加熱3小時。濃縮混合物，并將殘余物用NaHCO3和EtOAc處理。將混合物在RT下攪拌。過濾固體并用水、EtOAc洗滌，在真空下干燥獲得2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(42mg，52.3％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76(brs,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(brs,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.58(brs,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.96(m,2H),3.85(s,3H),3.76(m,2H),2.54(m,2H),2.37(s,3H)，一個質(zhì)子丟失；MS(ESI)m/z：466.2(M+H+)。以下測定展示某些式I的化合物在酶測定中抑制c-FMS激酶、c-KIT激酶或PDGFRβ激酶的激酶活性并且還在M-NFS-60和THP-1細(xì)胞系中抑制c-FMS激酶的活性。某些式I的化合物的體內(nèi)評價還展示出在藥效動力學(xué)模型中對c-FMS的抑制或還表現(xiàn)出在脛骨周圍(peritibial)植入物模型、U-251或GL-261膠質(zhì)瘤模型或在MDA-MB-231乳腺癌異種移植物模型中的功效。uFMS激酶(Seq.IDNo.1)測定未磷酸化的c-FMS激酶(uFMS,Seq.IDno.1)的活性通過跟蹤以ATP和聚E4Y作為底物經(jīng)由與丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶體系偶聯(lián)的FMS激酶反應(yīng)的ADP產(chǎn)生來測定(例如，Schindler等.Science(2000)289:1938-1942)。在該測定中，用分光光度計連續(xù)監(jiān)測NADH的氧化(因此，在A340nm處降低)。反應(yīng)混合物(100μL)在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mMTris緩沖液(pH7.5)中含有FMS(購自Millipore)(10nM)、聚E4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4個單位)、乳酸脫氫酶(0.7個單位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)、NADH(0.28mM)和ATP(500μM)。通過將連續(xù)稀釋的測試化合物與上述反應(yīng)混合物混合來起始抑制反應(yīng)。在Synergy2平板讀取儀上，在30℃下連續(xù)4小時監(jiān)測340nm處的吸收。使用3-4小時的時間范圍計算反應(yīng)速率。通過將反應(yīng)速率與對照(即，不存在測試化合物下)的反應(yīng)速率進(jìn)行比較來獲得抑制百分比。使用如GraphPadPrism軟件包中所執(zhí)行的軟件程序，由在一定抑制劑濃度范圍內(nèi)測定的一系列抑制百分比值來計算IC50值。用于篩選的uFMS激酶序列(Y538-末端)(Seq.IDNo.1)uKit激酶(Seq.IDNo.2)測定未磷酸化的c-KIT激酶(uKIT,Seq.IDno.2)的活性通過跟蹤以ATP和聚E4Y作為底物經(jīng)由與丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶體系偶聯(lián)的KIT激酶反應(yīng)的ADP產(chǎn)生來測定(例如，Schindler等.Science(2000)289:1938-1942)。在該測定中，用分光光度計連續(xù)監(jiān)測NADH的氧化(因此，在A340nm處降低)。反應(yīng)混合物(100μl)在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mMTris緩沖液(pH7.5)中含有未磷酸化的KIT(12nM)、聚E4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4個單位)、乳酸脫氫酶(0.7個單位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)，以及NADH(0.28mM)和ATP(2000μM)。