本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種吲哚美辛固體分散體制劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

吲哚美辛(Indomethacin)是環(huán)氧酶(COX，促進花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素)1和2的非選擇性抑制劑，為非甾體抗炎藥(NSAID)，可消炎止痛、治療發(fā)熱和緩解身體僵硬，作用機理是減少前列腺素的合成，減輕炎性反應。

吲哚美辛為弱酸性藥物，在堿性溶液中較易溶解，幾乎不溶于水，pKa為4.18，油水分配系數(shù)(㏒P)為4.10，具有低溶解性和高滲透性的特征，是BCSⅡ類藥物。

固體分散體是常用的增溶技術(shù)之一。固體分散體系指難溶性藥物以分子、膠體狀態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中，或分散在難溶性、腸溶性材料中呈固體狀態(tài)。難溶性藥物的吸收速率通常取決于溶出速率，溶出速度隨分散度的提高而提高。

聚合物共聚維酮(Co-pvp)和(聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物)為非晶態(tài)、水溶性載體材料，制備固體分散體具有載藥量大的優(yōu)勢。以這兩種聚合物為載體制備的吲哚美辛固體分散體，顯著提高了吲哚美辛的水溶性，健康SD大鼠口服給藥后，吸收迅速，且半衰期延長，預示其能更好的發(fā)揮藥效，達到迅速起效 并有效維持藥效的目的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是提供一種含吲哚美辛的固體分散體、其制備方法及其膠囊。所制備的吲哚美辛膠囊經(jīng)口服后，起效更快，且體內(nèi)半衰期延長，能夠更好發(fā)揮藥效。

在本發(fā)明的吲哚美辛膠囊中，膠囊內(nèi)容物除了水溶性載體材料、吲哚美辛外，還包括藥學上可接受的稀釋劑、潤滑劑。

所述的水溶性載體材料為共聚維酮、(聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物)中的一種或兩種的混合物，優(yōu)選共聚維酮。

所述的稀釋劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素和甘露醇中的一種或兩種。

所述潤滑劑為硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或兩種。

本發(fā)明的吲哚美辛固體分散體制劑中，吲哚美辛與水溶性載體材料的比例為1:1-3(w/w)，稀釋劑的比例為20-40％，潤滑劑的比例為0.5-2％。

本發(fā)明的吲哚美辛膠囊中，每粒膠囊含吲哚美辛25-50mg。

本發(fā)明提供的吲哚美辛固體分散體制劑按以下制備工藝制備：

(1)將處方量的吲哚美辛與處方量的水溶性載體材料溶解于處方量的有機溶劑中，經(jīng)過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡有機溶劑，剩余物在烘箱 (55-65℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，得到吲哚美辛與水溶性載體材料的固體分散體；

(2)向步驟(1)最后得到的固體分散體中加入處方量的稀釋劑和潤滑劑，混合均勻；

(3)按照處方量將步驟(2)所得混合物裝填入膠囊，即得吲哚美辛膠囊。

在制備工藝中所述有機溶劑為甲醇、乙醇中的一種或兩者的混合物，有機溶劑與吲哚美辛-水溶性載體材料的用量比例(ml/g)為2.5-4:1。

采用差示掃描量熱技術(shù)(DSC)和粉末X射線衍射(PXRD)對吲哚美辛、Soluplus、COPVP、吲哚美辛與載體材料的物理混合物、吲哚美辛與載體材料的固體分散體進行測定，結(jié)果表明，吲哚美辛在167℃有一吸熱峰即熔點峰，有很尖銳的衍射峰，證明吲哚美辛為晶態(tài)。聚合物Soluplus和Co-PVP均無吸熱峰，無任何衍射峰，說明它們本身是無定型態(tài)。物理混合物有對應的很不明顯的吸熱峰，Soluplus固體分散體(1:1,1:3)和Co-PVP固體分散體(1:1,1:3)均無吸熱峰，也無任何衍射峰，說明1:1和1:3固體分散體均為無定型態(tài)。Soluplus及Co-PVP本身是無定型狀態(tài)，制備固體分散體具有載藥量大的優(yōu)勢。

體外溶出試驗表明，本發(fā)明制備的固體分散體，同晶態(tài)吲哚美辛、吲哚美辛與Soluplus或COPVP的物理混合物相比，在0.1N鹽酸溶液、pH 4.5、pH 6.0和pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中，吲哚美辛的水溶性 均有提高，且均有較高的溶出速率。

