本申請(qǐng)要求2013年12月06日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)No.61/912,867、和2014年1月10日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)No.61/926,112，和2014年5月02日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)No.61/987,902的優(yōu)先權(quán)，其每一個(gè)的整體內(nèi)容在此引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的領(lǐng)域?yàn)樗幬锝M合物，由該藥物組合物形成的植入物，形成植入物的方法，和治療眼部疾病的方法。
背景技術(shù)：
：青光眼為影響超過(guò)三百萬(wàn)年齡大于39歲的美國(guó)人的進(jìn)行性視神經(jīng)病，且為造成年齡大于60歲的成人失明的主要原因。根據(jù)NationalEyeInstitute，超過(guò)120,000個(gè)美國(guó)人由于青光眼而失明(QuigleyHA,VitaleS.“Modelsofopen-angleglaucomaprevalenceandincidenceintheUnitedStates,”InvestOphthalmol&VisualSci.1997,38(1):83-91.)。眼內(nèi)壓升高(IOP)是青光眼發(fā)展的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素且為對(duì)房水引流通過(guò)小梁網(wǎng)(TM)的抗性異常高的結(jié)果，該小梁網(wǎng)為內(nèi)皮狀細(xì)胞覆蓋的膠原束的多層陣列。由于對(duì)青光眼的視神經(jīng)病特征的病理生理學(xué)理解有限，目前的青光眼治療聚焦于減少I(mǎi)OP。前列腺素類(lèi)似物(PGA)目前為美國(guó)高眼壓或青光眼局部治療最常開(kāi)具的處方類(lèi)。然而，其使用受多種缺點(diǎn)所限制。首先，現(xiàn)有青光眼局部治療的順應(yīng)性通常較低，其中30％至60％患者在治療的第一年內(nèi)停止治療。第二，目前使用的局部眼用藥物具有局部和全身的副作用。例如，這些藥物具有相對(duì)高的充血發(fā)生率，且伴隨在房水和周?chē)M織的藥物水平峰值和低谷，其潛在導(dǎo)致24小時(shí)IOP波動(dòng)，可造成易感患者的視野加速喪失(CaprioliJ,RohtV.“IntraocularPressure:ModulationastreatmentforGlaucoma,”AmJOphthalmol.2011；152(3):340-344.)。最后，已顯示這些因素的組合增加患者護(hù)理的成本，這是由于更快的疾病進(jìn)展。因此，醫(yī)療領(lǐng)域?qū)τ谑褂镁哂懈纳频陌踩院凸πУ木忈屵f送系統(tǒng)的替代治療存在很大需求。迄今，還沒(méi)有美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的青光眼治療能提供直接給予至所需作用位點(diǎn)的緩釋的藥理學(xué)藥物。因此，直接給予至眼的前房的緩釋藥物制劑將很可能改善目前降低IOP的治療的順應(yīng)性和不利事件。而且，任何延長(zhǎng)釋放的植入物高度依賴(lài)于聚合物、共聚物，藥物-聚合物相互作用、負(fù)載均勻性、多孔性、尺寸、表面積與體積的比等的選擇，以提供其藥物釋放和降解特征，而現(xiàn)有植入物中使用的制備技術(shù)可誘發(fā)這些參數(shù)中的每一個(gè)的內(nèi)在缺點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明通過(guò)提供緩釋藥物制劑解決了本領(lǐng)域的關(guān)鍵需求，該藥物制劑可直接給藥于眼的前房且不具有本領(lǐng)域目前的缺點(diǎn)。而且，本發(fā)明提供的植入物具有高均勻性、可調(diào)節(jié)和可重現(xiàn)的尺寸、形狀、負(fù)載、組成和負(fù)載分布，這提供了具有所需的藥物延長(zhǎng)釋放性質(zhì)(extendeddrugreleaseprofile)且適合治療所需適應(yīng)癥的植入物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該植入物用于治療眼壓增加的眼部適應(yīng)癥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及精確設(shè)計(jì)的生物可降解的藥物遞送系統(tǒng)和制備和使用該系統(tǒng)的方法。在一些實(shí)施方案中，本文教導(dǎo)的生物可降解的藥物遞送系統(tǒng)，使用非潤(rùn)濕模板中的粒子復(fù)制技術(shù)設(shè)計(jì)的。在一些實(shí)施方案中使用的該技術(shù)使本文公開(kāi)的藥物遞送系統(tǒng)具有均勻的尺寸、形狀和劑量濃度。而且，本發(fā)明提供使用該教導(dǎo)的精確設(shè)計(jì)的生物可降解的藥物遞送系統(tǒng)尤其治療眼部病癥的方法。根據(jù)本發(fā)明可治療的病癥包括青光眼、眼內(nèi)壓升高(elevatedintraocularpressure)和高眼壓(ocularhypertension)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：生物可降解的聚合物基質(zhì)和至少一種治療劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療眼部疾病的藥物組合物，其包括：眼植入物。在多個(gè)方面，該眼植入物包含生物可降解的聚合物基質(zhì)，該基質(zhì)包含在其中均勻分散的治療劑。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物為“非擠出的”眼植入物，例如模制的植入物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物且其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃以0.1％w/vCHCl3測(cè)量。而且，在具體實(shí)施方案中，該聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包含約73％至約77％摩爾D,L-丙交酯和約23％至約27％摩爾乙交酯。在某些實(shí)施方案中，基于該藥物組合物的％w/w，該生物可降解的聚合物基質(zhì)占該藥物組合物的約10％至約90％w/w，或約10％至約80％，或約10％至約70％，或約10％至約60％，或約20％至約90％，或約20％至約80％，或約20％至約70％，或約20％至約60％，或約30％至約90％，或約30％至約80％，或約30％至約70％，或約30％至約60％，或約40％至約90％，或約40％至約80％，或約40％至約70％，或約40％至約60％，或約50％至約90％，或約50％至約80％，或約50％至約70％，或約50％至約60％，或約60％至約90％，或約60％至約80％，或約60％至約75％，或約60％至約70％，或約65％至約75％，或約68％至約71％，或約70％，w/w。在一個(gè)實(shí)施方案中，該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含約10％至約30％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量，和約70％至約90％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃以0.1％w/vCHCl3測(cè)量。在另一實(shí)施方案中，該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含約10％至約20％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量，和約80％至約90％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃以0.1％w/vCHCl3測(cè)量。在另一實(shí)施方案中，該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含約15％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量，和約85％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃以0.1％w/vCHCl3測(cè)量。在某些方面，該藥物組合物的至少一種治療劑占該藥物組合物的：約20％至約50％w/w，或約20％至約40％w/w，或約20％至約30％，或約20％至約35％w/w，或約25％至約35％w/w，或約25％，或約26％，或約27％，或約28％，或約29％，或約30％，或約31％，或約32％，或約33％，或約34％，或約35％，或約29％至約32％。在一些實(shí)施方案中，該至少一種治療劑選自前列腺素、前列腺素前藥、前列腺素類(lèi)似物和前列腺胺(prostamide)，其藥物可接受的鹽，及其混合物。在具體實(shí)施方案中，該至少一種治療劑選自拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素和烏諾前列酮異丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，該至少一種治療劑包括曲伏前列素。而且，在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包括眼植入物，其中所述眼植入物包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃以0.1％w/vCHCl3測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物為桿狀植入物，其在長(zhǎng)度上的最短尺寸為約150至約225μm且最長(zhǎng)尺寸為約1,500至約3,000μm。在其它實(shí)施方案中，該眼植入物為選自以下的桿狀植入物：尺寸約150μm×約150μm×約1,500μm的桿狀植入物，大小為約160μm×約180μm×約3,000μm的桿狀植入物，和大小為約225μm×約225μm×約2,925μm的桿狀植入物。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為桿狀眼植入物，其包括的最短尺寸長(zhǎng)約145-245μm且最長(zhǎng)尺寸長(zhǎng)約1,500-3,000μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各維度±50μm，或具有以下大小的桿狀眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各維度±50μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各維度±40μm，或具有以下大小的桿狀眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各維度±40μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各維度±30μm，或具有以下大小的桿狀眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各維度±30μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各維度±20μm，或具有以下大小的桿狀眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各維度±20μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各維度±10μm，或具有以下大小的桿狀眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各維度±10μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各維度±5μm，或具有以下大小的桿狀眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各維度±5μm。在一些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其中該組合物制造為具有以下大小的桿狀眼植入物：約150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)±，或具有以下大小的桿狀眼植入物：約225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該眼植入物可具有的寬度與長(zhǎng)度的縱橫比為1:1至大于1:30。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物的寬度與長(zhǎng)度的縱橫比為1:2至1:25。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物的寬度與長(zhǎng)度的縱橫比為1:5至1:20。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物的寬度與長(zhǎng)度的縱橫比為1:10至1:20。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物的寬度與長(zhǎng)度的縱橫比為1:15至1:20。在一些實(shí)施方案，顆粒技術(shù)可用于本發(fā)明以制造最寬維度上尺寸范圍為10微米或更大的植入物，取決于設(shè)計(jì)為模具腔的尺寸(如本文和在此引入作為參考的現(xiàn)有技術(shù)所進(jìn)一步描述的)。重要的是，對(duì)于眶內(nèi)眼部應(yīng)用，將植入物的密度制造為大于待在其中放置植入物的流體環(huán)境(例如房水等)的密度，使得植入物沉降且保持在患者視野之外，且該植入物也保留在眼中。而且，具有較小總體尺寸的顆粒較大表面積與體積比，例如，10立方微米相比于100立方微米，將降解更快。同樣，具有總體體積等于100x100x2000微米植入物的10立方微米顆粒的集合將比100x100x2000微米植入物更密切符合它們所植入的空間的形狀。在一些實(shí)施方案中，該植入物具有的最大橫截面尺寸為10微米且密度大于房水、玻璃體液等的密度，使得該植入物由于重力而沉降。在一些實(shí)施方案中，該植入物具有的最大橫截面尺寸為20微米且密度大于房水、玻璃體液等的密度，使得該植入物由于重力而沉降。在一些實(shí)施方案中，該植入物具有的最大橫截面尺寸為50微米且密度大于房水、玻璃體液等的密度，使得該植入物由于重力而沉降。在一些實(shí)施方案中，該植入物具有的最大橫截面尺寸為100微米且密度大于房水、玻璃體液等的密度，使得該植入物由于重力而沉降。在一些實(shí)施方案中，該植入物具有的最大橫截面尺寸為200微米且密度大于房水、玻璃體液等的密度，使得該植入物由于重力而沉降。在一些實(shí)施方案中，該植入物具有的最大橫截面尺寸為500微米且密度大于房水、玻璃體液等的密度，使得該植入物由于重力而沉降。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于5個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于10個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于25個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于50個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于100個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于500個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于1,000個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于10,000個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于100,000個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。本發(fā)明治療或預(yù)防眼科病癥的方法包括眶內(nèi)植入多于1,000,000個(gè)基于負(fù)載緩釋藥物的生物可降解的聚合物的植入物以治療或預(yù)防該眼科病癥達(dá)多于2周。聚合物組成和這些小植入物集合中各植入物的比例在單劑量范圍內(nèi)在植入物之間可以發(fā)生變化，這樣得到的植入物集合的聚集物降解分布使活性劑的遞送超過(guò)2周，超過(guò)1個(gè)月，超過(guò)3個(gè)月，超過(guò)4個(gè)月，超過(guò)6個(gè)月，超過(guò)9個(gè)月和超過(guò)12個(gè)月。本文公開(kāi)的植入物的遞送包括通過(guò)27號(hào)針或更小的針遞送。在一個(gè)示例性遞送方法中，所述針為28號(hào)、29號(hào)、30號(hào)、31號(hào)、32號(hào)、33號(hào)或34號(hào)針。