本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及具備雙重作用的奧美沙坦復(fù)合物，其中血管緊張素受體抑制劑奧美沙坦與中性內(nèi)肽酶抑制劑Sacubitril形成新的復(fù)合物分子，作為具備雙重作用的前藥，還涉及所述奧美沙坦復(fù)合物的制備方法及含有此奧美沙坦復(fù)合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

奧美沙坦酯是日本三共公司和美國Forest公司開發(fā)的一種血管緊張素II受體拮抗劑，2002年5月在美國上市。奧美沙坦療效優(yōu)于洛沙坦等較早上市的沙坦類藥物，為一種較理想的抗高血壓藥物，對各型高壓均有較好療效，其突出特點是半衰期較長，可以在一天內(nèi)有效控制血壓，因此服用較為方便。同時與其它的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比。具有劑量小、起效快、降壓作用更強(qiáng)而持久、不良反應(yīng)的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點。臨床研究表明：奧美沙坦酯還可以與其它的降壓藥同時服用以達(dá)到更理想的治療效果。奧美沙坦酯結(jié)構(gòu)如下式所示：

Sacubitril，開發(fā)代號AHU-377，是由諾華制藥公司開發(fā)的一種中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑)，其結(jié)構(gòu)如下所示：

NEP抑制劑能夠降低心房利鈉肽、腦利鈉肽等底物的血漿水平，有促進(jìn)尿鈉排泄和利尿作用，已顯示出在心血管和腎臟疾病資料上的潛力，如高血壓、心力衰竭。

心血管疾病，特別是高血壓、心力衰竭，為多種因素導(dǎo)致的疾病，目前在臨床上經(jīng)常使 用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用用以控制和治療。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在本發(fā)明的第一方面，提供一種具有雙重作用的復(fù)合物或其鹽，所述復(fù)合物包含奧美沙坦和Sacubitril。

作為優(yōu)選，所述復(fù)合物中奧美沙坦和Sacubitril摩爾量1:1地存在。所述鹽為藥學(xué)上可接受的陽離子，所述陽離子優(yōu)選為Na⁺、K⁺或NH₄⁺。

本發(fā)明中所述奧美沙坦可以是奧美沙坦、奧美沙坦酯、藥學(xué)上可接受的奧美沙坦鹽、藥理上等同的奧美沙坦前體藥物。

在一種優(yōu)選的實施方案中，所述復(fù)合物包含下式所示的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明所述的復(fù)合物或其鹽優(yōu)選為固體形式，包括結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式或無定形形式。優(yōu)選地，所述復(fù)合物或其鹽為無定形形式。

本發(fā)明的復(fù)合物與奧美沙坦和Sacubitril的簡單物理混合物具有截然不同的性質(zhì)。

本發(fā)明的另一方面，提供了一種所述復(fù)合物的制備方法，包括：將奧美沙坦和Sacubitril溶于有機(jī)溶劑，加入包含所述陽離子的堿性化合物制備得到。

在一種優(yōu)選的實施方案中，所述復(fù)合物的制備方法包括：將奧美沙坦溶于有機(jī)溶劑和含所述陽離子的堿性化合物的溶液，加入Sacubitril，降溫反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮、干燥得到所述復(fù)合物。

本發(fā)明的再一方面，提供了所述復(fù)合物的藥物組合物，其包括所述復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、潤滑劑和賦形劑等藥學(xué)上可接受的輔料以制成適合臨床給藥的制劑。給 藥方式包括但不限于，胃腸途徑，如片劑、膠囊劑、混懸劑等，胃腸外給藥途徑，如靜脈注射、皮下注射、鼻吸入等。

附圖說明

圖1為本發(fā)明制得復(fù)合物的X-射線粉末衍射圖譜；

圖2為本發(fā)明制得的復(fù)合物的DSC圖譜。

具體實施方式

為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下通過具體實施例對本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步說明。需要理解的是，下屬實施例只為更好地說明本發(fā)明而給出，并不是對本發(fā)明內(nèi)容的限制。

實施例：

將奧美沙坦酯(0.335g,0.6mmol，1.0eq)和丙酮(10mL)加入到反應(yīng)瓶中，添加1當(dāng)量的氫氧化鈉(72.7mg，0.6mmol，1.0eq，得到澄清溶液，室溫攪拌1小時之后，添加Sacubitril鈉鹽(0.26g,0.6mmol,1.0eq)，降溫至-10℃過夜，添加MTBE得到油狀物，濃縮得到固體0.33g。

經(jīng)多種定性檢測證明所得到的固體為復(fù)合物，而不是奧美沙坦酯和Sacubitril物理混合。

1)將得到的固體進(jìn)行X-射線粉末衍射檢測，圖譜如附圖1所示。

2)所得白色的固體的DSC顯示其熱吸收特征，不同于奧美沙坦酯、Sacubitril或其物理混合物。