SD健康大鼠灌胃給藥研究結(jié)果表明，本發(fā)明制備的吲哚美辛與CoPVP(1:1)的固體分散體，同晶態(tài)吲哚美辛相比，給藥后0.083小時，血藥濃度分別為13.45±3.90μg/mL和3.12±1.86μg/mL，血藥濃度達峰時間分別為0.208±0.125h和2.83±1.66h，半衰期分別為11.0±2.20h和7.32±3.17h，吸收速度與程度大幅增加，半衰期延長，預示固體分散體口服給藥后起效迅速且維持療效更持久。

附圖說明

圖1在0.1N鹽酸的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中晶態(tài)吲哚美辛及吲哚美辛與載體材料物理混合物、固體分散體的溶出度結(jié)果。

圖2在pH4.5的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中晶態(tài)吲哚美辛及吲哚美辛與載體材料物理混合物、固體分散體的溶出度結(jié)果。

圖3在pH6.0的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中晶態(tài)吲哚美辛及吲哚美辛與載體材料物理混合物、固體分散體的溶出度結(jié)果。

圖4在pH6.8的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中晶態(tài)吲哚美辛及吲哚美辛與載體材料物理混合物、固體分散體的溶出度結(jié)果。

圖5在pH7.4的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中晶態(tài)吲哚美辛及吲哚美辛與載體材料物理混合物、固體分散體的溶出度結(jié)果。

具體實施方式

下面的實施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。

實施例1

將5g吲哚美辛與過5g共聚維酮加入250ml梨形瓶中，加入30ml甲醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度50℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取5g所得的固體分散體，加入3.3g微晶纖維素和83mg硬脂酸，混合均勻，按照83.83mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含25mg吲哚美辛的膠囊。

實施例2

將5g吲哚美辛與15g共聚維酮加入250ml梨形瓶中，加入50ml甲醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度50℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(55℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取10g所得的固體分散體，加入2.58g甘露醇和250mg山崳酸甘油酯，混合均勻，按照256.6mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含50mg吲哚美辛的膠囊。

實施例3

將10g吲哚美辛與10g共聚維酮加入250ml梨形瓶中，加入60ml乙醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度55℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn) /分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(65℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取10g所得的固體分散體，加入4.3g預膠化淀粉和71.5mg硬脂酸，混合均勻，按照287.4mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含50mg吲哚美辛的膠囊。

實施例4

將5g吲哚美辛與10g共聚維酮加入250ml梨形瓶中，加入40ml甲醇-乙醇(1:1)溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度55℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(58℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取7.5g所得的固體分散體，加入1.5g預膠化淀粉、1g甘露醇和150mg硬脂酸，混合均勻，按照101.5mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含25mg吲哚美辛的膠囊。

實施例5

將5g吲哚美辛與5g(聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物)加入250ml梨形瓶中，加入30ml甲醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度50℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取5g所得的固體分散體，加入1.2g微晶纖維素、1.3g甘露醇和150mg山崳酸甘油酯，混合均勻，按照153mg裝量裝填膠囊，即得 每粒膠囊含50mg吲哚美辛的膠囊。

實施例6

將5g吲哚美辛與10g加入250ml梨形瓶中，加入40ml乙醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度55℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(63℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取7.5g所得的固體分散體，加入2.0g微晶纖維素、3.0g甘露醇、125mg山崳酸甘油酯和125mg硬脂酸，混合均勻，按照255mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含50mg吲哚美辛的膠囊。

實施例7

將5g吲哚美辛與5g共聚維酮和5g加入250ml梨形瓶中，加入40ml乙醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度55℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取5g所得的固體分散體，加入0.8g微晶纖維素、1.2g甘露醇和130mg山崳酸甘油酯，混合均勻，按照71.3mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含25mg吲哚美辛的膠囊。

實施例8

將5g吲哚美辛與3g共聚維酮和2g加入250ml梨形瓶中，加入30ml甲醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度50℃，梨 形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取5g所得的固體分散體，加入1.5g微晶纖維素、1.2g甘露醇和120mg硬脂酸，混合均勻，按照156.4mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含50mg吲哚美辛的膠囊。

實施例9

將5g吲哚美辛與15g加入250ml梨形瓶中，加入50ml甲醇溶解，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，水浴加熱溫度50℃，梨形瓶轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分鐘，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至除盡有機溶劑，剩余物在烘箱(58℃)中干燥24小時，干燥后的固體分散體在研缽中研碎，并過80目篩，放置于干燥器中備用。稱取10g所得的固體分散體，加入2.1g微晶纖維素、1.6g甘露醇和220mg山崳酸甘油酯，混合均勻，按照139.2mg裝量裝填膠囊，即得每粒膠囊含25mg吲哚美辛的膠囊。