此外，還公開(kāi)了治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的12-32wt％，且聚合物ii)占該植入物的35-55wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的17-27wt％，且聚合物ii)占該植入物的40-50wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的19-25wt％，且聚合物ii)占該植入物的42-48wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的20-24wt％，且聚合物ii)占該植入物的42-46wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的21-23wt％，且聚合物ii)占該植入物的43-45wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的22+/-0.5wt％，且聚合物ii)占該植入物的44.5+/-0.5wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的22.1wt％，且聚合物ii)占該植入物的44.9wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一些實(shí)施方案中，聚合物i)占該植入物的21.8wt％，且聚合物ii)占該植入物的44.2wt％，該植入物的其余部分為活性藥物成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含：i)約15％至約35％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)約65％至約85％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在另一實(shí)施方案中，該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含：i)約25％至約35％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)約65％至約75％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在另一實(shí)施方案中，該植入物基質(zhì)包含：i)22+/-3％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；ii)45+/-3％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和iii)33+/-3％活性藥物曲伏前列素。在另一實(shí)施方案中，該植入物基質(zhì)包含：i)22+/-0.5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；ii)44.5+/-0.5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和iii)33+/-0.5％活性藥物曲伏前列素。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含：i)約33％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)約67％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在一方面，本公開(kāi)提供，包括眼植入物的藥物組合物，其中所述眼植入物包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在某些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：包括含至少一種聚合物的聚合物基質(zhì)的生物可降解的植入物；和均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的治療劑；其中該植入物包括：3000微米的長(zhǎng)度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％；160微米的寬度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％of；且180微米的高度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。在一些方面，該植入物在眼的前房中在不少于90天內(nèi)降解且釋放該治療劑至少90天，從而在90天持續(xù)期內(nèi)維持眼壓降低。本文公開(kāi)的另一實(shí)施方案為治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：包括含至少一種聚合物的聚合物基質(zhì)的生物可降解的植入物；和均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的治療劑；其中該植入物包括：1500微米的長(zhǎng)度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％；150微米的寬度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％；且150微米的高度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。在一些方面，該植入物在眼的前房中在不少于90天內(nèi)降解且釋放該治療劑至少90天，從而在90天持續(xù)期內(nèi)維持眼壓降低。在另一方面，本文教導(dǎo)了治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：包括含至少一種聚合物的聚合物基質(zhì)的生物可降解的植入物；和均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的治療劑；其中該植入物包括：2925微米的長(zhǎng)度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％；225微米的寬度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％；且225微米的高度，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。在一些方面，該植入物在眼的前房中在不少于90天內(nèi)降解且釋放該治療劑至少90天，從而在90天持續(xù)期內(nèi)維持眼壓降低。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：包括含至少一種聚合物的聚合物基質(zhì)的生物可降解的植入物；和均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的治療劑；其中該植入物包括：治療劑重量百分比為植入物總重量的30％，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％；和聚合物基質(zhì)重量百分比為植入物總重量的70％，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。本文提供的另一實(shí)施方案為治療眼部疾病的方法，包括：將至少一種植入物植入患有眼內(nèi)壓升高的患者的眼，其中各植入物具有的體積為86,400,000立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。在一方面，1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個(gè)植入物在該方法中提供且被植入。多個(gè)植入物可同時(shí)被植入患者的眼內(nèi)，在同一治療中相繼植入，或在多個(gè)治療中在一段時(shí)間相繼植入。在一些方面，患者每年接受植入物。另一實(shí)施方案提供治療眼部疾病的方法，包括：將至少一種植入物植入患有眼內(nèi)壓升高的患者的眼種，其中各植入物具有的體積為33,750,000立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％。另一實(shí)施方案提供治療眼部疾病的方法，包括：將至少一種植入物植入患有眼內(nèi)壓升高的患者的眼中，其中各植入物具有的體積為40,500,000立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％。還提供了治療眼部疾病的方法，包括：將至少一種植入物植入患有眼內(nèi)壓升高的患者的眼中，其中各植入物具有的體積為148,078,125立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％。還提供了治療眼部疾病的方法，包括：將至少一種植入物植入患有眼內(nèi)壓升高的患者的眼中，其中各植入物具有的體積為154,659,375立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。而且，在一方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的方法，包括：在向眼的前房植入以下植入物之后降低患有眼內(nèi)壓升高的眼的眼壓達(dá)至少90天：一個(gè)植入物，其具有的體積為154,659,375立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％且治療劑含量為約20％至約45％；或兩個(gè)植入物，各自具有的體積為86,400,000立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％且治療劑含量為約20％至約40％；或三個(gè)植入物，各自具有的體積為40,500,000立方微米，±10％、7.5％、5％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％且治療劑含量為約20％至約40％。在一些實(shí)施方案，植入物可具有的體積為40,500,000立方微米，或86,400,000立方微米，或154,659,375立方微米。在一些實(shí)施方案中，不同植入物的體積可相差約0.1％至約10％，0.1％至約5％，0.5％至約2％，或0.5％至約1％。本發(fā)明提供包含該植入物的組合物、包含該植入物的試劑盒、和使用上述具有所述立方微米體積的植入物的方法。本文還提供了治療眼部疾病的藥物組合物，其包含:A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.25至0.35dl/g；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為1.8至2.2dl/g，其中該聚(D,L-丙交酯)均聚物i)和該聚(D,L-丙交酯)均聚物ii)以約1:2至1:3的比例存在。在某些實(shí)施方案中，上述聚合物基質(zhì)將其它聚合物排除在該組合物之外。例如，在一些方面PEG不存在。在一些實(shí)施方案中，不使用熱熔融擠出制造該植入物。在一些實(shí)施方案中，不使用原位凝膠制造該植入物。在某些實(shí)施方案中，該藥物制劑排除不為以下體積的植入物：148,078,125±10％立方微米，或86,400,000±10％立方微米，或33,750,000±10％立方微米。本發(fā)明藥物制劑的一些實(shí)施方案排除不為以下尺寸的植入物：225μm×225μm×2,925μm，或180μm×160μm×3,000μm，或150μm×150μm×1,500μm。在某些實(shí)施方案中，該藥物制劑排除不為以下體積的植入物：225μm×235μm×2,925μm即154,659,375±10％立方微米和150μm×180μm×1,500μm植入物即40,500,000±10％立方微米。本文教導(dǎo)的一些實(shí)施方案排除不是以基于模的方法制造的植入物，如通過(guò)例如Technology制造。在一些方面，該組合物包含一種二聚合物基質(zhì)，其包含比例為約1:2至約1:3的R203S/R208S。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含23.29±2.0wt％的量的R203S和47.30±2.0wt％的量的R208S。在一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物基質(zhì)包含：i)約25％至約35％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g；和ii)約65％至約75％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物的聚合物共混物包含：i)約33％的R203S；和ii)約67％的R208S。本文還提供治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g且包含73-77mol％D,L-丙交酯和23-27mol％乙交酯；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g。在某些實(shí)施方案中，上述聚合物基質(zhì)將其它聚合物排除在該組合物之外。例如，在一些方面，PEG不存在。在一些實(shí)施方案中，該聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和聚(D,L-丙交酯)均聚物以約1:5至1:6，或1:5至1:7的比例存在。在一些方面，該組合物包含一種二聚合物基質(zhì)，其包含比例為約1:5至約1:6的RG752S/R203S。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含10.5±2.0wt％的量的RG752S和59.5±2.0wt％的量的R203S。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物的聚合物共混物包含：i)約15％的RG752S；和ii)約85％的R203S。在一些實(shí)施方案中，該聚合物基質(zhì)包含約10％至約20％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g且包含73-77mol％D,L-丙交酯和23-27mol％乙交酯，和約80％至約90％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g。本文另一方面包括治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，其選自以下：i)聚合物基質(zhì)，包含：a)第一酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.25至0.35dl/g；和b)第二酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為1.8至2.2dl/g，其中所述第一和第二聚(D,L-丙交酯)均聚物以約1:2至1:3的比例存在；或，ii)聚合物基質(zhì)，包含：a)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g且包含73-77mol％D,L-丙交酯和23-27mol％乙交酯；和b)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，其中該聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和聚(D,L-丙交酯)均聚物以約1:5至1:6的比例存在。在一些方面，本發(fā)明提供在人受試者治療眼內(nèi)壓升高的方法，其通過(guò)前房?jī)?nèi)注射向受試者給藥固體的、生物可降解的、桿狀前房?jī)?nèi)植入物。在多個(gè)方面，該植入物直接遞送至受試者眼的前房，其中該植入物停留在下虹膜角膜角。在一些方面，該植入物位于眼的6:00點(diǎn)鐘位置。在一個(gè)具體方面，本發(fā)明的植入物基本上從其初始位置不移動(dòng)。在其它方面，該植入物未遷移離開(kāi)其初始位置。在公開(kāi)的方法的一些實(shí)施方案中，通過(guò)前房?jī)?nèi)注射植入物，人的眼壓在植入后被控制4至6個(gè)月，該植入物具有的初始治療劑含量范圍為約：1至500μg每眼，1至400μg每眼，1至300μg每眼，1至200μg每眼，1至150μg每眼，1至140μg每眼，1至130μg每眼，1至120μg每眼，1至110μg每眼，1至100μg每眼，1至90μg每眼，1至80μg每眼，1至70μg每眼，1至60μg每眼，1至50μg每眼，1至40μg每眼，1至30μg每眼，1至20μg每眼，或1至10μg每眼。在一些實(shí)施方案中，該藥物為曲伏前列素。該曲伏前列素隨時(shí)間從植入物釋放以治療眼部疾病。在具體實(shí)施方案中，3個(gè)植入物被給予至患者的眼，其中所述植入物各具有的體積為148,078,125立方微米，從而在治療過(guò)程中向患者給予了每眼約130μg的總曲伏前列素劑量。在該實(shí)施方案中，各具有體積為148,078,125立方微米的植入物包含約43.3μg的曲伏前列素。在其它實(shí)施方案中，3個(gè)植入物被給予至患者的眼，其中所述植入物各具有的體積為148,078,125立方微米，從而在治療過(guò)程中向患者給予了每眼約121μg的曲伏前列素劑量。在該實(shí)施方案中，各具有體積為148,078,125立方微米的植入物包含約40.4μg曲伏前列素。在具體實(shí)施方案中，1個(gè)植入物被給予至患者的眼，其中所述植入物具有的體積為148,078,125立方微米，從而在治療過(guò)程中向患者給予了每眼約40.4μg的曲伏前列素劑量。在其它實(shí)施方案中，3個(gè)植入物給予至患者的眼，其中所述植入物各具有的體積為33,750,000立方微米，從而在治療過(guò)程中向患者給予了每眼總共約24μg的曲伏前列素劑量。在該實(shí)施方案中，各具有體積為33,750,000立方微米的植入物包含約8μg曲伏前列素。