α-萜品醇脂肪酸酯衍生物及應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，公開了一類α-萜品醇脂肪酸酯及含有該類化合物的制劑。所述的α-萜品醇脂肪酸酯是由α-萜品醇與脂肪酸酸經(jīng)酯化反應而得到的。方法是首先脂肪酸與氯化亞砜反應制備酰氯，然后酰氯與α-萜品醇反應制備而得到的。α-萜品醇酯可以作為促透劑用于貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑等外用制劑，從而提高藥物的經(jīng)皮吸收量，是一種很好的經(jīng)皮吸收促透劑，具有廣闊的應用前景。
【專利說明】α-萜品醇脂肪酸酯衍生物及應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種衍生物以及衍生物的應用和制備方法，特別是一種α -萜品醇酯 類衍生物及應用和制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems, TDDS)是藥物經(jīng)過皮膚 吸收，進入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類新制劑。TDDS -經(jīng)出現(xiàn)，就以其持久、恒定和可控的 血藥濃度，避免肝首過效應，給藥方便，患者依從性高等優(yōu)點倍受醫(yī)藥界的關注。皮膚是 防止外界物質(zhì)進入體內(nèi)和體內(nèi)水分散失的天然屏障。皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成， 其中表皮又可分為角質(zhì)層和活性表皮，角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障。大部分藥物 經(jīng)皮給藥后，透過速率遠遠達不到治療要求，因此，為了使更多的藥物開發(fā)成TDDS，尋找 增加藥物透過量的方法是TDDS研究的當務之急。應用促透劑的化學促透法是最古老的 方法，但它卻是最簡單、安全、廉價和實用的方法。萜類促透劑大多來源于天然產(chǎn)物(揮發(fā) 油)，具有促透活性強，毒性低，刺激性小，對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優(yōu)點。但 包括萜品醇在內(nèi)的萜類化合物的揮發(fā)性，會給經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)及貯存帶來障礙。由 于它易揮發(fā)而會造成在制劑中的含量不穩(wěn)定，而且導致批次間的重現(xiàn)性也較差。最常用 的萜類促透劑是7-薄荷醇，申請者已對其進行了結(jié)構(gòu)改造，制備了 17種衍生物，并從中 篩選出了較7-薄荷醇低毒、高效、不揮發(fā)的促透劑（LiRanR Zhao, Liang Fang, Yongnan Xuj et al. Transdermal delivery of penetrants with differing lipophilicities using 0-acylmenthol derivatives as penetration enhancers. Eur J Pharm Biopharm, 2008，69: 199 - 213 :Ligang Zhao, Liang Fang, Yongnan Xuj et al. Effect of 0_acylmenthoI on transdermal delivery of drugs with different lipophilicity. 2008，352: 92 - 103)，并申請了專利（授權(quán)號：CN101157612B)。萜品醇 是一種對人體有益的揮發(fā)油類物質(zhì)，同時它還能促進利多卡因 （S Mohammadi-Samani，A Jamshidzadehj H Montaserij M Rangbar-Zahedanij R Kianrad. The effects of some permeability enhancers on the percutaneous absorption of lidocaine. Pak J Pharm 5bi，2010，23:83 - 88·)、姜黃素 （JY Fang，CF Hung，HC Chiu，JJ Wang，TF Chan. Efficacy and irritancy of enhancers on the in-vitro and in-vivo percutaneous absorption of curcumin. J艦2003，55: 593-601)、雌二醇（D Monti， P Chetonij S Burgalassij M Najarroj MF Saettonej Boldrini E. Effect of different terpene-containing essential oils on permeation of estradiol through hairless mouse skin. 2002，26: 237: 209-214)等多種藥物的經(jīng)皮吸收，也是一種 較為常見的天然促透劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有促透活性的α -萜品醇脂肪酸酯衍生物及在經(jīng) 皮給藥制劑中的應用。
[0004] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種α-萜品醇脂肪酸酯衍生物，該衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下： 衍生物的優(yōu)選方安案是：

【權(quán)利要求】
1. 一種α-萜品醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：該衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：α-萜品醇包括 (±) α-萜品醇，、（-)α-萜品醇和（+ )α-萜品醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：飽和脂肪酸為 C2?C18的直鏈脂肪酸或R=C1?C17，不飽和脂肪酸的R為：(CH2) 7CH=CH(CH2)7CH3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種α-萜品醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：所述的 飽和脂肪酸包括乙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸或硬脂酸；所 述的不飽和脂肪酸為油酸。
5. -種如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特 征在于：采用α-萜品醇脂肪酸酯衍生物作為經(jīng)皮吸收促透劑應用，制備經(jīng)皮給藥制劑，提 高藥物的經(jīng)皮吸收，增加藥物的累積透過量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特征在于：經(jīng)皮給藥 制劑分別是：貼劑、巴布劑、乳膠劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、搽劑或噴霧劑類外用制劑。
7. -種如權(quán)利要求5所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特征在于，所述的貼 劑是通過如下方法制備的：將藥物成分、壓敏膠和α-萜品醇酯衍生物充分混合后以轉(zhuǎn)移 性涂布制成于防粘層上，經(jīng)過30?100°C干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱褙材料復合， 沖切，即得到經(jīng)皮貼劑。
8. -種如權(quán)利要求7所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特征在于：所述的 藥物成分為：雙氯芬酸鉀、吲哚美辛、酮洛芬、美洛昔康、氟比洛芬、比索洛爾、利多卡因、司 來吉蘭或硝酸異山梨酯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特征在于：所述壓敏 膠是硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠或聚異丁烯壓敏膠。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特征在于：所述的貼 劑是通過如下方法制備的：將壓敏膠中加入雙氯芬酸鉀后，攪拌直至藥物完全溶于壓敏膠 溶液；之后，加入α-萜品醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羥丙基纖維素，繼續(xù)攪拌， 直至形成均一溶液；隨后，采用實驗用涂布機轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)30°C?KKTC干燥 后，復合背襯無紡布，即得雙氯芬酸鉀貼劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的α-萜品醇脂肪酸酯衍生物的應用，其特征在于：所述的 α-萜品醇脂肪酸衍生物的有效用量為0. 5%-20%。
【文檔編號】A61K9/70GK104447313SQ201510006421
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2015年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月7日
【發(fā)明者】趙利剛, 李燕, 莊鵬宇, 劉珊珊 申請人:河北聯(lián)合大學