實施例10

取過80目篩網(wǎng)的5g吲哚美辛與過80目篩網(wǎng)的5g共聚維酮混合均勻，作為吲哚美辛-共聚維酮(1:1)物理混合物CoPVP-PM(1:1)；取過80目篩網(wǎng)的5g吲哚美辛與過80目篩網(wǎng)的15g共聚維酮混合均勻，作為吲哚美辛-共聚維酮(1:3)物理混合物CoPVP-PM(1:3)；取實施例1中得到的固體分散體作為吲哚美辛-共聚維酮(1:1)固體分散體CoPVP-SD(1:1)；取實施例2中得到的固體分散體作為吲哚美辛-共聚維酮(1:3)固體分散體CoPVP-SD(1:3)；取過80目篩網(wǎng) 的5g吲哚美辛與過80目篩網(wǎng)的5g混合均勻，作為吲哚美辛-(1:1)物理混合物Soluplus-PM(1:1)；取過80目篩網(wǎng)的5g吲哚美辛與過80目篩網(wǎng)的15g混合均勻，作為吲哚美辛-(1:3)物理混合物Soluplus-PM(1:3)；取實施例5中得到的固體分散體作為吲哚美辛-(1:1)固體分散體Soluplus-SD(1:1)；取實施例9中得到的固體分散體作為吲哚美辛-(1:3)固體分散體Soluplus-SD(1:3)；另取過80目篩網(wǎng)的吲哚美辛晶態(tài)原料作為晶態(tài)吲哚美辛。

采用槳法，50轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速下，在37±0.5℃900ml介質(zhì)中進行上述物理混合物和固體分散體及晶態(tài)吲哚美辛的溶出測定試驗。將相當于36mg吲哚美辛的上述樣品分別加入到900ml五種溶出介質(zhì)(0.1NHCL、pH4.5、pH6.0、pH6.8和pH7.4的磷酸鹽緩沖液)中，在5、15、30、45、60、90、120min時取樣過0.22μm濾膜，取出的樣品立即使用UV/VIS分光光度計在320nm下進行吸光度測定，計算溶出度，結(jié)果見圖1～圖5。

從圖1～圖5可以看出，固體分散體在各種pH介質(zhì)中，起始溶出速率及溶出量均高于晶態(tài)吲哚美辛；在接近中性或略偏堿性的介質(zhì)中，與晶態(tài)吲哚美辛相比，吲哚美辛與載體材料的物理混合物的溶出度出現(xiàn)偏慢的趨勢，說明，載體材料有阻滯藥物釋放特征。

實施例11

取過80目篩網(wǎng)的5g吲哚美辛與過80目篩網(wǎng)的5g共聚維酮混合 均勻，作為吲哚美辛-共聚維酮物理混合物(CoPVP-PM)；取實施例1中得到的固體分散體作為吲哚美辛-共聚維酮固體分散體(CoPVP-SD)；另取過80目篩網(wǎng)的吲哚美辛原料作為晶態(tài)吲哚美辛。

將16只SD大鼠隨機分成4組，雌雄各半，分別進行吲哚美辛靜脈注射給藥(組A，4只)，和灌胃給藥(組B、組C、組D，各4只)。組A靜脈注射給予吲哚美辛溶液0.89mg/kg，組B～D灌胃給藥1.78mg/kg，組B～D分別給予晶態(tài)吲哚美辛、CoPVP-PM、CoPVP-SD。

實驗前動物禁食16h，自由飲水，實驗期間自由飲水，分別在給藥后0.083、0.333、0.667、1、1.5、2、3、5、8、12、24、30、48h眼眶后靜脈采血，避光室溫保存。4h內(nèi)4000轉(zhuǎn)/分離心5分分離血漿，-20℃冷凍保存。進行LC-MS/MS定量分析，采用Pheonix公司的WinNonlin6.3，選取非房室模型方法進行藥代動力學參數(shù)計算。結(jié)果見表1和表2。

表1 SD大鼠靜脈注射和灌胃吲哚美辛后平均濃度比較(n＝4)

注：iv，靜脈注射

ig，灌胃給藥。

表2 SD大鼠單灌胃吲哚美辛不同制劑后平均藥代動力學參數(shù)比較

注：iv，靜脈注射

ig，灌胃給藥

P值為待測制劑與普通制劑各藥代動力學參數(shù)的成組T檢驗分析

*為個體間有差異(P<0.05)。