在具體實(shí)施方案中，1個(gè)植入物給予至患者的眼，其中所述植入物具有的體積為33,750,000立方微米，從而每眼約8μg的總曲伏前列素劑量在治療過(guò)程中給予至患者。本文還公開(kāi)了藥物組合物，其包含：至少一種眼植入物，其中所述至少一種眼植入物具有的體積為33,750,000±10％立方微米；且包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度為0.16至0.24dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃以0.1％w/vCHCl3測(cè)量。一些實(shí)施方案包括將體積為33,750,000±10％立方微米的一個(gè)眼植入物給予至眼。其它實(shí)施方案包括將各具有的體積為33,750,000±10％立方微米的2個(gè)眼植入物給予至眼。其它實(shí)施方案包括將各具有的體積為33,750,000±10％立方微米的3個(gè)眼植入物給予至眼。其它實(shí)施方案包括將各具有的體積為33,750,000±10％立方微米的3個(gè)或更多個(gè)眼植入物給予至眼。在一些實(shí)施方案中，上述每一個(gè)體積為33,750,000±10％立方微米的眼植入物含有的曲伏前列素的量為1μg至10μg。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，上述每一個(gè)體積為33,750,000±10％立方微米的眼植入物含有的曲伏前列素的量為8μg±2μg。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括：至少一種眼植入物，其中所述至少一種眼植入物具有的體積為148,078,125±10％立方微米；且包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。一些實(shí)施方案包括將體積為148,078,125±10％立方微米的一個(gè)眼植入物給予至眼。其它實(shí)施方案包括將各自體積為148,078,125±10％立方微米的2個(gè)眼植入物給予至眼。其它實(shí)施方案包括將各自體積為148,078,125±10％立方微米的3個(gè)眼植入物給予至眼。其它實(shí)施方案包括將各自體積為148,078,125±10％立方微米的3個(gè)或更多個(gè)眼植入物給予至眼。在一些實(shí)施方案中，上述體積為148,078,125±10％立方微米的眼植入物的每一個(gè)含有的曲伏前列素含量為1μg至50μg，或20μg至50μg，或30μg至50μg。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，上述體積為148,078,125±10％立方微米的眼植入物的每一個(gè)含有的曲伏前列素含量為43.3μg±2μg。在另一具體實(shí)施方案中，上述體積為148,078,125±10％立方微米的眼植入物的每一個(gè)含有的曲伏前列素含量為40.4μg±2μg。本文教導(dǎo)的一些實(shí)施方案提供生物可降解的緩釋眼植入物，包含：均勻分散在生物可降解的聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中所述生物可降解的緩釋眼植入物被配制以在給予患者后釋放治療有效量的至少一種治療劑達(dá)至少約180天的時(shí)間；且其中所述至少一種生物可降解的緩釋眼植入物表現(xiàn)出的體外釋放性質(zhì)為在第0天至第160天期間釋放該至少一種治療劑的約1％至最大約35％。在一些實(shí)施方案中，該生物可降解的緩釋眼植入物表現(xiàn)出的體外釋放性質(zhì)為在第0天至第84天期間釋放該至少一種治療劑的少于約30％。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物包含約25％至約35％的聚(D,L-丙交酯)R203S和約65％至約75％的聚(D,L-丙交酯)R208S。本文教導(dǎo)的其它實(shí)施方案提供生物可降解的緩釋眼植入物，包含：均勻分散在生物可降解的聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中所述生物可降解的緩釋眼植入物被配制以在給予患者后釋放治療有效量的至少一種治療劑達(dá)至多約70至90天的時(shí)間，此時(shí)約100％的至少一種治療劑已被釋放；且其中所述至少一種生物可降解的緩釋眼植入物表現(xiàn)出的體外釋放性質(zhì)為在第0天至第28天期間釋放該至少一種治療劑的約1％至最大約25％。在一些實(shí)施方案中，該緩釋眼植入物表現(xiàn)出的體外釋放性質(zhì)為在第0天至第56天期間釋放該至少一種治療劑的少于約45％。在一些實(shí)施方案中，該緩釋眼植入物表現(xiàn)出的體外釋放性質(zhì)為在第56天至第84天期間釋放該至少一種治療劑的至少50％。在一些實(shí)施方案中，該眼植入物包含約10％至約20％的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)RG752S和約80％至約90％的聚(D,L-丙交酯)R203S。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供緩釋眼植入物，其表現(xiàn)出的體外釋放性質(zhì)對(duì)應(yīng)于圖2A-2F的植入物所示的體外釋放性質(zhì)。而且，本發(fā)明提供聚合物基質(zhì)組合物，其表現(xiàn)出本文公開(kāi)的附圖或表中任一個(gè)所示的釋放性質(zhì)，或展示可從所述附圖和表的數(shù)據(jù)算數(shù)推導(dǎo)出的釋放性質(zhì)。在一些方面，該眼植入物配制為用于治療特征為眼內(nèi)壓升高的眼部疾病。在一些方面，該眼植入物配制為用于治療青光眼。在一些方面，該眼植入物配制為用于治療高眼壓。在一個(gè)實(shí)施方案中，該眼植入物被制定尺寸和結(jié)構(gòu)以使得該植入物植入眼的前房的下虹膜角膜角。在一些方面，該眼植入物配制為在初始給予患者到給予患者180天后的整個(gè)期間內(nèi)尺寸不增加超過(guò)5％。在一些方面，該眼植入物被制定尺寸和結(jié)構(gòu)以使得使用用于遞送的針給藥。在一些實(shí)施方案中，所述針為27號(hào)。本發(fā)明一些實(shí)施方案的一個(gè)重要方面為均勻性和控制總尺寸至本文討論的容許限度內(nèi)以盡可能使用最小的針號(hào)。植入物在總體最大植入物橫截面寬度和針內(nèi)徑之間將具有10-50微米間隙(clearance)。在其它實(shí)施方案中，在總體最大植入物橫截面寬度和針內(nèi)徑之間的植入物-針間隙將為20-40微米。在其它實(shí)施方案中，在總體最大植入物橫截面寬度和針內(nèi)徑之間植入物-針間隙將為不小于40微米。在其它實(shí)施方案中，在總體最大植入物橫截面寬度和針內(nèi)徑之間植入物-針間隙將為不小于30微米。在其它實(shí)施方案中，在總體最大植入物橫截面寬度和針內(nèi)徑之間植入物-針間隙將為不小于20微米。在其它實(shí)施方案中，在總體最大植入物橫截面寬度和針內(nèi)徑之間植入物-針間隙將為不小于10微米。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解植入物的三維形狀可被設(shè)計(jì)以使針的內(nèi)開(kāi)口的體積最大或促進(jìn)植入物或治療所需的負(fù)載、插入、組織沉積或其它參數(shù)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的模具和植入物被設(shè)計(jì)為圓柱狀植入物。在一些實(shí)施方案中，該圓柱狀植入物被制造為橫截面直徑比針的內(nèi)徑小不低于30微米。在一些實(shí)施方案中，該植入物、模具或制備該模具的底版(master)使用累積制造技術(shù)制造。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，將27號(hào)超薄壁針用于本發(fā)明的150x150x1500微米的植入物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解能使用小的針尺寸是本發(fā)明一些實(shí)施方案的重要特征，以最小化組織損傷。在一個(gè)實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)約30％w/w的至少一種治療劑；和ii)約70％w/w的生物可降解的聚合物基質(zhì)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)活性劑曲伏前列素(30％負(fù)載w/w)；和ii)生物可降解的聚合物基質(zhì)，其包括：R203S和R208S(70％w/w)聚合物的聚(D,L-丙交酯)(PLA)共混物，其中所述眼植入物具有的尺寸為225μm×225μm×2,925μm且體積為148,078,125±5％立方微米。在一個(gè)實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)活性劑曲伏前列素(33％負(fù)載w/w)；和ii)生物可降解的聚合物基質(zhì)，其包括：R203S(22.11％w/w)和R208S(44.89％w/w)聚合物的聚(D,L-丙交酯)(PLA)共混物，其中所述眼植入物從尺寸為225μm×240μm×2,925μm的模具腔模制。在另一實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)活性劑曲伏前列素(34％負(fù)載w/w)；和ii)生物可降解的聚合物基質(zhì)，其包括：R203S(21.78％w/w)和R208S(44.22％w/w)聚合物的聚(D,L-丙交酯)(PLA)共混物，其中所述眼植入物從尺寸為150μm×180μm×1,500μm的模具腔模制。在另一實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)活性劑曲伏前列素(30％負(fù)載w/w)；和ii)生物可降解的聚合物基質(zhì)，其包含：RG752S和R203S(70％w/w)聚合物的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)/聚(D,L-丙交酯)(PLGA/PLA)共混物，其中所述眼植入物具有的尺寸為150μm×150μm×1,500μm且體積為33,750,000±5％立方微米。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該眼植入物通過(guò)以下方法制備，包括：1)提供模具，其中該模具包含形成于其中的多個(gè)凹陷區(qū)域；2)將一定體積的液體材料安置在凹陷區(qū)域中；3)形成多個(gè)基本上均勻的植入物；和4)從該有圖案的模板收集植入物，其中各所述植入物基本上模擬該凹陷區(qū)域。一些實(shí)施方案包括用于給予生物可降解的緩釋眼植入物的試劑盒，其包含：(a)至少一種生物可降解的緩釋眼植入物；其中所述至少一種生物可降解的緩釋眼植入物包含均勻分散在生物可降解的聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；和(b)包含針或針狀裝置的一次性使用的眼植入物施藥器。在一些實(shí)施方案中，該針或針狀裝置為22號(hào)或更小。在一個(gè)實(shí)施方案中，該針狀裝置具有的針內(nèi)徑比植入物的最大橫截面直徑大不少于40微米。在一個(gè)實(shí)施方案中，該針狀裝置具有的針內(nèi)徑比植入物的最大橫截面直徑大不少于30微米。在一個(gè)實(shí)施方案中，該針狀裝置具有的針內(nèi)徑比植入物的最大橫截面直徑大不少于20微米。在一些方面，根據(jù)本發(fā)明制備的植入物顯示的治療劑釋放性質(zhì)具有非常低的植入物內(nèi)的變異性。本發(fā)明一些植入物顯示的該治療劑釋放性質(zhì)在不同植入物之間是一致的且表現(xiàn)出的變化不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。因此，通過(guò)植入物的實(shí)施方案表現(xiàn)出的藥物釋放性質(zhì)具有的變異系數(shù)在置信區(qū)間內(nèi)且不是生物相關(guān)的。在一些方面，在給定構(gòu)造的植入物中的治療劑含量高度一致。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的植入物具有的治療劑含量在給定構(gòu)造的植入物之間沒(méi)有顯著改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有給定構(gòu)造的植入物的治療劑含量不以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的方式彼此變化。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的植入物在具有給定構(gòu)造的不同成員之間具有治療劑的含量變異，如FIG3A-3C的治療劑含量均勻性圖所示。在某些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)22+/-5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)45+/-5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在某些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)22+/-3％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)45+/-3％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在某些方面，本發(fā)明提供治療眼部疾病的藥物組合物，其包含：A)生物可降解的聚合物基質(zhì)；和B)均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑；其中該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含：i)22+/-1％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為0.25至0.35dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量；和ii)45+/-1％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度為1.8至2.2dL/g，該固有粘度使用Ubbelhode的0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)在25℃在CHCl3中以0.1％w/v測(cè)量。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物具有的生物可降解的聚合物基質(zhì)占該藥物組合物65％±5％w/w，或該藥物組合物65％±3％w/w，或該藥物組合物65％±1％w/w。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物具有均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑，其選自：前列腺素、前列腺素前藥、前列腺素類(lèi)似物、前列腺胺，及它們的組合。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物具有均勻分散在該聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑，其選自：拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素，烏諾前列酮異丙酯，及它們的組合。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物具有至少均勻分散在聚合物基質(zhì)中的曲伏前列素。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物被制造為眼植入物。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物被制造為眼植入物且所述制造不包括熱熔融擠出。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物被制造為眼植入物且所述制造在約340°F至約350°F的溫度范圍發(fā)生。在一些方面，眼植入物的制造不在250°F至300°F的溫度范圍發(fā)生。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物被制造為眼植入物且其中該植入物在人眼的前房中在不少于90天內(nèi)降解且釋放該治療劑超過(guò)90天。在一方面，本文教導(dǎo)的治療眼部疾病的藥物組合物被制造為眼植入物且用于治療青光眼、或眼內(nèi)壓升高或高眼壓的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1為置于眼的虹膜角膜角中的植入物的示意圖，以及描繪了位于眼的虹膜角膜角中的房水流出。圖2A顯示體外研究中釋放的曲伏前列素的百分比作為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2B顯示體外研究中釋放的曲伏前列素的量(μg)作為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2C顯示曲伏前列素的體外釋放速率(ng/天)作為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2D顯示體外研究中釋放的曲伏前列素的百分比作為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2E顯示體外研究中釋放的曲伏前列素的量(μg)作為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2F顯示曲伏前列素的體外釋放速率(ng/天)作為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖3A顯示圖2A-2F所示的植入物的治療劑含量均勻性圖。