本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、氣管炎等的環(huán)索奈德吸入混懸氣霧劑，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。

背景技術(shù)：
：

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動(dòng)劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質(zhì)激素，(5)抗過敏藥。中國(guó)文獻(xiàn)“吸入性激素藥代學(xué)和藥效學(xué)”(王長(zhǎng)征，實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經(jīng)成為哮喘長(zhǎng)期治療的一線藥物，如布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德等。該文獻(xiàn)還指出，理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進(jìn)步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長(zhǎng)期大劑量使用ICS仍會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨(dú)使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數(shù)中重度哮喘，環(huán)索奈德就是這類藥物中極為重要的一種。

治療哮喘等吸入性呼吸道制劑常見的有氣霧劑和干粉吸入劑，其中氣霧劑是指含藥的乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的制劑；干粉吸入劑是指或一種或以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種藥物劑型；氣霧劑為液體并且使用拋射劑，而干粉吸入劑則是含有載體的固體，從制劑學(xué)角度而言兩種劑型之間存在明顯的不同，氣霧劑制劑的關(guān)鍵在于研究乳液或混懸液的均勻度和穩(wěn)定性，干粉吸入劑的制劑關(guān)鍵則是研究不同固體顆粒之間的粉粒學(xué)技術(shù)。

混懸劑與干粉吸入劑不同的是最易出現(xiàn)的問題為放置后藥物的不均勻性問題，尤其是作為治療需要長(zhǎng)期使用且可以致命的疾病，如哮喘等時(shí)的藥物，這種不均勻性就更為引起問題，也就是說(shuō)在某種階段，藥物給入劑量是多于標(biāo)示量，而某種階段，藥物給入劑量是少于標(biāo)示量，多于標(biāo)示量會(huì)引起不良反應(yīng)，而少于標(biāo)示量可能會(huì)造成給藥不足，疾病有可能在治療期間發(fā)生。

氨基酸是一種常見的藥物，也可以作為藥物輔料使用，尤其是氨基酸可以作為干粉吸入劑(粉霧劑)中的載體使用，氣霧劑中未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：

我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)索奈德、氨基酸尤其是亮氨酸或苯丙氨酸制成可吸入混懸氣霧劑藥物組合物時(shí)，可以有效的提高環(huán)索奈德在混懸氣霧劑中的穩(wěn)定性和均一性，這可能是氨基酸分子與環(huán)索奈德微粒在溶液中帶電荷相互影響，通過靜電引力作用形成復(fù)合物；復(fù)合物可改變環(huán)索奈德微粒的物理化學(xué)性質(zhì)，使環(huán)索奈德微粒更容易與拋射劑、溶劑組成的液體更快速的混合均勻，從而保持更好地混懸穩(wěn)定性，同時(shí)也提升了藥物使用的均一性和便捷性！

一種吸入氣霧劑藥物組合物，含有環(huán)索奈德、氨基酸、一種或幾種適用于的吸入氣霧劑給藥的藥用輔料。

上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為亮氨酸、苯丙氨酸中的一種或幾種。

上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為亮氨酸。

上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為苯丙氨酸。

上述的吸入氣霧劑藥物組合物，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑；所述拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。優(yōu)選為1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)中的一種或其組合，優(yōu)選采用HFA134a。所述的附加劑中包含溶劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，優(yōu)選使用乙醇。

上述吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于環(huán)索奈德與氨基酸的重量比為1:0.1-10。

上述吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于環(huán)索奈德與氨基酸的重量比為1:0.5-2。

上述吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于環(huán)索奈德的D90粒徑為0.1-10μm。

所述附加劑還可以包括其它低揮發(fā)性組分，包括其它醇、二醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有機(jī)酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，公知的應(yīng)用于氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩(wěn)定性，其作為分散劑用于保持懸浮顆粒不附聚的成分有：糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯?？梢圆患尤肫渌蛽]發(fā)組分。

所述的氣霧劑的制備方法為：向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預(yù)混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導(dǎo)入，關(guān)閉閥門，得到所需的氣霧劑。可選對(duì)氣霧劑瓶進(jìn)行超聲浴以增溶

或者可以采用以下制備方法：將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預(yù)冷后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流能磨的方法分別將活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將環(huán)索奈德或載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。

微粉化藥物實(shí)施例：在以下微粒實(shí)施例中將介紹將藥物微粉化的方法，通過以下方法可以按照粒徑要求將固體藥物微粉化。

D90粒徑是指一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到90％時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑。

微粒實(shí)施例1

將環(huán)索奈德溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之D90粒徑達(dá)到2μm。

工藝條件為：進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h

微粒實(shí)施例2

將環(huán)索奈德溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之D90粒徑達(dá)到4μm。

工藝條件為：進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。

微粒實(shí)施例3

將環(huán)索奈德溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之D90粒徑達(dá)到5μm。

工藝條件為：進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。

微粒實(shí)施例4

取環(huán)索奈德用流能磨微粉化至D90粒徑7μm。

氣霧劑的配制，所用乙醇為無(wú)水乙醇，所用活性成分為微粉化至D90粒徑為0.5-10μm。采用不同規(guī)格的劑量閥門系統(tǒng)使得制得的氣霧劑能夠達(dá)到所需的每撳劑量。

實(shí)施例1

制備工藝：將處方量的環(huán)索奈德和苯丙氨酸加入乙醇，攪拌均勻，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳環(huán)索奈德50μg。

實(shí)施例2

制備工藝：將處方量的環(huán)索奈德和亮氨酸加入乙醇，攪拌均勻，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳環(huán)索奈德100μg。

