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含取代芐氧基的醚類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應用的制造方法與工藝

文檔序號:11172004閱讀:985來源:國知局
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域,涉及一種抗腫瘤藥物領域。具體地涉及一種含取代芐氧基的醚類化合物作為抗腫瘤藥物的應用。

背景技術:
如下期刊和專利報道了含有甲氧基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)的苯并吡喃酮類化合物具有農(nóng)用殺菌活性:PestManagementScience,Volume:67,Issue:6,Pages:647-655;NaturalProductCommunications,Volume:6,Issue:12,Pages:1917-1920;Nongyao,Volume:50,Issue:2,Pages:90-92;NongyaoxueXuebao,Volume:12,Issue:4,Pages:453-457;NaturalProductCommunications,Volume:2,Issue:8,Pages:845-848;ChineseChemicalLetters,Volume:22,Issue:6,Pages:663-666;WO2005044813。JournalofMedicinalChemistry,Volume:50,Issue:12,Pages:2886-2895報道了如下含有苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)的通式化合物具有抗血小板活性。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters23(2013)3505-3510報道含有取代嘧啶胺基的甲氧基丙烯酸酯類化合物具有活性一定的抗腫瘤活性,其中化合物9b結(jié)構(gòu)如下(本文編號為化合物A):專利US6084120公開了如下結(jié)構(gòu)通式化合物對惡性瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)NF54菌株和柏格氏鼠瘧原蟲(plasmodiumberghei)具有一定的抑制作用,同時公開了具體化合物B,但無活性數(shù)據(jù)報道。專利US7947734公開了化合物B(即氟菌螨酯)具有很好的農(nóng)用殺菌、殺螨活性。現(xiàn)有技術中,結(jié)構(gòu)如本發(fā)明通式I所示的含取代芐氧基的醚類化合物未見作為抗腫瘤藥物應用的報道。