圖3B顯示針對(duì)所選擇的植入物使用R208S/R203S聚合物基質(zhì)的治療劑含量均勻性圖。圖3C顯示針對(duì)所選擇的植入物使用的R203S/RG752S聚合物基質(zhì)的治療劑含量均勻性圖。圖4A顯示在180天的期間植入物515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)體外隨時(shí)間釋放的曲伏前列素(％)。圖4B顯示在180天的期間植入物515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)體外隨時(shí)間釋放的累積曲伏前列素(μg)。圖4C顯示在180天的期間植入物515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)體外隨時(shí)間的曲伏前列素釋放速率(ng/天)。圖5顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE004經(jīng)224天，515-47-11(3個(gè)植入物)和515-55-8(2個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP，其為時(shí)間的函數(shù)。圖6顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE004經(jīng)84天，515-55-8(2個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP降低作用。圖7顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE004經(jīng)84天，植入物515-47-11(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP降低作用。圖8顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE006經(jīng)168天，515-60-4(3個(gè)植入物)；515-60-5(1個(gè)植入物)；和515-60-5(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP，其為時(shí)間的函數(shù)。圖9顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE006經(jīng)84天，515-60-4(3個(gè)植入物)；515-60-3(1個(gè)植入物)；和515-60-3(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP降低作用。圖10A顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE006經(jīng)84天，515-60-5(1個(gè)植入物)和515-60-5(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP降低作用(作為未審核的示例性數(shù)據(jù))。圖10B顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE006經(jīng)280天，515-60-5(1個(gè)植入物)和515-60-5(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP降低作用。圖11A顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE009(PLA/PLA基質(zhì))經(jīng)126天，003-001-6B(3個(gè)植入物)；003-001-6A(3個(gè)植入物)；和003-001-8A(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP作為時(shí)間的函數(shù)(作為未審核的示例性數(shù)據(jù))。圖11B顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE009(PLA/PLA基質(zhì))經(jīng)126天，003-001-6B(1個(gè)植入物)；003-001-6A(1個(gè)植入物)；003-001-7A(1個(gè)植入物)；和003-001-8A(1個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP作為時(shí)間的函數(shù)(作為未審核的示例性數(shù)據(jù))。圖11C顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE009(PLA/PLA基質(zhì))經(jīng)126天，003-001-14B(3個(gè)植入物)；003-001-14A(1個(gè)植入物)；003-001-4B(1個(gè)植入物)；和003-001-4B(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP作為時(shí)間的函數(shù)(作為未審核的示例性數(shù)據(jù))。圖11D顯示對(duì)于體內(nèi)研究PRE009經(jīng)189天，0003-001-6B(1個(gè)植入物)和0003-001-6B(3個(gè)植入物)在血壓正常的比格犬中的IOP作為時(shí)間的函數(shù)。圖12顯示植入物在比格犬中的瞳孔縮小作用。(圖12A(PRE004研究)、FIG.12B(PRE006研究)、FIG.12C和圖12D(PRE009研究)。圖13顯示在140天期間曲伏前列素植入物的眼安全性指數(shù)，其中排除狗特異性的降低的瞳孔光反射。圖14顯示在前房?jī)?nèi)植入后的第28天和56天體內(nèi)回收的曲伏前列素的量(μg)。圖15顯示在前房?jī)?nèi)植入后的第28天和56天體內(nèi)回收的曲伏前列素(％)。圖16顯示在前房?jī)?nèi)植入后的第28天和56天體內(nèi)釋放的曲伏前列素(％)。圖17顯示在前房?jī)?nèi)植入后的第28天和56天體內(nèi)曲伏前列素釋放速率(ng/天)。圖18示出給予1個(gè)月后曲伏前列素的體內(nèi)釋放速率vs.房水濃度。該圖描繪了在x-軸的體內(nèi)釋放速率(ng/天)和在y-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)。圖19示出給予2個(gè)月后曲伏前列素的體內(nèi)釋放速率vs.房水濃度。該圖描繪了在x-軸的體內(nèi)釋放速率(ng/天)和在y-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)。圖20示出曲伏前列素的體內(nèi)釋放速率vs.房水濃度，其組合了給予1個(gè)月和2個(gè)月后的數(shù)據(jù)。該圖描繪了在x-軸的體內(nèi)釋放速率(ng/天)和在y-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)。圖21示出給予1個(gè)月后IOPvs.曲伏前列素的房水濃度。該圖描繪了在x-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)和在y-軸的IOP處理作用(mmHg)。圖22示出給予2個(gè)月后IOPvs.曲伏前列素的房水濃度。該圖描繪了在x-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)和在y-軸的IOP處理作用(mmHg)。圖23示出IOPvs.曲伏前列素房水濃度，其組合了給予1個(gè)月和2個(gè)月后的數(shù)據(jù)。該圖描繪了在x-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)和在y-軸的IOP處理作用(mmHg)。圖24A為電子顯微照片，其示出在27G薄壁針中的150μmx150μmx1,500μm植入物。圖24B為電子顯微照片，其示出在27G薄壁針中的225μmx225μmx2,925μm植入物。圖25顯示負(fù)載在27號(hào)超薄壁針中的植入物以及在針的內(nèi)徑和植入物之間的間隙的圖。圖26顯示負(fù)載在27號(hào)超薄壁針中的植入物以及在針的內(nèi)徑和植入物之間的間隙的另一圖。發(fā)明詳述本文提供了用于治療眼部疾病的藥物組合物。在一些實(shí)施方案，該藥物組合物包含：生物可降解的聚合物基質(zhì)和包含在該聚合物基質(zhì)中的治療劑。在一些實(shí)施方案，該治療劑均勻分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中。如本文所述，已制造和/或考慮到植入物形式的多種藥物組合物，得到高度有效的藥物活性產(chǎn)物，該產(chǎn)物包括眼部治療物(包括緩釋眼植入物)。在不同實(shí)施方案中，這些藥物組合物包含分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中的治療劑，該聚合物基質(zhì)成形為眼植入物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含：i)生物可降解的聚合物或生物可降解的聚合物的混合物，和ii)治療劑，例如，有效用于治療眼部疾病，如眼內(nèi)壓升高(IOP)的藥物。定義“約”是指如此限定的數(shù)值、參數(shù)或特征加或減一個(gè)百分比(例如，±5％)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解從使用該術(shù)語(yǔ)的科學(xué)語(yǔ)境看這是合適的。而且，由于所有涉及本文使用的量的數(shù)、值和表示方式會(huì)經(jīng)歷本領(lǐng)域遇到的多種測(cè)量的不確定性，因此除非另有所述，所有提供的值可理解為用術(shù)語(yǔ)“約”修飾。如本文所述，冠詞“一個(gè)”、“一種”和“所述”可包括復(fù)數(shù)含義，除非明確表示限制為單數(shù)，或如果對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)從上下文可明顯看出該冠詞是指單數(shù)。在此處公開(kāi)數(shù)值范圍的情況下，這一范圍是連續(xù)的，包括該范圍的最小值和最大值二者以及在這一最小值和最大值之間的每一數(shù)值。再進(jìn)一步地，在范圍是指整數(shù)的情況下，包括在這一范圍的最小值和最大值之間的每一整數(shù)。另外，在提供多個(gè)范圍描述一個(gè)特征或特性的情況下，可結(jié)合這些范圍。也就是說(shuō)，除非另有說(shuō)明，此處公開(kāi)的所有范圍要理解為包括此處納入的任何和所有子范圍。例如，“1-10”的所述范圍應(yīng)當(dāng)被視為包括在最小值1和最大值10之間的任何和所有子范圍。范圍1-10的例舉的子范圍包括，但不限于，1至6.1，3.5至7.8，和5.5至10。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“聚合物”包括均聚物(僅具有一種重復(fù)單元的聚合物)和共聚物(具有多于一種重復(fù)單元的聚合物)二者?！吧锟山到獾木酆衔铩笔侵敢环N或多種聚合物，其在體內(nèi)生理?xiàng)l件下降解。治療劑的釋放隨時(shí)間與生物可降解的聚合物的降解一起發(fā)生，或在其之后發(fā)生。術(shù)語(yǔ)“生物可降解的”和“生物可蝕解的”在此可互換使用。生物可降解的聚合物可為均聚物、共聚物，或包含多于兩種不同聚合物單元的聚合物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“聚合物基質(zhì)”是指聚合物的均勻混合物。換句話(huà)說(shuō)，該基質(zhì)不包括以下混合物，該混合物其中的一部分在成分、密度等方面不同于另一部分。例如，該基質(zhì)不包括以下組合物，該組合物包含核和一個(gè)或多個(gè)外層，也不包括以下組合物，該組合物包含藥物貯庫(kù)和一個(gè)或多個(gè)圍繞該藥物貯庫(kù)的部分。聚合物的混合物可為相同類(lèi)型，例如兩種不同的PLA聚合物，或不同類(lèi)型，例如PLA聚合物與PLGA聚合物的混合物。“眼部疾病”是指疾病、不適或病癥，其影響或涉及眼部區(qū)域。術(shù)語(yǔ)“熱熔融擠出”或“熱熔融擠出的”在本文用于描述一種方法，其中共混的組合物被加熱和/或壓制成熔融(或軟化)狀態(tài)，隨后迫使其通過(guò)孔口，由此擠出產(chǎn)物(擠出物)成形為其最終形狀，其中其在冷卻后固化。術(shù)語(yǔ)“非擠出的植入物”或“非熱熔擠出的植入物”是指不在使用擠出步驟的方法中制備的植入物，例如，通過(guò)在模具腔中模制。“緩釋”或“控釋”是指以持續(xù)速率從植入物釋放至少一種治療劑或藥物。緩釋意味著該治療劑不是以不可預(yù)測(cè)的方式從植入物偶發(fā)性地釋放。術(shù)語(yǔ)“緩釋”可包括部分的與展開(kāi)(deployment)相關(guān)的“突發(fā)現(xiàn)象”。在一些示例性實(shí)施方案，期望的是至少一種治療劑的初始爆發(fā)，然后是更加緩慢的釋放。釋放速率可為穩(wěn)態(tài)(通常稱(chēng)為“定時(shí)釋放”或0級(jí)動(dòng)力學(xué))，即至少一種治療劑經(jīng)預(yù)定的時(shí)間以平穩(wěn)量釋放(有或沒(méi)有初始爆發(fā)期)，或可為梯度釋放。例如，緩釋在給定的時(shí)期或相比于局部給藥可具有基本恒定的釋放?！爸委熡行Я俊笔侵钢委熝鄄考膊∷璧闹委焺┑乃交蛄?；在被給予治療劑的受試者中產(chǎn)生治療響應(yīng)或所需效果的治療劑的水平或量。因此，治療劑，如曲伏前列素的治療有效量，為有效減少至少一種眼部疾病癥狀的量。眼科解剖學(xué)在具體實(shí)施方案中，本文所述的植入物為制備的前房?jī)?nèi)植入物，其放置在人眼的虹膜角膜角處或置于人眼的虹膜角膜角內(nèi)。在這些實(shí)施方案，治療劑從植入物的緩釋實(shí)現(xiàn)了在患者眼的房水中的藥物濃度在緩釋期間顯著地使IOP降低。而且，在一些實(shí)施方案，放置在人眼的虹膜角膜角處或置于其內(nèi)的前房?jī)?nèi)植入物實(shí)現(xiàn)的房水中的藥物濃度在植入物的緩釋期間在48小時(shí)或更久的任何連續(xù)期不會(huì)波動(dòng)至低于治療水平，從而克服與局部給藥范例和現(xiàn)有技術(shù)的植入物相關(guān)的固有問(wèn)題。眼的前房和后房充滿(mǎn)眼房水，這是一種主要由睫狀體分泌的與血液具有相似離子組成的流體。眼房水的功能為：a)供應(yīng)養(yǎng)分至眼的無(wú)血管結(jié)構(gòu)，如晶狀體和角膜，和b)維持IOP。眼房水主要地通過(guò)睫狀體的睫狀突分泌至眼的后房，并且眼房水產(chǎn)生的次要機(jī)制是通過(guò)從動(dòng)脈血中超濾。眼房水通過(guò)穿過(guò)瞳孔而抵達(dá)前房，并且存在對(duì)流，其中與虹膜相鄰的房水流是向上的并且與角膜相鄰的房水流向下流動(dòng)(圖1)。存在房水流出的兩條不同途徑，二者均存在于眼的虹膜角膜角中(圖1)。葡萄膜鞏膜途徑或非常規(guī)途徑指眼房水?dāng)U散通過(guò)睫狀肌纖維之間的細(xì)胞間空隙離開(kāi)前房。雖然這似乎在人體內(nèi)是次要流出途徑，但是葡萄膜鞏膜途徑是特異性抗高血壓藥物如降壓脂質(zhì)的靶標(biāo)。眼房水呈360°流出并進(jìn)入小梁網(wǎng)，所述小梁網(wǎng)在人體內(nèi)起初具有范圍從10微米至不足30微米的孔徑直徑。眼房水經(jīng)施萊姆管(Schlemm’scanal)流出并且經(jīng)25條至30條收集通道離開(kāi)眼進(jìn)入房水靜脈，并最終進(jìn)入鞏膜上脈管系統(tǒng)和靜脈眼眶。從如本文所述植入物流出的治療劑通過(guò)對(duì)流進(jìn)入前房的房水。治療劑隨后分散遍及前房并且經(jīng)虹膜根部區(qū)域進(jìn)入靶組織如小梁網(wǎng)和睫狀體區(qū)域。在上述小梁網(wǎng)和葡萄膜鞏膜組織二者中，已發(fā)現(xiàn)多種前列腺素類(lèi)受體，其表明前列腺素類(lèi)涉及房水產(chǎn)生和/或引流的調(diào)節(jié)，從而影響眼壓。在小梁網(wǎng)中，編碼EP、FP、IP、DP和TP受體家族的基因被表達(dá)，而EP和FP受體家族在葡萄膜鞏膜組織中占主導(dǎo)(Toris等人，SurvOphthalmol.2008；53，Suppl.1，S107-S120)。前列腺素類(lèi)為代表類(lèi)花生酸亞類(lèi)的生理脂肪酸衍生物。它們包括前列腺素、前列腺胺、血栓烷和前列腺環(huán)素，這些化合物都為多種生理過(guò)程涉及的介質(zhì)。天然前列腺素如PGF2a、PGE2、PGD2和PGI2對(duì)其各自受體(FP，EP，DP，IP)表現(xiàn)出特殊的親和力，但也對(duì)其它前列腺素受體具有一些非選擇性親和力。前列腺素還對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶具有直接作用。這些為小梁網(wǎng)中表達(dá)的中性蛋白酶，其通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)在控制房水流出抗性方面起作用。已發(fā)現(xiàn)多種前列腺素類(lèi)似物能有效作為局部給藥的藥物以降低眼壓，如拉坦前列素、比馬前列素、他氟前列素、曲伏前列素和烏諾前列酮。據(jù)一些專(zhuān)家所言，比馬前列素應(yīng)理解為前列腺胺而非前列腺素衍生物。拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素，且有可能還有比馬前列素，為有效且選擇性的PGF2a激動(dòng)劑。它們的凈效應(yīng)為降低眼壓，其主要由房水引流的大量增加而引起，經(jīng)由葡萄膜鞏膜途徑。它們也可能在一定程度上增加小梁流出。烏諾前列酮有時(shí)也被分類(lèi)為PGF2a類(lèi)似物，即使其功效和選擇性比之前提及的化合物小得多。其與PGF2a的肺代謝物最密切相關(guān)。其也能降低眼壓，但似乎主要通過(guò)刺激小梁引流途徑而起作用，然而其對(duì)葡萄膜鞏膜流出具有很小作用。注射和前房?jī)?nèi)安置本文中描述的生物可降解性植入物的優(yōu)點(diǎn)在于前房是身體內(nèi)免疫赦免部位并且較不可能與外來(lái)物質(zhì)如聚合治療藥遞送系統(tǒng)反應(yīng)。生物可降解的聚合物在某些實(shí)施方案中，本文所述的植入物在尺寸、形狀、組成及它們的組合方面是經(jīng)設(shè)計(jì)的，以提供植入物與人眼的虹膜角膜角的最大接近。在某些實(shí)施方案中，該植入物由聚合物材料制成。在一些實(shí)施方案，用于形成本文所述的植入物的聚合物材料為生物可降解的。在一些實(shí)施方案，該聚合物材料可為聚乳酸、乙醇酸和其共聚物(它們隨時(shí)間向眼睛提供治療劑的持續(xù)釋放)的任何組合。用于植入物中的合適聚合材料或組合物包括這些材料，它們與眼相容，即與眼生物相容，從而不導(dǎo)致嚴(yán)重干擾眼的功能或生理學(xué)。此類(lèi)聚合物材料可為生物可降解的、生物可侵蝕的或既是生物可降解的又是生物可侵蝕的。在具體實(shí)施方案中，有用的聚合材料的實(shí)例包括，而不限于源自和/或包括有機(jī)酯和有機(jī)醚的這類(lèi)材料，它們?cè)诮到鈺r(shí)產(chǎn)生生理可接受的降解產(chǎn)物。另外，本發(fā)明也可以使用源自和/或包括酐、酰胺、原酸酯等的聚合材料，這些材料本身或與其他單體的組合。所述聚合材料可以是加聚物或縮聚物。聚合材料可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。對(duì)于一些實(shí)施方案，除碳和氫之外，聚合物可包括氧和氮的至少一種。氧可以作為氧基存在，例如羥基或醚、羰基，例如，非氧代羰基，如羧酸酯等。氮可以作為酰胺、氰基和氨基存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥基脂族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖用于植入物中。聚酯可以包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚己內(nèi)酯、其共聚物、及它們的組合的聚合物。用于本發(fā)明一些實(shí)施方案的聚合物或聚合材料的一些優(yōu)選特征可以包括生物相容性、與所選擇治療藥的相容性、易于在制備本文所述的治療藥遞送系統(tǒng)中使用所述聚合物、在生理環(huán)境中合乎需要的半衰期和親水性。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備植入物的生物可降解的聚合物基質(zhì)為合成脂族聚酯，例如，乳酸和/或乙醇酸的聚合物，且包括聚-(D,L-丙交酯)(PLA)，聚-(D-丙交酯)，聚-(L-丙交酯)，聚乙醇酸(PGA)，和/或共聚物聚-(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。PLGA和PLA聚合物已知通過(guò)主鏈水解(骨架溶蝕)而降解，且最終降解產(chǎn)物為乳酸和乙醇酸，其為無(wú)毒的且視為天然代謝化合物。乳酸和乙醇酸經(jīng)由Krebs循環(huán)通過(guò)轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水而安全地消除。PLGA通過(guò)乙醇酸和乳酸的環(huán)狀二聚體的無(wú)規(guī)開(kāi)環(huán)共聚合而合成。乙醇酸或乳酸的連續(xù)單體單元通過(guò)酯連接基而連接在一起。丙交酯與乙交酯的比例可變化，以改變產(chǎn)物的生物降解特征。通過(guò)改變?cè)摫壤啥ㄖ凭酆衔锝到鈺r(shí)間。重要的是，藥物釋放特征受藥物遞送系統(tǒng)中的生物降解速率、分子量和結(jié)晶度的影響。通過(guò)改變和定制該生物可降解的聚合物基質(zhì)，可改變藥物遞送分布。PLA、PGA和PLGA主要通過(guò)在周?chē)M織中在水的存在下，在整個(gè)聚合物基質(zhì)中其酯連接基的非酶水解而裂解。PLA、PGA和PLGA聚合物為生物相容的，因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w內(nèi)經(jīng)歷水解以產(chǎn)生原始單體、乳酸和/或乙醇酸。乳酸和乙醇酸是無(wú)毒的且經(jīng)由Krebs循環(huán)通過(guò)轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水而安全地消除。PLA、PGA和PLGA聚合物的生物相容性已在動(dòng)物和人的非眼和眼組織中進(jìn)一步檢測(cè)。該發(fā)現(xiàn)表明這些聚合物是良好耐受的?？稍诒景l(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中使用的PLA聚合物的實(shí)例包括可獲自EvonikIndustries的產(chǎn)品系列，其被命名為但不限于，R207S、R202S、R202H、R203S、R203H、R205S、R208、R206和R104。合適的PLA聚合物的實(shí)例包括固有粘度范圍為約0.15至約2.2dL/g的酸和酯封端的聚合物，該固有粘度以0.1％w/v在CHCl3中在25℃使用Ubbelhode0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)測(cè)量。合成多種分子量的PLA是可能的。在一個(gè)實(shí)施方案，可使用固有粘度為約1.8至約2.2dl/g的PLA，如R208S。在另一實(shí)施方案中，可使用固有粘度為約0.25至約0.35dl/g的PLA，如R203S。Resomer的R203S和R208S為具有以下通式結(jié)構(gòu)(1)的聚(D,L-丙交酯)或PLA酯-封端的聚合物可在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中使用的PLGA聚合物的實(shí)例，包括EvonikIndustries的產(chǎn)品系列，其被命名為但不限于，RG502、RG502H、RG503、RG503H、RG504、RG504H、RG505、RG506、RG653H、RG752H、RG752S、RG753H、RG753S、RG755、RG755S、RG756、RG756S、RG757S、RG750S、RG858和RG858S。這些PLGA聚合物包括酸和酯封端的聚合物，其固有粘度范圍為約0.14至約1.7dl/g，當(dāng)在0.1％w/v在CHCl3中在25℃使用Ubbelhode0c號(hào)玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)測(cè)量。本發(fā)明各種實(shí)施方案使用的聚合物的實(shí)例可包括的D,L-丙交酯與乙交酯的摩爾比的變化為約50:50至約85:15，包括，但不限于，50:50、65:35，75:25和85:15。合成具有不同D,L-丙交酯-乙交酯比例的多種分子量的PLGA是可能的。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用固有粘度為約0.16至約0.24dl/g的PLGA，如RG752S。ResomerRG752S為聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或酯-封端的PLGA共聚物(丙交酯:乙交酯比例為75:25)，具有以下通式結(jié)構(gòu)(2):用于形成本發(fā)明的植入物的聚合物具有與其相關(guān)的獨(dú)立的性質(zhì)，當(dāng)組合時(shí)，提供將治療有效量的治療劑持續(xù)釋放所需的性質(zhì)。一些控制治療劑釋放速率的主要聚合物特征為分子量分布、聚合物端基(即，酸或酯)，和聚合物基質(zhì)中聚合物和/或共聚物的比例。本發(fā)明提供具有所需的治療劑釋放特征的聚合物基質(zhì)的實(shí)例，其通過(guò)操控一種或多種上述性質(zhì)以開(kāi)發(fā)合適的眼植入物。被包括以形成植入物的聚合基質(zhì)的生物可降解性聚合材料經(jīng)常遭受酶促或水解不穩(wěn)定作用。水溶性聚合物可以采用水解或生物可降解性不穩(wěn)定的交聯(lián)鍵交聯(lián)，以提供有用的水不溶性聚合物。穩(wěn)定性的程度可以大幅度變動(dòng)，這取決于單體的選擇、是否使用均聚物或共聚物、使用聚合物的混合物和聚合物是否包括酸端基。對(duì)于控制聚合物的生物降解并且因此延長(zhǎng)植入物的釋放性質(zhì)同等重要的是植入物中所用的聚合組合物的相對(duì)平均分子量?？梢园ú煌肿恿康南嗤虿煌木酆辖M合物以調(diào)節(jié)至少一種治療藥的釋放曲線(xiàn)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明植入物的聚合物選自本文公開(kāi)的生物可降解的聚合物，其在存在房水時(shí)不明顯膨脹。作為實(shí)例但不限于，PLGA聚合物當(dāng)用作藥物遞送植入物的基質(zhì)材料時(shí)膨脹，而基于PLA的聚合物混合物在房水存在時(shí)不明顯膨脹。因此，PLA聚合物基質(zhì)材料在本發(fā)明一些實(shí)施方案中為聚合物基質(zhì)材料。藥物釋放性質(zhì)操控藥物從生物可降解的植入物的釋放速率取決于多種因素。例如，植入物的表面積、治療劑含量和治療劑的水溶性以及聚合物的降解速度。對(duì)于均聚物如PLA，藥物釋放也通過(guò)(a)丙交酯立體異構(gòu)體組成(即L-vs.D,L-丙交酯的量)和(b)分子量確定。確定PLGA共聚物的降解速率的三種另外的因素為：(a)丙交酯:乙交酯比例，(b)丙交酯立體異構(gòu)體組成(即，L-vs.DL-丙交酯的量)，和(c)分子量。丙交酯:乙交酯比例和立體異構(gòu)體組成通常認(rèn)為是對(duì)于PLGA降解最重要的，因?yàn)樗鼈兇_定聚合物親水性和和結(jié)晶性。例如，乳酸與乙醇酸比例為1:1的PLGA比PLA或PGA降解更快，且降解速率可通過(guò)增加丙交酯或乙交酯含量而降低。降解時(shí)間為幾周至幾年的聚合物可簡(jiǎn)單地通過(guò)調(diào)節(jié)丙交酯:乙交酯的比例和丙交酯立體異構(gòu)體的組成來(lái)制備。PGA、PLA和PLGA的多樣性使得可構(gòu)造遞送系統(tǒng)以調(diào)節(jié)藥物釋放，從而治療多種眼部疾病。當(dāng)PGA、PLA和PLGA聚合物的多樣性與本發(fā)明的制備技術(shù)(即技術(shù)(EnvisiaTherapeuticsInc.)顆粒制造)相結(jié)合時(shí)，則可創(chuàng)造許多定制的和高度一致和可預(yù)測(cè)的藥物釋放性質(zhì)，其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(例如擠出)是不可能實(shí)現(xiàn)的。也就是說(shuō)，使用本發(fā)明的基于模具的顆粒制造技術(shù)，可制備植入物，該植入物彼此之間具有的藥物釋放性質(zhì)具有高度重現(xiàn)性特征。本發(fā)明多種植入物表現(xiàn)出的藥物釋放性質(zhì)在不同植入物之間是一致的，且表現(xiàn)出非統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的變異。因此，所述植入物的實(shí)施方案表現(xiàn)出的藥物釋放性質(zhì)具有的變化系數(shù)在一置信區(qū)間內(nèi)且不影響治療劑遞送。制備具有如此高程度的藥物負(fù)載或釋放一致性的植入物的能力是相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)。藥物釋放動(dòng)力學(xué)藥物從基于PLA和PLGA的聚合物基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)的釋放通常符合假一級(jí)或平方根動(dòng)力學(xué)。藥物釋放受多種因素影響，包括：聚合物組成、治療劑含量、植入物形態(tài)學(xué)、多孔性、曲折度、表面積、制備方法、和從漏槽狀態(tài)(sinkcondition)的偏離，僅舉一些例子。本發(fā)明的基于模子的制備技術(shù)—在本發(fā)明一些實(shí)施方案中使用—能夠以現(xiàn)有技術(shù)方法不能達(dá)到的方式操控植入物的形態(tài)學(xué)、多孔性、曲折度和表面積。例如，本發(fā)明方法可達(dá)到的高度一致的藥物釋放性質(zhì)、高度一致的植入物形態(tài)、和高度一致的均勻藥物分散體，是不能通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)操作者使用基于擠出的制備方法來(lái)得到的。通常，治療劑釋放分3個(gè)階段發(fā)生：(a)從表面初始爆發(fā)釋放治療劑，(b)然后是一段擴(kuò)散釋放期，其通過(guò)治療劑的固有溶解而控制(擴(kuò)散穿過(guò)內(nèi)部孔進(jìn)入周?chē)橘|(zhì))，和最后，(c)與聚合物基質(zhì)的生物降解相關(guān)的治療劑釋放?？焖賹?shí)現(xiàn)高治療劑濃度，然后是較長(zhǎng)的連續(xù)較低劑量釋放期，這使得這些遞送系統(tǒng)理想地適合急性發(fā)作疾病，該急性發(fā)作疾病需要負(fù)荷劑量的治療劑，然后在1天至3個(gè)月的期間內(nèi)逐漸減少的劑量。最近的基于PLGA的藥物遞送系統(tǒng)的改進(jìn)允許兩階段的釋放特征，具有初始高的(爆發(fā))治療劑釋放速率，然后是基本上持續(xù)的0-級(jí)(線(xiàn)性)動(dòng)態(tài)釋放(即，從聚合物基質(zhì)釋放治療劑的速率在較長(zhǎng)時(shí)期是穩(wěn)定的且不依賴(lài)于周?chē)h(huán)境中的治療劑濃度)。此外，當(dāng)需要治療慢性疾病如升高的IOP時(shí)，這些治療劑遞送系統(tǒng)可設(shè)計(jì)為在開(kāi)始的0級(jí)動(dòng)力學(xué)后具有基本上穩(wěn)態(tài)的釋放。治療劑用于本發(fā)明各種實(shí)施方案的合適的治療劑可參見(jiàn)食品和藥物管理局頒布的OrangeBook，其列出了批準(zhǔn)用于治療眼部疾病的(包括青光眼)和/或降低IOP的治療劑。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明可使用的治療劑包括：前列腺素、前列腺素前藥、前列腺素類(lèi)似物、前列腺胺、其藥物可接受的鹽，及它們的組合。實(shí)例包括前列腺素受體激動(dòng)劑，包括前列腺素E1(前列地爾)、前列腺素E2(地諾前列酮)、拉坦前列素和曲伏前列素。拉坦前列素和曲伏前列素為前列腺素前藥(即前列腺素的I-異丙基酯)；然而，它們被稱(chēng)為前列腺素，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒鉃?-羧酸后作用于前列腺素F受體。前列腺胺(也稱(chēng)為前列腺素-乙醇酰胺)為前列腺素類(lèi)似物，其為源自前列腺素的藥理學(xué)獨(dú)特的物質(zhì)(即因?yàn)榍傲邢侔废啾惹傲邢偎刈饔糜诓煌?xì)胞受體[前列腺胺受體])，且作為內(nèi)源性大麻素(如花生四烯乙醇胺)的環(huán)氧合酶-2(“COX-2”)氧合產(chǎn)物而形成的中性脂質(zhì)。此外，前列腺胺不原位水解為1-羧酸。前列腺胺的實(shí)例為比馬前列素(合成制備的17-苯基前列腺素F2α的乙基酰胺)和前列腺胺F2α。其它可用作治療劑的前列腺素類(lèi)似物包括，但不限于，烏諾前列酮和EP2/EP4受體激動(dòng)劑。本文使用的前列腺素還包括一種或多種類(lèi)型的前列腺素衍生物，前列腺素類(lèi)似物(包括前列腺胺和前列腺胺衍生物)，其前藥、鹽，及其混合物。上述藥物的合適的實(shí)例包括，但不限于，拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素和烏諾前列酮異丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明使用曲伏前列素、拉坦前列素和比馬前列素。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明使用曲伏前列素和拉坦前列素。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明使用曲伏前列素。曲伏前列素具有的分子式為C26H35F3O6和分子量為500.548g/mol。曲伏前列素的化學(xué)結(jié)構(gòu)(3)如下所示：IUPAC名：7-[3,5-二羥基-2-[3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-丁-1-烯基]-環(huán)戊基]庚-5-烯酸丙-2-基酯曲伏前列素，活性部分(+)-氟前列醇的前列腺素類(lèi)似物酯前藥，目前作為0.004％無(wú)菌防腐的(或無(wú)防腐劑的)、等張的多劑量眼用溶液銷(xiāo)售，其使用眾所周知的賦形劑。該制劑每mL溶液包含40μg曲伏前列素且以每天一滴給藥，其中患有原發(fā)性開(kāi)角型青光眼或高眼壓的患者每天給藥約1μg曲伏前列素以降低眼壓(TRAVATAN曲伏前列素眼用溶液，PackageInsert.AlconLaboratories，Inc.FortWorth，TX2004；和曲伏前列素眼用溶液，PackageInsert.AlconLaboratories，Inc.FortWorth，TX.2013)。