通過將連續(xù)稀釋的測試化合物與上述反應(yīng)混合物混合來起始抑制反應(yīng)。在Synergy2平板讀取儀(BioTech)上，在30℃下連續(xù)4小時監(jiān)測340nm處的吸收。使用約3-4小時的時間范圍的反應(yīng)速率來計算％抑制，由其生成IC50值。用于篩選的具有N-末端GST融合體的uKit(SeqIDNo.2)未磷酸化的PDGFRβ(uPDGFRβ)激酶(Seq.IDNo.3)測定未磷酸化的PDGFRβ激酶(uPDGFRβSeq.IDNo.3)的活性通過跟蹤以ATP和聚E4Y作為底物經(jīng)由與丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶體系偶聯(lián)的激酶反應(yīng)的ADP產(chǎn)生來測定(例如，Schindler等.Science(2000)289:1938-1942)。在該測定中，用分光光度計連續(xù)監(jiān)測NADH的氧化(因此，在A340nm處降低)。反應(yīng)混合物(100μL)在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mMTris緩沖液(pH7.5)中含有PDGFRβ(DeCode,15.7nM)、聚E4Y(2.5mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4個單位)、乳酸脫氫酶(0.7個單位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)，以及NADH(0.28mM)和ATP(500μM)。通過將連續(xù)稀釋的測試化合物與上述反應(yīng)混合物混合來起始抑制反應(yīng)。在PolarstarOptima或Synergy2平板讀取儀上，在30℃下連續(xù)4小時監(jiān)測340nm處的吸收。使用1.5-2.5小時的時間范圍計算反應(yīng)速率。通過將反應(yīng)速率與對照(即，無測試化合物)的反應(yīng)速率進(jìn)行比較來獲得抑制百分比。使用如GraphPadPrism軟件包中所執(zhí)行的軟件程序，由在一定抑制劑濃度范圍內(nèi)測定的一系列抑制百分比值來計算IC50值。用于篩選的uPDGFRβ激酶序列(殘基557-1106)(SeqIDNo.3)如下表1中所示，使用上述酶促方案，表明式I的化合物在測量uFMS激酶、uKIT激酶或uPDGFRβ激酶的激酶活性的測定中為抑制劑。表1.式Ia的化合物在uFMS激酶、uKIT激酶或uPDGFRβ激酶的酶促測定中的活性.實施例uFMSuKITuPDGFRβ1+++++2+++++3+++++++4++++5++++實施例uFMSuKITuPDGFRβ6++++++7+++++8++++++9+++++10+++++++11++++12++++13+++++14++++++15++++++++16+++++++17++++++18++++++++++19+++++++20+++++++21+++++22+++++23+++++24++++25++++++26+++++27+++++28++++++++++29+++++++++30+++++NT：未測試；+：IC50>1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uMM-NFS-60細(xì)胞培養(yǎng)M-NFS-60細(xì)胞(目錄號CRL-1838)從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC,Manassas,VA)獲得。簡單地說，使細(xì)胞在37℃、5％CO2和95％濕度下，在補(bǔ)充有10％優(yōu)級胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.05mM2-巰基乙醇和20ng/mL小鼠重組巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI1640培養(yǎng)基中懸浮生長。允許細(xì)胞擴(kuò)增(expand)直到達(dá)到飽和，此時，將它們傳代培養(yǎng)或收獲用于測定。