對(duì)照實(shí)施例

制備工藝：將處方量的糖皮質(zhì)激素加入乙醇，攪拌均勻，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入拋射劑，即得。

再分布實(shí)驗(yàn)實(shí)施例

沉降體積比檢測(cè)

按照中國(guó)藥典2010版附錄10中公開的眼用水混懸液的檢測(cè)方法，檢測(cè)實(shí)施例1-1實(shí)施例5-4，對(duì)照例1-1～對(duì)照例5-4的混懸劑的沉降比H。經(jīng)過檢測(cè)所有樣品的沉降比均大于0.90，符合中國(guó)藥典2010版中的要求。

翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)1圍繞其重心在鉛垂平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)

試驗(yàn)中每翻轉(zhuǎn)一次是指將裝有測(cè)試藥品的比色管或藥品，圍繞通過其重心平心與水平面的軸線在鉛垂平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)180度至管口或瓶口朝向原來(lái)指向的反方向。翻轉(zhuǎn)速度為每秒翻轉(zhuǎn)2次。在長(zhǎng)軸所在平面進(jìn)行順時(shí)針旋轉(zhuǎn)180度，至管口 或瓶口朝向原來(lái)指向的反方向。分裝于25mL納氏比色管中，室溫靜止放置2d后，上下翻轉(zhuǎn)比色管至底部無(wú)沉淀，混懸液中無(wú)凝塊。記錄平均翻轉(zhuǎn)次數(shù)。翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)1表明采用25ml納氏比色管作為實(shí)驗(yàn)設(shè)備時(shí)，所有實(shí)施例及對(duì)照例的樣品再分散特性基本一致無(wú)明顯差別。

翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)2

采用已經(jīng)分裝好的實(shí)施例1-1實(shí)施例2-4，對(duì)照例1-1～對(duì)照例2-2，靜置2d后，每組取樣10瓶，翻轉(zhuǎn)4次后，瓶底取樣0.1ml，測(cè)其中不溶性藥物的濃度與標(biāo)稱值的比例，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)(X平均±s，n＝10)

翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)2表明，本發(fā)明實(shí)施例提供的混懸液，在分裝成20ml規(guī)格的包裝后，在進(jìn)行翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)后其從瓶底取樣測(cè)得的不溶性藥物的含量與標(biāo)稱值基本一致。而對(duì)照實(shí)施例的氣霧劑混懸液，從瓶底取樣測(cè)得的不溶性藥物的含量與標(biāo)稱值則存在著明顯差距(P＜0.05)。說(shuō)明實(shí)際上，采用不同處方的混懸劑在進(jìn)行翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)時(shí)的再分散特性并不一致，而本發(fā)明通過優(yōu)選處方，提供了一種再分散特性更好的氣霧劑混懸液。

振搖實(shí)驗(yàn)1

采用本發(fā)明實(shí)施例及對(duì)照例提供的分裝后的氣霧劑混懸液，測(cè)試方法為：前臂伸出與水平面平行，手持滴眼劑藥瓶，瓶口垂直向上，以肘部為軸，在鉛垂面內(nèi)快速旋轉(zhuǎn)前臂90°至與水平面垂直，此時(shí)瓶口方向?yàn)榕c水平面平行，然后在快速將前臂旋轉(zhuǎn)至起始位置，完成此過程為振搖一次，每次振搖活動(dòng)應(yīng)該在1s內(nèi)完成。

采用已經(jīng)分裝好的實(shí)施例1-1實(shí)施例2-4，對(duì)照例1-1～對(duì)照例2-2，靜置2d后，每組取樣10瓶，振搖4次后，瓶底取樣0.1ml，測(cè)其中不溶性藥物的濃度與標(biāo)稱值的比例，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)(X平均±s，n＝10)

振搖實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明實(shí)施例提供的混懸液，在分裝成10ml規(guī)格的包裝后，在進(jìn)行翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)后其從瓶口取樣測(cè)得的不溶性藥物的含量與標(biāo)稱值基本一致。而對(duì)照實(shí)施例的氣霧劑混懸液，從瓶底取樣測(cè)得的不溶性藥物的含量與標(biāo)稱值則存在著明顯差距(P＜0.05)。說(shuō)明實(shí)際上，采用不同處方的混懸劑在進(jìn)行翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)時(shí)的再分散特性并不一致，而本發(fā)明通過優(yōu)選處方，提供了一種再分散特性更好的氣霧劑混懸液?，F(xiàn)有技術(shù)中提供混懸劑，更加不適用于采用振搖的再分散方式。

后期均勻度試驗(yàn)

采用本發(fā)明實(shí)施例及對(duì)照例提供的分裝后的氣霧劑混懸液各10瓶，每瓶裝有氣霧劑50ml。靜置180天后，按照翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)2中方法翻轉(zhuǎn)2次，馬上噴出氣霧劑的2％，其余時(shí)間氣霧劑直立放置，第50天測(cè)定氣霧劑的不溶性藥物的濃度與標(biāo)稱值的比例，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)(X平均±s，n＝10)

通過實(shí)驗(yàn)證明，采用不同處方的不溶性藥物氣霧劑混懸液，在持續(xù)使用過程中，在使用后期不溶性藥物含量存在較大的區(qū)別，本發(fā)明實(shí)施例提供的混懸液，即使是采用前述次數(shù)較少，較不劇烈的震蕩和翻轉(zhuǎn)形式進(jìn)行再分散，在整個(gè)使用期間，直到最后也還能保持含量的均一性，體現(xiàn)了較好的再分散特性，而對(duì)照例中的混懸液在采用同樣的翻轉(zhuǎn)或震蕩形式時(shí)，再分散性就較差，在使用后期藥液的濃度發(fā)生了顯著的變化。