曲伏前列素首先在2001年由FDA批準(zhǔn)作為局部滴眼劑，商標(biāo)名最近在2006年商標(biāo)名為T(mén)RAVATAN曲伏前列素為合成的前列腺素類(lèi)似物且為其游離酸活性形式的異丙基酯前藥，該游離酸活性形式為前列腺素FP受體的選擇性和有效的全激動(dòng)劑，其EC50為3.2nM(SharifNA，KellyCR，CriderJY.“AgonistActivityofBimatoprost,Travoprost,Latanoprost,UnoprostoneIsopropylEsterandOtherProstaglandinAnalogsattheClonedHumanCiliaryBodyFPProstaglandinReceptor,”JOculPharmacolTher.2002；18:313-324)。當(dāng)作為局部滴眼液給藥時(shí)，曲伏前列素水解且在房水中作為游離酸出現(xiàn)。認(rèn)為曲伏前列素通過(guò)增強(qiáng)房水的葡萄膜鞏膜流出而降低IOP，且已在多種動(dòng)物模型中對(duì)該作用進(jìn)行研究，包括猴、狗和貓(GelattKN，MacKayEO.“GelattKN,MacKayEO.“EffectofdifferentdoseschedulesoftravoprostonintraocularpressureandpupilsizeintheglaucomatousBeagle,”VetOphthalmol.2004；7(1):53-57；和BeanGW,CamrasCB.“Commerciallyavailableprostaglandinanalogsforthereductionofintraocularpressure:similaritiesanddifferences,”SurvOphthalmol.2008；53Suppl1:S69-S84)。在眼組織中，已知曲伏前列素快速水解為游離酸。曲伏前列素游離酸對(duì)FP受體高度有效和具有選擇性，且為在該種類(lèi)之中最有效的之一。參見(jiàn)，同上，Sharif等人。對(duì)前列腺素類(lèi)似物種類(lèi)中不同的成員的母體和游離酸的功效進(jìn)行相對(duì)比較，示于表1。表1:前列腺素類(lèi)似物在克隆的人睫狀體FP前列腺素受體上的激動(dòng)劑活性化合物功能性效力，EC50曲伏前列素酸EC50＝3.2±0.6nM比馬前列素酸EC50＝5.8±2.6nM拉坦前列素酸EC50＝54.6±12.4nM曲伏前列素EC50＝42.3±6.7nM比馬前列素EC50＝694±293nM拉坦前列素EC50＝126±34.2nM藥物組合物在一些實(shí)施方案，該藥物組合物由生物可降解的聚合物基質(zhì)和至少一種治療劑組成。該生物可降解的聚合物基質(zhì)包含滿(mǎn)足所需特征的聚合物。例如，所需特征可包括具體的治療劑釋放速率或具體的作用持續(xù)時(shí)間。該生物可降解的聚合物基質(zhì)可包含一種聚合物、兩種聚合物或多種聚合物，如三種、四種、五種聚合物，或更多種聚合物。在一些實(shí)施方案中，該組合物可包含使用相同單體的聚合物，如包含多種聚(D,L-丙交酯)均聚物的組合物，或包含多種聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物的組合物。然而，即使該組合物的聚合物使用相同單體，該聚合物也可在其它特征方面不同，例如，固有粘度或D,L-丙交酯與乙交酯的摩爾比。在其它實(shí)施方案中，該組合物可包含使用不同單體的聚合物，如包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和聚(D,L-丙交酯)均聚物的組合物。然而，即使該組合物的聚合物使用不同單體，該聚合物也可在其它特征方面類(lèi)似，例如，固有粘度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物包含生物可降解的聚合物基質(zhì)和均勻分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑。例如，該聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為約0.16至約0.24dL/g，和酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為約0.25至約0.35dL/g。在該實(shí)施方案中，D,L-丙交酯與乙交酯的比例可為，例如，約73-77摩爾％的D,L-丙交酯和23-27摩爾％乙交酯。在該實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)中聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)與聚(D,L-丙交酯)的比例可為約15:85至約30:70。而且，本文討論的包含生物可降解的聚合物基質(zhì)和至少一種治療劑的藥物組合物，在某些實(shí)施方案中，還可排除其它聚合物。即，在一些實(shí)施方案中，上述聚合物基質(zhì)僅包含上述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和聚(D,L-丙交酯)均聚物且無(wú)其它聚合物。在第二實(shí)施方案，該藥物組合物包含生物可降解的聚合物基質(zhì)和均勻分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑。例如，該聚合物基質(zhì)包含聚合物的混合物，該混合物包含酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為約0.25至約0.35dL/g，和酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其在25℃在0.1％w/vCHCl3中具有的固有粘度為約1.8至約2.2dL/g。聚合物基質(zhì)中均聚物的比例可從約15:85變化至約35:65(較低的固有粘度至較高的固有粘度)。而且，本文討論的包含生物可降解的聚合物基質(zhì)和至少一種治療劑的藥物組合物，在某些實(shí)施方案中，還可排除其它聚合物。即，在一些實(shí)施方案中，上述聚合物基質(zhì)僅包含上述兩種聚(D,L-丙交酯)均聚物且無(wú)其它聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物包含生物可降解的聚合物基質(zhì)和均勻分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中的至少一種治療劑。例如，該聚合物基質(zhì)包含R203S和R208S的混合物。聚合物基質(zhì)中均聚物的比例可從約15:85變化至約35:65(較低固有粘度至較高固有粘度)。而且，本文討論的包含生物可降解的聚合物基質(zhì)和至少一種治療劑的藥物組合物，在某些實(shí)施方案中，還可排除其它聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物基質(zhì)僅包含R203S和R208S。在一個(gè)實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)活性劑曲伏前列素(負(fù)載33％w/w)；和ii)生物可降解的聚合物基質(zhì)，其包括：R203S(22.11％w/w)和R208S(44.89％w/w)聚合物的聚(D,L-丙交酯)(PLA)共混物，其中所述眼植入物從尺寸為225μm×240μm×2,925μm的模具腔模制。在另一實(shí)施方案中，該眼植入物包含：i)活性劑曲伏前列素(負(fù)載34％w/w)；和ii)生物可降解的聚合物基質(zhì)，其包括：R203S(21.78％w/w)和R208S(44.22％w/w)聚合物的聚(D,L-丙交酯)(PLA)共混物，其中所述眼植入物從尺寸為150μm×180μm×1,500μm的模具腔模制。在多個(gè)方面，上述用于制造眼植入物的模具腔可偏離所述尺寸±50μm，或±40μm，或±30μm，或±20μm，或±10μm，或±5μm。在一些實(shí)施方案，該治療劑與生物可降解的聚合物基質(zhì)共混以形成藥物組合物。該藥物組合物使用的治療劑的量取決于多種因素，如：生物可降解的聚合物基質(zhì)選擇、治療劑選擇、釋放速率、所需的釋放持續(xù)時(shí)間、藥物組合物構(gòu)造、和眼的PK，僅舉幾例。例如，總植入物的治療劑含量可占總植入物藥物組合物的約0.1重量％至約60.0重量％。在一些實(shí)施方案中，該治療劑占藥物組合物的約10.0重量％至約50.0重量％。在其它實(shí)施方案中，該治療劑占藥物組合物的約20.0重量％至約40.0重量％。在其它實(shí)施方案中，該治療劑占藥物組合物的約30.0重量％至約40.0重量％。在其它實(shí)施方案中，該治療劑占藥物組合物的約30.0重量％至約35.0重量％。在其它實(shí)施方案中，該治療劑占藥物組合物的約30.0重量％?；蛟谄渌鼘?shí)施方案中該治療劑占藥物組合物的約33.0重量％。在一些實(shí)施方案，該藥物組合物通過(guò)將一種或多種聚合物和治療劑溶解在合適的溶劑中以生成均勻均勻溶液而制備。例如，丙酮，醇，乙腈，四氫呋喃，氯仿和乙酸乙酯可用作溶劑。也考慮使用本領(lǐng)域已知的其它溶劑。該溶劑然后蒸發(fā)，留下均勻膜。該溶液可無(wú)菌過(guò)濾然后蒸發(fā)溶劑。眼植入物的制造多種方法可用于制備植入物。方法包括，但不限于，溶劑鑄造、相分離、界面方法、模制、加壓塑型、注射成型、擠出、共擠壓、熱擠出、模切、熱壓，及它們的組合。在某些實(shí)施方案中，該植入物是模制的，優(yōu)選在聚合物模具中。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的植入物通過(guò)Technology(LiquidiaTechnologies，Inc.)顆粒制造進(jìn)行制造。特別是，該植入物通過(guò)將用來(lái)制備植入物的材料在模具腔中模制來(lái)制備。該模具可為基于聚合物的模具，且該模具腔可成形為任何所需形狀和尺寸。獨(dú)特地，由于植入物在模具腔中形成，該植入物在形狀、尺寸和組成方面是高度均勻的。由于本發(fā)明藥物組合物的各植入物在物理方面和組成方面的一致性，本發(fā)明的藥物組合物提供高度均勻的釋放速率和劑量范圍。制備本發(fā)明的植入物的方法和材料進(jìn)一步描述和公開(kāi)于本申請(qǐng)人的授權(quán)專(zhuān)利和同時(shí)待審的專(zhuān)利申請(qǐng)，其每一篇以其整體在此引入作為參考：美國(guó)專(zhuān)利Nos.8,518,316；8,444,907；8,420,124；8,268,446；8,263,129；8,158,728；8,128,393；7,976,759；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)Nos.2013-0249138，2013-0241107，2013-0228950，2013-0202729，2013-0011618，2013-0256354，2012-0189728，2010-0003291，2009-0165320，2008-0131692；和2013年3月28日提交的待審的美國(guó)申請(qǐng)Nos.13/852,683，和2013年7月25日提交的13/950,447。該模具腔可成形為多種形狀和尺寸。例如，該腔可成形為棱柱形、矩形棱柱、三棱柱、錐體、正方錐體、三角錐體、圓錐體、圓柱形、圓環(huán)、或桿。模中的腔可具有相同形狀或不同形狀。在本發(fā)明某些方面，植入物的形狀為圓柱狀、矩形棱柱或桿狀。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該植入物為桿狀。該模具腔的尺寸可為納米至微米至毫米尺寸和更大。對(duì)本發(fā)明某些實(shí)施方案，模具腔的尺寸為微米至毫米范圍。例如，腔可具有最小尺寸為約50納米至約750μm。在一些方面，最小的模具腔尺寸可為約100μm至約300μm。在其它方面，最小的模具腔尺寸可為約125μm至約250μm。模具腔還可具有最大尺寸約750μm至約10,000μm。在其它方面，模具腔最大尺寸可為約1,000μm至約5000μm。在其它方面，模具腔最大尺寸可為約1,000μm至約3,500μm。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有大體為桿狀且尺寸為225μm×240μm×2,925μm(W×HxL)的模具腔用于制造本發(fā)明的植入物。在另一實(shí)施方案中，具有大體為桿狀且尺寸為150μm×180μm×1,500μm(W×HxL)的模具腔用于制造本發(fā)明的植入物。在另一實(shí)施方案中，具有桿狀且尺寸為180μm×160μm×3,000μm(W×HxL)的模具腔用于制造本發(fā)明的植入物。制造后，該植入物可保留在陣列上加以?xún)?chǔ)存，或可立即收集以用于儲(chǔ)存和/或使用。植入物可使用無(wú)菌方法制造，或可在制造后滅菌。因此，本發(fā)明涵蓋包含儲(chǔ)存陣列的試劑盒，該儲(chǔ)存陣列在其上附著有經(jīng)制造的植入物。這些儲(chǔ)存陣列/植入物試劑盒提供方便的方法以大量運(yùn)輸和分配所制造的植入物。在其它實(shí)施方案中，該植入物可通過(guò)使用累積制造技術(shù)(additivemanufacturingtechnique)制造。累積制造，如公開(kāi)于美國(guó)申請(qǐng)US2013/0295212等中的技術(shù)可用于制備PRINT方法中使用的主模板，用于制備本文另外公開(kāi)的PRINT方法中使用的模具，或用于直接制造植入物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該植入物通過(guò)以下方法制造：i)將聚合物和活性劑溶于溶劑，例如丙酮中；ii)將溶液澆在薄膜中；iii)干燥所述薄膜；iv)將該薄膜對(duì)折；v)在底物上加熱經(jīng)折疊的薄膜以形成底物；vi)將該底物上的薄膜置于具有模具腔的模具上；vii)向該模具-薄膜-底物組合施加壓力，且在一些實(shí)施方案中，進(jìn)行加熱，使得薄膜進(jìn)入所述模具腔；ix)冷卻；x)從模具去除底物以提供植入物，該植入物基本上模擬了模具腔的尺寸和形狀。遞送裝置在一些實(shí)施方案，遞送裝置可用于將植入物植入眼中以治療眼部疾病。合適的裝置可包括針或針狀施加器。在一些實(shí)施方案中，植入物最小的尺寸可為約50μm至約750μm，因此可使用規(guī)格為約22號(hào)至約30號(hào)的針或針狀施加器。該遞送植入物可為具有合適尺寸的針的注射器或可為具有針狀施加器的注射器-樣植入物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該裝置使用內(nèi)徑為300+/-10微米的27號(hào)超薄壁針。如圖24A所示，植入物2410負(fù)載在針2400中。圖24A的植入物2410為150μmx150μmx1,500μm且在所有方向在植入物2410和針2400內(nèi)徑之間具有的間隙為50μm或更大。在另一實(shí)施方案中，如圖24B所示，27號(hào)針2450包括尖端2480和裝載在針2450的內(nèi)部開(kāi)口中的植入物2460。植入物2460為225μmx225μmx2,925μm且在植入物2460和針2450內(nèi)徑之間的間隙為30+/-10μm。重要的是，發(fā)現(xiàn)植入物內(nèi)徑間隙少于10微米引起植入物的損害，其可引起遞送不同藥物劑量至患者或其它不良事件。圖25顯示裝載在針2500中且在植入物2510周邊和針2500內(nèi)徑之間具有35+/-5微米間隙的另一植入物2510。圖26顯示裝載在針2600中且在植入物2610周邊和針2600內(nèi)徑之間具有40+/-2微米間隙的另一植入物2610。遞送途徑包括淚小管(punctual)、玻璃體內(nèi)、結(jié)膜下、晶狀體、鞏膜內(nèi)、穹窿、眼球筋膜囊下球部(anteriorsub-Tenon’s)、脈絡(luò)膜上、眼球筋膜囊下后部(posteriorsub-Tenon’s)、視網(wǎng)膜下、前房、和后房，僅舉幾例。在一些實(shí)施方案，一個(gè)或多個(gè)植入物遞送至患者眼的前房以治療青光眼和/或眼內(nèi)壓升高。試劑盒在一些實(shí)施方案，該植入物和遞送裝置可組合且作為試劑盒形式使用。該植入物可與遞送裝置分開(kāi)包裝且在臨使用之前裝載在遞送裝置中?；蛘?，該植入物可在包裝之前裝載在遞送植入物中。在該情況下，一旦打開(kāi)試劑盒，則該遞送植入物隨時(shí)可用?？蓪⒔M件單獨(dú)滅菌且組合在試劑盒中，或可在組合在試劑盒中之后滅菌。而且，如上所述，試劑盒可包含其中植入物連于其上的陣列。眼植入物在治療中的用途在本發(fā)明一個(gè)方面，提供了治療青光眼和/或升高的IOP的方法。該方法包括將生物可降解的植入物置于眼中，植入物降解，釋放有效降低IOP的治療劑，從而治療青光眼和/或高眼壓。在本發(fā)明多個(gè)方面，所述眼睛為動(dòng)物眼睛。例如，狗，貓，馬，牛(或任意農(nóng)業(yè)牲畜)，或人。治療過(guò)程在治療過(guò)程中，生物可降解的聚合物基質(zhì)降解以釋放治療劑。一旦治療劑被完全釋放，預(yù)期該聚合物基質(zhì)也消失。聚合物基質(zhì)完全降解可比治療劑完全釋放花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間。聚合物基質(zhì)降解可以與治療劑釋放以相同的速率發(fā)生。目前對(duì)青光眼和/或眼內(nèi)壓升高的治療需要患者在其眼睛中每天滴液。本發(fā)明的藥物組合物設(shè)計(jì)為持續(xù)釋放有效量的治療劑，從而避免每天滴液的需要。例如，該藥物組合物可設(shè)計(jì)為釋放有效量的治療劑達(dá)約1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月，或更久。