M-NFS-60細(xì)胞增殖測定將連續(xù)稀釋的測試化合物分配到384孔黑色透明底平板(Corning,Corning,NY)中。每孔將2500個細(xì)胞添加到50μL完全生長培養(yǎng)基中。將平板在37℃、5％CO2和95％濕度下孵育67小時。在孵育期結(jié)束時，將10μL刃天青(Sigma,St.Louis,MO)在PBS中的440μM溶液添加到每孔中，并在37℃、5％CO2和95％濕度下再孵育5小時。使用540nM激發(fā)和600nM發(fā)射，在Synergy2讀取儀(Biotek,Winooski,VT)上對平板進(jìn)行讀數(shù)。使用如GraphPadPrism軟件包中所執(zhí)行的軟件程序，由在一定抑制劑濃度范圍內(nèi)測定的一系列抑制百分比值來計算IC50值。THP-1細(xì)胞培養(yǎng)THP-1細(xì)胞(目錄號TIB-202)從ATCC獲得。簡單地說，使細(xì)胞在37℃、5％CO2、95％濕度下，在補(bǔ)充有10％優(yōu)級胎牛血清、1％丙酮酸鈉、1％青霉素-鏈霉素-谷氨酰胺(PSG)和55uM2-巰基乙醇(Invitrogen,Carlsbad,CA)的RPMI1640中生長。允許細(xì)胞擴(kuò)增直到達(dá)到70-95％鋪滿，此時，將它們傳代培養(yǎng)或收獲用于測定。磷酸-FMSELISA測定將連續(xù)稀釋的測試化合物以1:100稀釋在96孔黑色透明底平板(Corning,Corning,NY)中的測定培養(yǎng)基(補(bǔ)充有10％優(yōu)級胎牛血清的RPMI1640)中。在單獨的96孔黑色透明底平板中，每孔將150,000個THP-1細(xì)胞添加到100μL測定培養(yǎng)基中。然后，向細(xì)胞中添加50微升稀釋化合物。將平板在37℃、5％CO2、95％濕度下孵育4小時。在孵育期結(jié)束時，用50μL重組人類M-CSF(目錄號216-MCR&DSystems,Minneapolis,MN)在測定培養(yǎng)基中的100nM溶液刺激細(xì)胞，并將平板在37℃、5％CO2、95％濕度下孵育5分鐘。制備裂解液，并用于如制造商所述進(jìn)行磷酸-FMSELISA(目錄號DYC3268,R&DSystems,Minneapolis,MN)。使用GraphPadPrism計算從ELISA測定生成的數(shù)據(jù)獲得的IC50值。破骨細(xì)胞抗酒石酸酸性磷酸酶測定將連續(xù)稀釋的測試化合物分配到384孔黑色透明底平板(NalgeNuncInternational,Rochester,NY)中。將化合物通過添加補(bǔ)充有10％優(yōu)級胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)的DMEM培養(yǎng)基進(jìn)行稀釋。將稀釋的化合物轉(zhuǎn)移到384孔黑色透明底平板中。每孔將2500個破骨細(xì)胞前體(Lonza,Walkersville,MD)添加到含有核因子κ-β配體的受體激活劑(RANKL)和M-CSF(R&DSystems,Minneapolis,MN)的生長培養(yǎng)基中。將平板在37℃、5％CO2和95％濕度下孵育7-14天，以使破骨細(xì)胞前體分化。在孵育期結(jié)束時，將10μL來自每孔的上清液轉(zhuǎn)移到透明的384孔平板中。上清液樣品中的抗酒石酸酸性磷酸酶活性使用酸性磷酸酶測定試劑盒(Sigma,St.Louis,MO)來測定。使用平板讀取儀在550nm處測量吸光度。使用Prism軟件(Graphpad,SanDiego,CA)分析數(shù)據(jù)以計算IC50值。如表2中所示，證明式I的化合物在一個或多個上述細(xì)胞測定中是功能抑制劑。表2.式I的化合物對M-NFS-60、THP-1和破骨細(xì)胞的抑制效果NT：未測試；+：IC50>1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uM體內(nèi)活性的測量c-FMS小鼠脾藥效動力學(xué)模型中的cFOSmRNA產(chǎn)生的分析為檢查式I的化合物對FMS活性的體內(nèi)調(diào)節(jié)，采集來自雌性DBA/1小鼠的脾樣品，并針對M-CSF刺激的cFOSmRNA產(chǎn)生進(jìn)行分析。