技術實現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的在于提供結(jié)構(gòu)如通式I所示的含取代芐氧基的醚類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明的技術方案如下:含取代芐氧基的醚類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應用,化合物結(jié)構(gòu)如通式I所示:式中:Ar選自如下所示的Ar1至Ar16所示的基團之一:Q選自如下Q1至Q22所示的基團之一:R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同,分別各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C12烷氧基、鹵代C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、鹵代C1-C12烷硫基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基、鹵代C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷硫基C1-C12烷基、C1-C12烷基氨基、鹵代C1-C12烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、鹵代C2-C12二烷基氨基、哌啶基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、C2-C12烯基、鹵代C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵代C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、鹵代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、鹵代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺酰基、鹵代C1-C12烷基磺?;?、C1-C12烷基亞磺?;?、鹵代C1-C12烷基亞磺?;1-C12烷基羰基、鹵代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷基羰基氧基、C1-C12烷基羰基氨基、C1-C12烷基磺?;趸?、C1-C12烷氧基羰基、鹵代C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷基氨基磺?;?、C1-C12烷氧基羰基氨基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷氧基、氨基C1-C12烷基、C1-C12烷基氨基C1-C12烷基、C2-C12二烷基氨基C1-C12烷基、C(=O)NR10R11、OC(=O)NR10R11、C(=S)NR10R11、SO2NR10R11、C(=NOR9)R8或R7;或者R1、R2及與其連接的碳原子之間形成五元環(huán)、六元環(huán)或七元環(huán);R7選自未取代的或被1-5個獨立選自以下基團進一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基C1-C12烷基、苯甲酰基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基、苯基C1-C12烷基、苯基C1-C12烷氧基、苯基C1-C12烷氧基C1-C12烷基、萘基、萘氧基、萘氧基C1-C12烷基、萘基羰基、萘基C1-C12烷基、萘基C1-C12烷氧基、萘基C1-C12烷氧基C1-C12烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C12烷氧基C1-C12烷基、雜芳基氧基C1-C12烷基、雜芳基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基C1-C12烷基或雜芳基C1-C12烷氧基:鹵素、硝基、氰基、巰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基、C3-C6烯氧基、鹵代C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、鹵代C3-C6炔氧基、C1-C6烷基亞磺酰基、鹵代C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷基磺酰基、鹵代C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、鹵代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺?;趸?、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、NR10R11、C(=O)NR10R11、OC(=O)NR10R11、C(=S)NR10R11或SO2NR10R11;R8、R9分別選自氫、C1-C6烷基、芳基或芳基C1-C6烷基;R10、R11可相同或不同,分別選自氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代C1-C6烷硫基或C3-C8環(huán)烷基;及其立體異構(gòu)體。上述含取代芐氧基的醚類化合物中作為抗腫瘤藥物應用時較優(yōu)選的化合物為:通式I中Ar選自如下所示的Ar1、Ar2、Ar3、Ar4或Ar16;Q選自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q19、Q20、Q21或Q22;R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同,分別各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、鹵代C2-C8二烷基氨基、哌啶基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、C2-C6烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、鹵代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、鹵代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺?;?、鹵代C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺?;?、鹵代C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基羰基、鹵代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺?;趸?、C1-C6烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基磺?;?、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C2-C8二烷基氨基C1-C6烷基、C(=O)NR10R11、OC(=O)NR10R11、C(=S)NR10R11、SO2NR10R11、C(=NOR9)R8或R7;或者R1、R2及與其連接的碳原子之間形成五元環(huán)或六元環(huán);R7選自未取代的或被1-5個獨立選自以下基團進一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基C1-C6烷基、苯甲?;?、苯氧基羰基、苯基氨基羰基、苯基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷氧基、苯基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、萘基、萘氧基、萘氧基C1-C6烷基、萘基羰基、萘基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷氧基、萘基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜芳基氧基C1-C6烷基、雜芳基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基C1-C6烷基或雜芳基C1-C6烷氧基:鹵素、硝基、氰基、巰基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、鹵代C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵代C2-C4炔基、C3-C4烯氧基、鹵代C3-C4烯氧基、C3-C4炔氧基、鹵代C3-C4炔氧基、C1-C4烷基亞磺?;?、鹵代C1-C4烷基亞磺?;1-C4烷基磺?;Ⅺu代C1-C4烷基磺?;?、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、鹵代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺?;趸?、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、NR10R11、C(=O)NR10R11、OC(=O)NR10R11、C(=S)NR10R11或SO2NR10R11;R8、R9分別選自氫、C1-C4烷基、芳基或芳基C1-C4烷基;R10、R11可相同或不同,分別選自氫、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代C1-C4烷硫基或C3-C6環(huán)烷基。上述含取代芐氧基的醚類化合物中作為抗腫瘤藥物應用時進一步優(yōu)選的化合物為:通式I中Ar選自如下所示的Ar1、Ar2、Ar3、Ar4或Ar16;Q選自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q19、Q20、Q21或Q22;R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同,分別各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、C1-C6烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷硫基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、鹵代C1-C4烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、鹵代C2-C6二烷基氨基、哌啶基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、C2-C4烯基、鹵代C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵代C2-C4炔基、C2-C4烯氧基、鹵代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、鹵代C2-C4炔氧基、C1-C4烷基磺?;Ⅺu代C1-C4烷基磺?;?、C1-C4烷基亞磺?;?、鹵代C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基羰基、鹵代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺?;趸1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基磺?;1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、C2-C6二烷基氨基C1-C4烷基、C(=O)NR10R11、OC(=O)NR10R11、C(=S)NR10R11、SO2NR10R11、C(=NOR9)R8或R7;或者R1、R2及與其連接的碳原子之間形成飽和五元環(huán)或六元環(huán);R7選自未取代的或被1-5個獨立選自以下基團進一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基C1-C4烷基、苯甲?;⒈窖趸驶?、苯基氨基羰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基、苯基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、萘基、萘氧基、萘氧基C1-C4烷基、萘基羰基、萘基C1-C4烷基、萘基C1-C4烷氧基、萘基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、雜芳基氧基C1-C4烷基、雜芳基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基C1-C4烷基或雜芳基C1-C4烷氧基:鹵素、硝基、氰基、巰基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、...
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