在多個(gè)方面，該藥物組合物設(shè)計(jì)為釋放有效量的治療劑達(dá)1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月或6個(gè)月。在其它方面，該藥物組合物設(shè)計(jì)為釋放有效量的治療劑達(dá)3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月或6個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物以重復(fù)的方式給藥。該給藥方案提供第二劑的藥物組合物植入物，其在第一劑釋放其藥物負(fù)載之后給予。該給藥方案還規(guī)定第四劑的藥物組合物植入物直到第一劑的植入物的聚合物基質(zhì)充分降解之后才給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一劑的植入物完全降解后給予第三劑。以下非限制性實(shí)例闡明本發(fā)明的某些方面。實(shí)施例實(shí)施例1：聚合物基質(zhì)/治療劑共混物的制備制備一系列聚合物基質(zhì)/治療劑共混物，然后制造植入物。使用丙酮將聚合物和治療劑溶解以產(chǎn)生均勻混合物。所有共混物包含曲伏前列素作為治療劑。將所得溶液無(wú)菌過(guò)濾。過(guò)濾后，蒸發(fā)丙酮得到均勻材料的薄膜。表2詳述了多種共混物的組成。表2：聚合物基質(zhì)/治療劑混合比實(shí)施例2：模具的制造從LiquidiaTechnologies，Inc，NorthCarolina獲得一系列不同尺寸的模具。使用的模具包括：a)尺寸為225μm×225μm×2,925μm的桿狀模具，b)尺寸為150μm×150μm×1,500μm的桿狀模具，和c)尺寸為180μm×160μm×3,000μm的桿狀模具。實(shí)施例3：植入物制造使用實(shí)施例1的聚合物基質(zhì)/治療劑共混物和實(shí)施例2的模具制造一系列植入物。在無(wú)菌條件，將一部分聚合物基質(zhì)/治療劑共混物在PET片上鋪展且加熱約30至90秒直到液化。一旦加熱，將共混物用具有所需尺寸的實(shí)施例2的模具覆蓋。使用輥?zhàn)邮┘虞p壓以將共混物在模具區(qū)域上鋪展。然后使該模具/共混物層壓物穿過(guò)可商購(gòu)的熱層壓機(jī)，使用下表3的參數(shù)。該共混物流入模具腔且形成模具腔的形狀。將該共混物冷卻至室溫且在模具腔中制造單獨(dú)的植入物。然后去除模具以得到靜置在膜上的二維植入物陣列。使用鑷子將各個(gè)植入物從PET膜取出。表3：植入物制造條件工藝參數(shù)R203S/R208S基質(zhì)RG752S/R203S基質(zhì)熱板溫度，℃120-14040-50熱板時(shí)間,秒30-9030-90層壓機(jī)溫度，°F320-360100-150層壓機(jī)速度，ft/min0.1-1.00.1-1.0層壓機(jī)壓力，psi60-8060-80穿過(guò)次數(shù)5-81-3表4詳述了使用實(shí)施例3的制造方法由實(shí)施例1的共混物和實(shí)施例2的模具制備的植入物。用于該共混物的相同ID也用于所得植入物。表4：植入物構(gòu)造ID植入物尺寸515-47-11225μmX225μmX2,925μm515-55-8225μmX225μmX2,925μm515-60-3225μmX225μmX2,925μm515-60-4150μmX150μmX1,500μm515-60-5225μmX225μmX2,925μm0003-001-4B150μmX150μmX1,500μm0003-001-6A180μmX160μmX3,000μm0003-001-6B150μmX150μmX1,500μm0003-001-7A180μmX160μmX3,000μm0003-001-8A180μmX160μmX3,000μm0003-001-14A180μmX160μmX3,000μm0003-001-14B150μmX150μmX1,500μm實(shí)施例4：曲伏前列素含量的分析將各植入物置于2mLHPLC小瓶中且添加乙腈以達(dá)到近似濃度為200μg/mL曲伏前列素，基于所計(jì)算的曲伏前列素含量。溶液用等體積的水稀釋?zhuān)?0/50v/v乙腈/水中使曲伏前列素濃度降低至約100μg/mL。通過(guò)使用以下實(shí)施例5所述的HPLC檢測(cè)曲伏前列素-異丙基酯測(cè)定曲伏前列素濃度。針對(duì)每種構(gòu)造總共分析10個(gè)植入物。表5詳述了測(cè)試結(jié)果。表5：植入物的曲伏前列素含量實(shí)施例5：測(cè)定曲伏前列素-異丙基酯的HPLC方法通過(guò)混合約900mL水、約100mL乙腈和約1mL三氟乙酸來(lái)制備流動(dòng)相A。通過(guò)混合約900mL乙腈、約100mL水和約1mL三氟乙酸制備流動(dòng)相B。通過(guò)稀釋USP曲伏前列素標(biāo)準(zhǔn)品制備一系列標(biāo)準(zhǔn)品。標(biāo)準(zhǔn)品在70/30水/乙腈中以約0.5mg/mL提供，因此其使用30/70乙腈/水稀釋以得到在50/50乙腈/水中的稀釋物。標(biāo)準(zhǔn)品的合適范圍為約0.1μg/mL至約100μg/mL。對(duì)于分析條件，該柱為WatersSymmetryC18，4.6X75mm，3.5μm，流速為1.5mL/分鐘，波長(zhǎng)為210nm，溫度為30℃，注射體積為80μL，且運(yùn)行時(shí)間為5分鐘。梯度詳述于表6。在2.95分鐘時(shí)可進(jìn)行瓶預(yù)取。表6：曲伏前列素分析的HPLC梯度時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)040602.240602.35952.75952.84060為測(cè)定植入物中的治療劑含量，將從與標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)相關(guān)的響應(yīng)測(cè)定的測(cè)量結(jié)果(μg/mL)與用于溶解植入物的體積(乙腈和水的總體積)相乘。實(shí)施例6：體外曲伏前列素釋放研究測(cè)定實(shí)施例3的植入物的曲伏前列素的體外釋放。在該研究中，將單獨(dú)的植入物置于2mLHPLC瓶中且在37℃在含有0.1％w/wTritonX-100表面活性劑的0.75mL1XPBS(磷酸鹽緩沖鹽水)媒介中培養(yǎng)。在感興趣的各時(shí)間點(diǎn)，取出媒介進(jìn)行分析。然后將媒介用0.75mL新鮮媒介替換。通過(guò)實(shí)施例5的HPLC方法對(duì)取出的媒介進(jìn)行分析，分析釋放的曲伏前列素。圖2A、2B和2C詳述了使用PLGA/PLA聚合物基質(zhì)的植入物的具體研究結(jié)果。圖2D、2E和2F詳述了使用PLA/PLA聚合物基質(zhì)的植入物的具體研究結(jié)果。圖2A顯示釋放的曲伏前列素的百分比(％)，其為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2B顯示釋放的曲伏前列素的量(μg)，其為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2C顯示曲伏前列素的釋放速率(ng/天)，其為時(shí)間(天)的函數(shù)。該研究的進(jìn)一步細(xì)節(jié)示于圖2D、2E和2F。圖2D顯示釋放的曲伏前列素百分比(％)，其為時(shí)間(天)的函數(shù)。圖2E顯示隨時(shí)間(天)釋放的曲伏前列素的量(μg)。圖2F顯示曲伏前列素的釋放速率(ng/天)，其為時(shí)間(天)的函數(shù)。該數(shù)據(jù)證實(shí)對(duì)于研究的PLA/PLGA混合物，例如0003-001-14A和0003-001-14B，較小的植入物比較大的植入物更快地釋放治療劑，以百分比計(jì)。而且，該數(shù)據(jù)證實(shí)隨著PLGA含量的增加，治療劑的釋放速率增加(參見(jiàn)，例如，0003-001-4B和0003-001-14B)。比較PLA/PLGA基質(zhì)和PLA/PLA基質(zhì)，對(duì)于相同的近似治療劑負(fù)載和相同的植入物構(gòu)造，PLA/PLGA基質(zhì)更快地釋放治療劑(參見(jiàn)，例如，0003-001-6A和0003-001-14A)。該數(shù)據(jù)證實(shí)可調(diào)節(jié)治療劑的釋放速率。該研究的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可獲自圖3A、3B和3C。圖3A-3C顯示來(lái)自之前圖2A-2F的植入物的治療劑劑量含量均勻性的圖。FIG.3A中的數(shù)據(jù)證實(shí)使用本發(fā)明的植入物可實(shí)現(xiàn)高度一致的治療劑含量(低變異性)。圖3B和3C顯示其它所選植入物的治療劑含量均勻性的圖。這些圖證實(shí)本發(fā)明植入物在植入物尺寸和聚合物基質(zhì)組成兩方面的治療劑含量高度一致性。而且，表7示出所選植入物在263天期間體外釋放的曲伏前列素(μg)、釋放的曲伏前列素％、和曲伏前列素釋放速率(ng/天)。而且，表8示出所選植入物在263天期間體外曲伏前列素釋放(μg)、釋放的曲伏前列素％、和曲伏前列素釋放速率(ng/天)。其它釋放速率數(shù)據(jù)可從圖4A-4C確認(rèn)。FIG.4A示出在180天期間植入物515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)隨時(shí)間的體外釋放的曲伏前列素％。圖4B示出在180天期間植入物515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)隨時(shí)間的體外累積釋放的曲伏前列素。圖4C示出在180天期間植入物515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)隨時(shí)間的體外曲伏前列素釋放速率。顯然，515-55-8植入物的R203S/RG752S聚合物基質(zhì)實(shí)現(xiàn)的藥物釋放比515-47-11植入物的R208S/R203S快得多。表7：在263天期間體外釋放的曲伏前列素表7續(xù)：在263天期間體外釋放的曲伏前列素515-55-8T＝0ug天28415670839640.2ug7.810.216.131.444.244.2％19.4％25.4％40.0％78.1％110.0％110.0％ng/天278.6248.8287.5448.6532.5460.4515-60-3T＝0ug天28425470839830.4ug4.54.95.011.920.420.6％14.8％16.1％16.4％39.1％67.1％67.8％ng/天160.7116.792.6170.0245.8210.2515-60-4T＝0ug天2842547083986.4ug1.72.02.24.65.55.5％26.6％31.3％34.4％71.9％85.9％85.9％ng/天60.747.640.765.766.356.1515-001-4BT＝0ug天2741556983978.0ug1.71.92.12.53.13.1％21.3％23.8％26.3％31.3％38.8％38.8％ng/天63.046.338.236.237.332.00003-001-14AT＝0ug天27415569839722.2ug3.43.94.36.016.421.2％15.3％17.6％19.4％27.0％73.9％95.5％ng/天125.995.178.287.0197.6218.60003-001-14BT＝0ug天2741556983979.9ug1.92.12.43.98.38.5％19.2％21.2％24.2％39.4％83.8％85.9％ng/天70.451.243.656.5100.087.6表7續(xù).：在263天研究期間體外釋放的曲伏前列素515-60-3T＝0ug天10912413715116517930.4ug20.620.620.620.620.620.6％67.8％67.8％67.8％67.8％67.8％67.8％ng/天189.0166.1150.4136.4124.8115.1515-60-4T＝0ug天1091241371511651796.4ug5.55.55.55.55.55.5％85.9％85.9％85.9％85.9％85.9％85.9％ng/天50.544.440.136.433.330.7515-001-4BT＝0ug天1111251391531671818.0ug3.23.43.53.64.210.3％40.0％42.5％43.8％45.0％52.5％128.8％ng/天28.827.225.223.525.156.90003-001-14AT＝0ug天11112513915316718122.2ug21.421.421.421.421.421.4％96.4％96.4％96.4％96.4％96.4％96.4％ng/天192.8171.2154.0139.9128.1118.20003-001-14BT＝0ug天1111251391531671819.9ug8.58.58.58.58.58.5％85.9％85.9％85.9％85.9％85.9％85.9％ng/天76.668.061.255.650.947.0表7續(xù).：在263天研究期間體外釋放的曲伏前列素表8：在263天期間體外釋放的曲伏前列素515-47-11T＝0ug天0137142143.3ug0.00.92.23.44.45.8％0.0％2.1％5.1％7.9％10.2％13.4％ng/天NA900.0733.3485.7314.3276.2515-60-5T＝0ug天0137142040.4ug0.00.40.61.42.32.9％0.0％1.0％1.5％3.5％5.7％7.2％ng/天NA400.0200.0200.0164.3145.00003-001-6AT＝0ug天0137142225.7ug0.00.50.60.60.91.3％0.0％1.9％2.3％2.3％3.5％5.1％ng/天NA500.0200.085.764.359.10003-001-6BT＝0ug天0137142212.5ug0.00.20.30.40.50.6％0.0％1.6％2.4％3.2％4.0％4.8％ng/天NA200.0100.057.135.727.30003-001-7AT＝0ug天0137142232.3ug0.00.81.01.42.84.6％0.0％2.5％3.1％4.3％8.7％14.2％ng/天NA800.0333.3200.0200.0209.10003-001-8AT＝0ug天0137142224.6ug0.00.60.80.91.21.8％0.0％2.4％3.3％3.7％4.9％7.3％ng/天NA600.0266.7128.685.781.8表8續(xù).：在263天期間體外釋放的曲伏前列素表8續(xù).：在263天期間體外釋放的曲伏前列素表8續(xù).：在263天期間體外釋放的曲伏前列素實(shí)施例7：用于體內(nèi)研究的植入物進(jìn)行了一系列體內(nèi)研究以確定對(duì)眼壓的作用。表9詳述了用于研究的植入物的ID，用于給予的植入物的數(shù)量，和被給藥的眼睛的數(shù)量。之前實(shí)施例的表提供了所述植入物組成和尺寸的信息。表9：體內(nèi)植入物實(shí)施例8：血壓正常的比格犬中的體內(nèi)研究進(jìn)行了三個(gè)單獨(dú)的非-GLP研究以評(píng)估多種藥物組合物。在各研究中使用血壓正常的純種比格犬。使用22-號(hào)至27-號(hào)的合適尺寸的針將植入物植入前房。定期監(jiān)測(cè)眼壓。改變植入物數(shù)量且為1、2或3個(gè)植入物。實(shí)施例8A：體內(nèi)研究PRE004圖5描繪了在224天的過(guò)程中植入物515-47-11(3個(gè)植入物)和515-55-8(2個(gè)植入物)的IOP與時(shí)間的函數(shù)。該數(shù)據(jù)證實(shí)單獨(dú)使用22-號(hào)至27-號(hào)針穿刺前房產(chǎn)生IOP降低作用，IOP在手術(shù)后第28天恢復(fù)至基線(xiàn)(圖中安慰劑)。兩種藥物組合物都提供了IOP降低作用，從基線(xiàn)降低超過(guò)30％，保持約84天。515-47-11提供了約30％的IOP降低作用(在標(biāo)準(zhǔn)偏差以?xún)?nèi))，保持224天(超過(guò)7個(gè)月)。由于通過(guò)施加的針(applicationneedle)穿刺前房產(chǎn)生IOP降低作用，IOP在第28天恢復(fù)至基線(xiàn)，該IOP治療作用計(jì)算為在第28天至第84天之間從基線(xiàn)的平均IOP變化，或在上述圖5的情況下，在第28天至第224天從基線(xiàn)的變化。515-55-8(2個(gè)植入物)和515-47-11(3個(gè)植入物)在6個(gè)月期間觀察到的治療作用可見(jiàn)于下表10。表10：來(lái)自血壓正常的比格犬模型的IOP治療作用數(shù)據(jù)而且，如圖6所示，單一前房?jī)?nèi)給予2個(gè)尺寸為225μm×225μm×2,925μm的植入物(包含劑量為80μg的曲伏前列素)產(chǎn)生穩(wěn)健的IOP降低作用。圖6中的數(shù)據(jù)證實(shí)曲伏前列素劑量為80μg的515-55-8使IOP降低了7.9±1.4mmHg，歷經(jīng)84天。而且，圖7證實(shí)曲伏前列素劑量為130μg的515-47-11(3個(gè)植入物)產(chǎn)生IOP降低達(dá)8.8±1.3mmHg，歷經(jīng)84天。實(shí)施例8B：體內(nèi)研究PRE006圖8描繪了植入物515-60-5(1個(gè)植入物)，515-60-5(3個(gè)植入物)和515-60-4(3個(gè)植入物)的IOP與時(shí)間的函數(shù)。兩種包含20％w/w乳糖和80％w/wRG752S且尺寸為150μmX150μmX1,500μm和225μmX225μmX2,925μm的安慰劑植入物也被植入作為對(duì)照。