簡單地說，將六到七周齡的雌性TaconicDBA/1BOJBomTac小鼠用媒介物或化合物的單口服劑量(通過管飼法)進(jìn)行治療。在給藥后2、4、6、8、12、18和24小時的每個時間點從四只小鼠采集血漿和脾樣品。在安樂死之前15分鐘，給所有小鼠IV注射1μg(100μL固定體積)的M-CSF。M-CSF，重組小鼠巨噬細(xì)胞集落刺激因子(36.4kDa的同二聚體，≥98％純度)從Gibco獲得。在這個實驗中進(jìn)行的所有程序均遵守國家衛(wèi)生研究院(NIH)的所有法律、法規(guī)和指導(dǎo)方針進(jìn)行。脾提取物中的cFOSmRNA水平使用來自LifeTechnologies的定量逆轉(zhuǎn)錄PCR試劑盒來測定。FMS抑制劑的血漿水平通過質(zhì)譜儀分析來測定。FMS抑制的程度與所觀察到的與媒介物相比治療動物的脾樣品中的cFOSmRNA水平的降低量相關(guān)。在這個模型中，在30mg/kg劑量后超過8小時，實施例3、9和10獲得≥70％的cFOSmRNA水平抑制。癌癥骨轉(zhuǎn)移的PC-3脛骨周圍植入物模型為評價式I的化合物的體內(nèi)抗癌活性，使用骨侵襲模型的PC-3M-luc脛骨周圍注射模型。簡單地說，從Xenogen公司(CaliperLifeSciences)獲得PC-3M-luc細(xì)胞，并使用經(jīng)L-谷氨酰胺改良的MEM培養(yǎng)基(Cell#10-045-CV)在37℃下在5％CO2氣氛中擴(kuò)增，培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％胎牛血清、1％青霉素-鏈霉素-谷氨酰胺、1％非必需氨基酸和1％MEM維生素。六到七周齡的雄性裸小鼠(Crl:NU-Foxn1nu)從CharlesRiver實驗室獲得。在第0天，使用具有固定的28號針的胰島素注射器給測試小鼠脛骨周圍植入1x106個細(xì)胞/小鼠(0.1ml)。將針插在踝處介于脛骨與腓骨之間，直到針的斜角到達(dá)膝與踝之間大約一半處。治療在第0天開始。在研究持續(xù)期間，每天通過口服管飼法給動物給藥兩次。在這個實驗中進(jìn)行的所有程序均遵守國家衛(wèi)生研究院(NIH)的所有法律、法規(guī)和指導(dǎo)方針進(jìn)行。當(dāng)原發(fā)腫瘤達(dá)到約800mg大小時，使用GERS150小動物顯微CT掃描儀使用以下設(shè)置對荷瘤的固定后肢樣品進(jìn)行離體顯微CT：X射線管電壓＝70kVpX射線管電流＝25mA暴露時間＝20ms幀數(shù)＝500幀之間的角增量＝0.4o每幀平均值數(shù)目＝2獲取方法＝Parker然后，以高分辨率(100微米；各向同性)重建圖像。使用等值面體繪制來描繪后肢中的病變。使用常數(shù)閾來產(chǎn)生不同解剖部位和樣品之間的等值面的一致表示?；谌缦挛乃x的病變大小的定性評估以0、1、2、3或4的值給右后肢中的病變進(jìn)行評分：0：正常骨1：極小病變。等值面有一些粗糙。小區(qū)域有明顯的骨吸收。2：輕微。更大量的病變。等值面顯著粗糙。明顯的全層厚度病變。3：中度。全層厚度病變更大，并且數(shù)量更多。4：明顯。許多大的全層厚度病變。其余結(jié)構(gòu)顯著畸變。明顯的骨缺失。實施例10在這個模型中以每天給予兩次為期39天的30mg/kg的口服劑量進(jìn)行評價，并且顯示出正效益，與媒介物治療動物中的4的病變評分相比，其病變評分為2。小鼠中的U251腦室內(nèi)植入物為評價式I的化合物與分次局部頭部輻射的組合的體內(nèi)抗癌活性，使用雌性遠(yuǎn)親雜交nu/nu小鼠中的原位U251-luc(Luc)人膠質(zhì)瘤癌模型。簡單地說，從ATCC獲得U251細(xì)胞，并改變以表達(dá)螢光素酶。使它們在補(bǔ)充有10％FBS和1％PSG的RPMI1640培養(yǎng)基中生長。生長環(huán)境在孵育箱中保持為37℃和5％CO2氣氛。在該研究中使用8-9周齡的雌性Harlan裸小鼠(Hsd:AthymicNude-Fox1nu)。給測試動物顱內(nèi)植入U251-luc(LucmCherry)細(xì)胞。簡單地說，給動物皮下注射5mg/kg卡洛芬并使用在空氣中的2％異氟烷麻醉。然后，將動物在立體定位架(ASIinstruments公司)中固定，并在右側(cè)2mm冠狀縫前方1mm處鉆孔。將細(xì)胞懸浮液(儲存在濕冰上)充分混合，并抽取到50μl注射器中。將注射器針集中在鉆孔上，并深入腦中3mm，并縮回1mm以形成用于沉積細(xì)胞懸浮液的“儲器”。然后，將10μl細(xì)胞懸浮液(1x106個細(xì)胞/小鼠)緩慢注入腦組織中。用使用IVIS50光學(xué)成像系統(tǒng)(Xenogen,Alameda,CA)進(jìn)行的體內(nèi)生物發(fā)光成像跟蹤腫瘤進(jìn)展。定期獲取生物發(fā)光圖像以用于腫瘤負(fù)荷估計。在這個實驗中進(jìn)行的所有程序均遵守國家衛(wèi)生研究院(NIH)的所有法律、法規(guī)和指導(dǎo)方針進(jìn)行。當(dāng)對于實驗中的所有組，平均腦生物發(fā)光信號為約1.3x109個光子/秒(通常為植入后9天)時，開始治療。所有小鼠每天接受2Gy來自RadSourceRS-2000輻照器的輻射，連續(xù)5天。另外，小鼠接受通過口服管飼法給藥的測試化合物或者任選地通過尾靜脈注射共給藥貝伐單抗。一般來說，生物發(fā)光圖像在植入后8、10、14、17、21、22、24、28和35天獲取以用于腫瘤負(fù)荷估計。對于每次測量，給每只小鼠皮下注射150mg/kgD-螢光素(Promega)，并在注射后10分鐘成像。將圖像使用LivingImage(Xenogen,Alameda,CA)軟件進(jìn)行分析。用固定區(qū)域的ROI計算腦中的BLI信號以估計腫瘤負(fù)荷。將各組的平均BLI信號與媒介物對照進(jìn)行比較，以確定治療益處。在第一次輻射治療后28天，將小鼠通過過度暴露于二氧化碳安樂死以采集血液和腦。通過末端心臟穿刺采集全血，并置于EDTA管中。將腦切下，并置于10％中性緩沖福爾馬林中。GL261顱內(nèi)植入物模型為評價式I的化合物的體內(nèi)抗癌活性，使用GL261-luc2鼠類膠質(zhì)瘤的顱內(nèi)植入物。簡單地說，從CaliperLifeSciences公司獲得GL261-luc2細(xì)胞，并在補(bǔ)充有10％FBS和1％PSG的達(dá)爾伯克改良型伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)中擴(kuò)增。生長環(huán)境在孵育箱中保持為37℃和5％CO2氣氛。擴(kuò)增后，將細(xì)胞使用無血清培養(yǎng)基再懸浮，以產(chǎn)生1x108個細(xì)胞/mL。在第0天，給來自JacksonLabs的六到七周齡雌性C57BL/6J-Tyrc-2J/J顱內(nèi)植入GL261-luc2細(xì)胞。對于無菌外科手術(shù)植入，給動物皮下注射5mg/kg卡洛芬，使用在空氣中的2％異氟烷麻醉。然后，將動物在立體定位架(ASIinstruments公司)中固定，并在右側(cè)2mm冠狀縫前方1mm處鉆孔。將細(xì)胞懸浮液(儲存在濕冰上)充分混合，并抽取到50μL注射器中。將注射器針集中在鉆孔上，并深入腦中3mm，并縮回1mm以形成用于沉積細(xì)胞懸浮液的“儲器”。然后，將10μL細(xì)胞懸浮液(1x106個細(xì)胞/小鼠)緩慢注入腦組織中。用使用IVIS50光學(xué)成像系統(tǒng)(Xenogen,Alameda,CA)進(jìn)行的體內(nèi)生物發(fā)光成像跟蹤腫瘤進(jìn)展。定期獲取生物發(fā)光圖像以用于腫瘤負(fù)荷估計。全身注射D-螢光素后從腫瘤發(fā)射的光的量預(yù)計與腫瘤大小相關(guān)。給每只小鼠腹膜內(nèi)(IP)注射150mg/kgD-螢光素，并在注射后10分鐘以俯臥位成像。使用CCD芯片的中等和小的片內(nèi)合并(binning)，并調(diào)節(jié)曝光時間(10秒至1分鐘)，以從腫瘤獲得至少幾百個計數(shù)并避免CCD芯片的飽和。將圖像使用LivingImage(Xenogen,Alameda,CA)軟件進(jìn)行分析。手動圈出每一個獨特的信號，并標(biāo)注上組和小鼠編號。當(dāng)對于實驗中的所有組，平均腦生物發(fā)光信號為280x106個光子/秒時，開始通過測試化合物的口服管飼法進(jìn)行治療。在這個實驗中進(jìn)行的所有程序均遵守國家衛(wèi)生研究院(NIH)的所有法律、法規(guī)和指導(dǎo)方針進(jìn)行。在研究結(jié)束時，將所有小鼠通過過度暴露于二氧化碳安樂死以采集血液和腦。通過末端心臟穿刺采集全血，并置于EDTA管中。將腦切下，并置于10％中性緩沖福爾馬林中。