如第一研究中所述，使用無(wú)治療劑植入物的手術(shù)產(chǎn)生的短暫IOP降低在約28天內(nèi)恢復(fù)至基線(xiàn)。在所收集的數(shù)據(jù)中，兩種安慰劑的IOP都保持在基線(xiàn)(126-140天)。該數(shù)據(jù)證實(shí)所研究的所有三種構(gòu)造在約84天內(nèi)提供的IOP降低作用為從基線(xiàn)降低大于30％。約84天后，515-60-4和515-60-5(1個(gè)植入物)似乎都具有降低的功效，其中短暫偏移至基線(xiàn)。在所有收集的168天數(shù)據(jù)(超過(guò)5個(gè)月)中，515-60-5(3個(gè)植入物)似乎保持IOP降低作用，自基線(xiàn)降低約30％。515-60-4(3個(gè)植入物)；515-60-5(1個(gè)植入物)；和515-60-5(3個(gè)植入物)，以及另外測(cè)試的植入物515-60-3(1和3個(gè)植入物)，歷經(jīng)5個(gè)月期間所觀察到的治療作用可見(jiàn)于下表11。表11：血壓正常的比格犬模型的IOP治療作用數(shù)據(jù)而且，圖9證實(shí)：總曲伏前列素劑量為19μg的515-60-4(3個(gè)植入物)使IOP降低了6.4±1.0mmHg；而曲伏前列素劑量為30μg的515-60-3(1個(gè)植入物)使IOP降低了7.6±1.1mmHg；且總曲伏前列素劑量為91μg的515-60-3(3個(gè)植入物)使IOP降低了8.9±0.6mmHg，歷經(jīng)84天。而且，圖10A證實(shí)：曲伏前列素劑量為40μg的515-60-5(1個(gè)植入物)使IOP降低了6.8±1.6mmHg，而總曲伏前列素劑量為121μg的515-60-5(3個(gè)植入物)使IOP降低了7.8±1.2mmHg，歷經(jīng)84天。圖10B證實(shí)，在單劑量給予后的8個(gè)月中，每眼給予一個(gè)或三個(gè)植入物的動(dòng)物顯示從基線(xiàn)的平均IOP降低分別為26.0％和34.5％。安慰劑給藥導(dǎo)致與注射過(guò)程相關(guān)的IOP短暫降低，然后在第28天IOP恢復(fù)至基線(xiàn)。實(shí)施例8C：體內(nèi)研究PRE009在該研究中評(píng)價(jià)了多種藥物組合物。一種包含7％w/w乳糖和93％w/w聚合物基質(zhì)(70％R203S/30％RG752S)且尺寸為180μmX160μmX3,000μm的安慰劑植入物也被植入作為對(duì)照。圖11A描繪植入物0003-001-6A(3個(gè)植入物)、0003-001-6B(3個(gè)植入物)和0003-001-8A(3個(gè)植入物)的IOP與時(shí)間的函數(shù)。該數(shù)據(jù)證實(shí)使用包含與單一植入物相同的總治療劑含量的多個(gè)植入物，可提供同等的IOP降低作用，如之前實(shí)施例所示。圖11B描繪植入物0003-001-6A(1個(gè)植入物)、0003-001-6B(1個(gè)植入物)、0003-001-7A(1個(gè)植入物)和0003-001-8A(1個(gè)植入物)的IOP與時(shí)間的函數(shù)。該數(shù)據(jù)證實(shí)，對(duì)于給定形狀和近似治療劑含量，增加PLGA/PLA共混物中的PLA含量能增強(qiáng)IOP降低作用(比較0003-001-8A與0003-001-7A與0003-001-6A)。然而，對(duì)于給定的PLGA/PLA共混物，較小的形狀以及較低的治療劑含量在降低IOP方面可能同樣有效或更有效(比較0003-001-6A與0003-001-6B)。在2.5個(gè)月期間，從圖11A和11B的植入物、以及另外測(cè)試的植入物觀察到的治療作用可見(jiàn)于下表12。表12：血壓正常的比格犬模型的IOP治療作用數(shù)據(jù)圖11C描繪植入物0003-001-4B(1個(gè)植入物)、0003-001-4B(3個(gè)植入物)、0003-001-14A(1個(gè)植入物)和0003-001-14B(3個(gè)植入物)的IOP與時(shí)間的函數(shù)。該數(shù)據(jù)證實(shí)使用1個(gè)植入物或3個(gè)植入物遞送給定量的治療劑，至少在約98天內(nèi)為同等有效的(比較0003-001-14A和0003-001-14B)。在2.5個(gè)月期間，從圖11C的植入物、以及另外測(cè)試的植入物觀察到的治療作用可見(jiàn)于下表13。表13：血壓正常的比格犬模型的IOP治療作用數(shù)據(jù)圖11D描繪植入物0003-001-6B(1個(gè)植入物)和0003-001-6B(3個(gè)植入物)的IOP與時(shí)間的函數(shù)。在單次給予后的7個(gè)月中，每眼給予一個(gè)或三個(gè)植入物的動(dòng)物顯示IOP從基線(xiàn)平均降低分別為19.8％和27.8％。實(shí)施例9：血壓正常的比格犬中的瞳孔縮小曲伏前列素對(duì)瞳孔的藥理作用(導(dǎo)致瞳孔縮小)之前已有描述且本發(fā)明的制劑也觀察到該作用，如圖12A-12D所示。本發(fā)明曲伏前列素前房?jī)?nèi)植入物的安全性使用血壓正常的犬類(lèi)模型在非-GLP評(píng)估中進(jìn)行評(píng)估。該比格犬是評(píng)估前房?jī)?nèi)植入物的安全性的可接受的模型，這是由于眼的尺寸、前房和角的解剖學(xué)和生理學(xué)，以及對(duì)該類(lèi)藥物的藥理學(xué)類(lèi)似響應(yīng)(DorairajS,LiebmannJM,RitchR.“Quantitativeevaluationofanteriorsegmentparametersintheeraofimaging,”TransAmOphthalmolSoc.2007；105:99-108；discussion108-10；和TsaiS,AlmazanA,LeeSS,LiH,ConfortiP,BurkeJ,MillerPE,RobinsonMR.“Theeffectoftopicallatanoprostonanteriorsegmentanatomicrelationshipsinnormaldogs,”VetOphthalmol.2013；16(5):370-376)。各動(dòng)物的雙眼都使用手提裂隙燈和間接檢眼鏡根據(jù)改良的顯微鏡眼部分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)(HackettRB,McDonaldTO.“OphthalmicToxicologyandAssessingOcularIrritation,”Dermatoxicology,5thEdition.Ed.F.N.MarzulliandH.I.Maibach.Washington,DC:HemispherePublishingCorporation.1996,299-305and557-566；andDraizeJH.“Appraisalofthesafetyofchemicalsinfoods,drugs,andcosmetics,”AssociationofFoodandDrugOfficialsoftheUnitedStates,Austin,TX,1959:46-59；以及McDonaldTO,ShadduckJA.“Eyeirritationindermatoxicology,”MarzulliFN,HemispherePublishingcorp.NewYork,NY,1977:579-582)。復(fù)合眼睛耐受性評(píng)分(compositeoculartolerabilityscore)使用McDonald-Shadduck評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估。眼睛耐受性用于提供眼睛安全性的初始評(píng)估且耐受性為所有領(lǐng)域的所有評(píng)分的總和?！巴昝婪?jǐn)?shù)”等于0，然而，不等于0的分?jǐn)?shù)不意味著臨床不可接受的藥物組合物。多種制劑的安全性和耐受性在血壓正常的比格犬中根據(jù)如上解釋的眼睛安全性指數(shù)進(jìn)行評(píng)估。前房?jī)?nèi)曲伏前列素植入物制劑通過(guò)單次植入一個(gè)至三個(gè)植入物至前房而給予(研究PRE004、PRE006和PRE009)，且劑量和釋放速率如上針對(duì)PRE004、PRE006和PRE009研究。安慰劑植入物制劑用作對(duì)照且22至27-號(hào)針用于前房?jī)?nèi)給予植入物。已顯示曲伏前列素和其它PGA引發(fā)狗的物種-特異性虹膜縮小，其在人受試者中不存在。在本發(fā)明的植入物中也顯示該現(xiàn)象(參見(jiàn)圖12A(PRE004研究)、12B(PRE006研究)、12C&12D(PRE009研究))。狗特異性的瞳孔縮小最終導(dǎo)致降低的瞳孔光反射，其在改良的顯微鏡眼睛分級(jí)系統(tǒng)中被分級(jí)為異常。出于該原因，安全性數(shù)據(jù)被提供作為復(fù)合指數(shù)，而沒(méi)有瞳孔光反射評(píng)分，排除了最終減少瞳孔光反射的狗特異性的瞳孔縮小(圖13)。在血壓正常的比格犬中進(jìn)行PRE006研究，曲伏前列素劑量范圍為19至121μg曲伏前列素，且配制為RG752S/R203S和R203S/R208S植入物制劑。該植入物證實(shí)總體良好的眼睛安全性和耐受性，其中在第1天和第3天在植入物通過(guò)穿刺植入至前房緊接之后的安慰劑和曲伏前列素植入物的峰值眼睛刺激評(píng)分相等(圖13，研究PRE006)。曲伏前列素植入物的復(fù)合眼睛安全性和耐受性評(píng)分保持較低，且在研究期間通常等于或相當(dāng)于安慰劑植入物評(píng)分。PRE004研究的安全性數(shù)據(jù)導(dǎo)致類(lèi)似的安全性和耐受性(數(shù)據(jù)未顯示)。PRE009研究的數(shù)據(jù)也未顯示，但證實(shí)了與PRE006類(lèi)似的耐受性評(píng)分。最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)為結(jié)膜充血、結(jié)膜紅腫和由于瞳孔縮小削弱的瞳孔光反射。在曲伏前列素劑量和安慰劑植入物之間在結(jié)膜充血和紅腫方面是相當(dāng)?shù)?。減少的瞳孔光反射對(duì)于曲伏前列素植入物是顯著的。如上所述，后一作用直接是由于犬類(lèi)眼睛中曲伏前列素預(yù)期的藥理學(xué)?；谇傲兴睾推渌傲邢偎仡?lèi)似物的之前的研究，這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為是暫時(shí)藥理學(xué)響應(yīng)，而非毒性事件?？傊?，被植入比格犬前房的曲伏前列素前房?jī)?nèi)植入物在三個(gè)月內(nèi)看上去是良好耐受的。植入物植入之后緊跟著就觀察到眼睛安全性評(píng)分暫時(shí)增高，這可能只是由穿刺手術(shù)本身引起的。實(shí)施例11：多種植入物制劑除了在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中使用的上述植入物制劑，還衍生出許多其它制劑并進(jìn)行了分析，如表17所述。表14：多種植入物制劑實(shí)施例12：體內(nèi)釋放性質(zhì)進(jìn)行了體內(nèi)研究PRE008以直接測(cè)量本申請(qǐng)的植入物的曲伏前列素釋放性質(zhì)。將植入物經(jīng)前房?jī)?nèi)給予新西蘭白兔(NZW)且在不同間隔取出以分析回收的植入物中包含的殘余曲伏前列素。釋放的曲伏前列素的量計(jì)算為植入物中包含的曲伏前列素的初始量減去回收的植入物中包含的曲伏前列素的量。表15示出對(duì)于所選植入物在實(shí)驗(yàn)中第28天和第56天體內(nèi)回收的曲伏前列素。圖14顯示隨時(shí)間回收的曲伏前列素(μg)。圖15顯示隨時(shí)間回收的曲伏前列素％。圖16顯示隨時(shí)間釋放的曲伏前列素％。圖17顯示隨時(shí)間的釋放速率。表15：體內(nèi)回收的曲伏前列素實(shí)施例15：體內(nèi)和體外給藥后藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)性對(duì)上述體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以確定植入物藥代動(dòng)力學(xué)行為之間的相關(guān)性。圖18示出給予1個(gè)月后曲伏前列素的體內(nèi)釋放速率vs.房水濃度。該圖描繪了在x-軸的體內(nèi)釋放速率(ng/天)和在y-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)。圖19示出給予2個(gè)月后曲伏前列素的體內(nèi)釋放速率vs.房水濃度。該圖描繪了在x-軸的體內(nèi)釋放速率(ng/天)和在y-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)。圖20示出曲伏前列素的體內(nèi)釋放速率vs.房水濃度，其組合給予1個(gè)月和2個(gè)月后的數(shù)據(jù)。該圖描繪了在x-軸的體內(nèi)釋放速率(ng/天)和在y-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)。圖21示出給予1個(gè)月后IOPvs.曲伏前列素房水濃度。該圖描繪了在x-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)和在y-軸的IOP治療作用(mmHg)。圖22示出給予2個(gè)月后IOPvs.曲伏前列素房水濃度。該圖描繪了在x-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)和在y-軸的IOP治療作用(mmHg)。圖23示出IOPvs.曲伏前列素房水濃度，其組合給予1個(gè)月和2個(gè)月后的數(shù)據(jù)。該圖描繪了在x-軸的房水中的曲伏前列素游離酸濃度(pg/mL)和在y-軸的IOP治療作用(mmHg)。實(shí)施例15：體內(nèi)研究的房水藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)收集并分析了體內(nèi)比格犬實(shí)驗(yàn)PRE006B的房水?dāng)?shù)據(jù)。表16示出在第14、28和60天獲得的房水(酯+酸)數(shù)據(jù)結(jié)果。表16：比格犬房水PK結(jié)果，曲伏前列素酯+酸實(shí)施例16：前房?jī)?nèi)給予植入物上述實(shí)驗(yàn)使用23-號(hào)至27-號(hào)的合適尺寸的針。圖24A為電子顯微鏡圖，示出了在27號(hào)薄壁針中的150μm×150μm×1,500μm植入物。圖24B為電子顯微鏡圖，示出了在27號(hào)超薄壁針中的225μm×225μm×2,925μm植入物。觀察到225μm×225μm×2,925μm植入物緊密配合在27號(hào)超薄壁(UTW)針中。同樣，150μm×150μm×1,500μm植入物配合在27號(hào)薄壁(TW)針且松散配合在27號(hào)UTW針中。而且，150μm×150μm×1,500μm植入物不配合在30號(hào)UTW針中。因此，在某些實(shí)施方案中，臨界尺寸少于～200μm的植入物設(shè)計(jì)可配合(fit)在常規(guī)制造的28號(hào)或29號(hào)UTW針中。在一些實(shí)施方案中，臨界尺寸大于～200μm的植入物設(shè)計(jì)不可能配合在常規(guī)制造的28號(hào)或29號(hào)UTW針中。本文描述了實(shí)施例實(shí)施方案。如其它地方所述，所描述的這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的，而不是限制性的。其它實(shí)施方案也是可能的，并為本發(fā)明所覆蓋，從本文所包含的教導(dǎo)中將容易得出這些其它實(shí)施方案。因此，本發(fā)明的寬度和范圍不應(yīng)被上述任何實(shí)施方案限制，而是應(yīng)僅根據(jù)由本公開(kāi)內(nèi)容及其等同形式支持的權(quán)利要求而限定。此外，本發(fā)明主題的實(shí)施方案可包括制劑、化合物、方法、系統(tǒng)和裝置，其還可包括來(lái)自任何其它所公開(kāi)的制劑、化合物、方法、系統(tǒng)和裝置的任何和所有元件/特征，包括其制備和用途。換言之，來(lái)自一個(gè)和/或另一個(gè)公開(kāi)實(shí)施方案的特征能與來(lái)自其它所公開(kāi)實(shí)施方案的特征互換，這又對(duì)應(yīng)于其它實(shí)施方案。另外，所公開(kāi)實(shí)施方案的一個(gè)或多個(gè)特征/元件可省去，仍能產(chǎn)生具有專(zhuān)利性的主題(且因此，導(dǎo)致本發(fā)明的另一實(shí)施方案)。而且，本發(fā)明一些實(shí)施方案與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別可為具體缺少現(xiàn)有技術(shù)中包含的一個(gè)和/或另一個(gè)特征、功能、成分或結(jié)構(gòu)(即，涉及這些實(shí)施方案的權(quán)利要求可包括“排除限定”或“排除條件”)。引入的參考本文引用的所有文獻(xiàn)、文章、出版物、專(zhuān)利、專(zhuān)利公開(kāi)和專(zhuān)利申請(qǐng)出于所有目的以其整體在此引入作為參考。然而，任何對(duì)任何文獻(xiàn)、文章、出版物、專(zhuān)利、專(zhuān)利公開(kāi)和專(zhuān)利申請(qǐng)的引用不是，也不應(yīng)被視為，承認(rèn)或任何形式的暗示其在全球任何國(guó)家構(gòu)成有效的現(xiàn)有技術(shù)或形成公知常識(shí)的一部分。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3