MDA-MB-231異種移植物研究為評價式I的化合物的體內(nèi)抗癌活性，使用MDA-MB-231-luc-D3H2LN人乳腺癌異種移植物。簡單地說，從Xenogen獲得MDA-MB-231-luc-D3H2LN細(xì)胞，并在用1％L-谷氨酰胺改良并補(bǔ)充有10％FBS、1％PSG、1％非必需氨基酸和1％丙酮酸鈉的具有EBSS的最低必需培養(yǎng)基(MEM)中擴(kuò)增。生長環(huán)境在孵育箱中保持為37℃和5％CO2氣氛。收獲細(xì)胞，并使用50％無血清培養(yǎng)基和50％再懸浮，以產(chǎn)生5x106個細(xì)胞/mL的原液濃度。給六到七周齡的雌性C.B-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg小鼠在右腋正下方皮下注射200μL細(xì)胞懸浮液。在這個實驗中進(jìn)行的所有程序均遵守國家衛(wèi)生研究院(NIH)的所有法律、法規(guī)和指導(dǎo)方針進(jìn)行。當(dāng)平均腫瘤負(fù)荷約為150mg時，開始治療。所有小鼠通過口服管飼法給藥測試化合物。體重和腫瘤測量值每周記錄三次。腫瘤負(fù)荷(mg)由測徑器測量值通過用于扁長橢圓體體積的下式假設(shè)單位密度估算為：腫瘤負(fù)荷(mg)＝(LxW2)/2，其中L和W是各自的正交腫瘤長度和寬度測量值(mm)。用以評估功效的主要終點是％T/C。％T/C定義為治療組的中值腫瘤質(zhì)量除以對照組的中值腫瘤質(zhì)量x100。在動物退出研究時使用IVIS50光學(xué)成像系統(tǒng)(Xenogen,Alameda,CA)進(jìn)行離體生物發(fā)光成像。給動物IP注射150mg/kgD-熒光素(Promega)，并在注射后10分鐘實施安樂死。取出原發(fā)腫瘤并快速冷凍以供將來分析，打開小鼠，并以仰臥位成像。使用CCD芯片的大的片內(nèi)合并，并調(diào)節(jié)曝光時間(1至2分鐘)，以從腫瘤獲得至少幾百個計數(shù)并避免CCD芯片的飽和。將圖像使用LivingImage(Xenogen,Alameda,CA)軟件進(jìn)行分析。手動圈出每一個獨特的信號，并標(biāo)注上組和小鼠編號。總BLI信號與腫瘤大小相關(guān)，并與媒介物對照進(jìn)行比較以確定治療益處。某些2-氨基嘧啶-6-酮已在WO2008/079291中報道為VEGFR/KDR和/或c-MET激酶的抑制劑，并在下圖1中示出。激酶抑制的證據(jù)僅對于WO2008/079291的某些抑制劑針對cMET激酶報道，其中Ki在6-87nM范圍內(nèi)(在圖1中示出)。在WO2008/079291中未公開關(guān)于c-FMS激酶的抑制的信息。WO2008/079291的這些化合物與本發(fā)明的化合物的不同之處在于，在本發(fā)明的式I中存在芳基氨基“A”部分[其中A是NR2(R3)，R2是芳基，并且R3是H]。WO2008/079291的這些化合物在本發(fā)明的范圍之外。盡管如此，本發(fā)明的化合物已針對c-MET和KDR激酶二者進(jìn)行篩選。出乎意料，已發(fā)現(xiàn)，相對于c-MET和KDR激酶，本發(fā)明的化合物對c-FMS激酶具有高水平的選擇性。在c-MET測定中最有效的式I的化合物表現(xiàn)出3.4微摩爾的IC50值，相比之下，在u-FMS測定中表現(xiàn)出0.0016微摩爾的IC50值，選擇性為2125倍。在KDR測定中最有效的式I的化合物表現(xiàn)出1.4微摩爾的IC50值，相比之下，在u-FMS測定中表現(xiàn)出0.0016微摩爾的IC50值，選擇性為875倍。這些數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的化合物(A為非芳香族部分)強(qiáng)效抑制c-FMS激酶，但不容易抑制cMET和KDR激酶的活性。這些結(jié)果無法通過WO2008/079291的現(xiàn)有教導(dǎo)預(yù)期。圖1.WO2008/079291的cMET抑制劑.等效物本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)實驗即可識別或能夠確定本發(fā)明中具體描述的具體實施方案的許多等效物。此類等效物意欲包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。