本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種乳癖康固體分散制劑及其制備方法。技術(shù)背景：乳腺增生又名乳腺小葉增生、乳腺囊性慢性纖維增生等病，以乳房腫塊和疼痛為兩大主癥，屬乳腺結(jié)構(gòu)不良病變。主要包括單純性乳腺增生癥和乳腺囊性增生癥兩種，是中青年婦女的常見病，多發(fā)病。其發(fā)病年齡主要集中在25-50歲，約占全部乳腺疾病的75％以上，居乳房疾病的首位。且近年來發(fā)病率仍呈上升趨勢。乳腺增生的發(fā)病機(jī)制和發(fā)病規(guī)律尚不明確，大部分學(xué)者認(rèn)為乳腺增生的發(fā)生是由于卵巢內(nèi)分泌功能紊亂，黃體素分泌減少，雌激素相對增多，因而引起乳腺導(dǎo)管及小葉上皮隨月經(jīng)來潮周期而發(fā)生增生變厚。乳腺增生疾病病程長，具有發(fā)病率高、治愈難、易復(fù)發(fā)、可癌變的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。因此，乳腺增生疾病受到越來越多國內(nèi)外相關(guān)專家的高度重視，并已經(jīng)為婦科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，西藥治療乳腺增生的藥物主要有激素類、碘制劑及其他對癥治療藥物。但大對數(shù)西藥效果不太明顯、副作用大，價格昂貴。中醫(yī)依據(jù)辯證論治，針?biāo)幗Y(jié)合，內(nèi)外兼治，治療乳腺增生病，療效確切且無副作用，發(fā)揮了中醫(yī)藥的巨大優(yōu)勢。因此，加速開發(fā)療效好、安全性高的治療乳腺增生的藥物是目前醫(yī)藥界的首要任務(wù)之一。乳癖康膠囊處方來源于治療乳腺增生的臨床經(jīng)驗(yàn)方，本方由夏枯草、橘葉、丹參、紅花、香附、郁金、皂角刺、地龍8味藥物組成，具有疏肝理氣，活血化淤的功效。用于肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀所致的乳腺增生，乳房脹痛。申請?zhí)枮?3124458.0、發(fā)明名稱為：乳癖康丸及制備方法，申請?zhí)枮?3118940.7、發(fā)明名稱為：乳癖康顆粒及制備方法的發(fā)明專利申請分別公開了乳癖康完及乳癖康顆粒的制備方法，兩者的藥物處方及活性成分的提取步驟基本相同，只是制備出的 制劑劑型不同，具有舒肝解郁，活血解毒，軟堅(jiān)散結(jié)之功效，用于肝氣郁結(jié)，毒瘀互阻所致的乳腺增生，乳腺炎等癥的治療。專利號200610150099.9、發(fā)明名稱為：乳癖康膠囊的制備方法，公開了乳癖康膠囊的制備方法，將乳癖康制成膠囊劑，解決了口感與氣味差的問題。但目前上市的乳癖康制劑由于制劑提取工藝過于簡單，提取有效成分不充分，提取的藥膏粘稠度較大，溶出速度慢，溶出度和生物利用度較低，使得藥物起效慢，藥效低，服用劑量較大等缺陷，使得該藥的臨床應(yīng)用范圍和規(guī)模化生產(chǎn)受到了限制。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：本發(fā)明的目的是為了克服乳癖康制劑現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供了一種乳癖康固體分散體制劑及其制備方法，制成的制劑藥物起效快、生物利用度高，治療效果更為顯著。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種乳癖康固體分散體制劑，按重量份計(jì)，由以下原料藥及輔料配比制備而成：夏枯草350-700份、橘葉350-700份、紅花150-300份、郁金100-250份、皂角刺150-350份、香附150-300份、地龍100-300份、聚乙烯吡咯烷酮200-400份、β-環(huán)糊精30-50份；具體地，本發(fā)明提供了一種乳癖康固體分散體制劑，按重量份計(jì)，由以下原料藥及輔料配比制備而成：夏枯草500份、橘葉500份、紅花200份、郁金200份、皂角刺200份、香附200份、地龍200份、聚乙烯吡咯烷酮200份、β-環(huán)糊精40份；本發(fā)明的又一目的是提供一種乳癖康固體分散體制劑的制備方法，具體包括以下步驟：(1)將中藥成分：夏枯草350-700份、橘葉350-700份、紅花150-300份、郁金100-250份、皂角刺150-350份、香附150-300份、地龍100-300份粉碎，加8倍量的浸泡5h，水蒸氣蒸餾提取4小時，收集提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟1中的藥渣過濾，藥液濃縮成稠膏，備用，藥渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小時，過濾，藥渣棄掉，藥液回收乙醇得到稠膏，將兩次提取得到的稠膏混合，加入藥膏5倍量的55％乙醇水稀釋攪拌，經(jīng)離心處理，上清液過分子截流量3000～8000濾膜，濾液濃縮，得到提取純化總浸膏；(3)將步驟1中收集得到的揮發(fā)油用30-50份的β-環(huán)糊精進(jìn)行研磨包合2 小時；制成脂質(zhì)體；(4)取200-400份聚乙烯吡咯烷酮置于蒸發(fā)皿中，加入4-6倍量的無水乙醇，加熱至60℃并攪拌使其完全溶解，加入步驟(2)中提取得到的總浸膏，攪拌至成棕黃色液體，再減壓回收無水乙醇，冷凍干燥，粉碎即得固體分散體；(5)將步驟(3)制得的脂質(zhì)體與步驟(4)制得的固體分散體混合，再加入適量的藥物輔料制成藥學(xué)上可以接受的各種制劑。具體地，本發(fā)明所述的一種乳癖康固體分散體制劑的制備方法，具體包括以下步驟：(1)將中藥成分：夏枯草500份、橘葉500份、紅花200份、郁金200份、皂角刺200份、香附200份、地龍200份粉碎，加8倍量的浸泡5h，水蒸氣蒸餾提取4小時，收集提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟1中的藥渣過濾，藥液濃縮成稠膏，備用，藥渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小時，過濾，藥渣棄掉，藥液回收乙醇得到稠膏，將兩次提取得到的稠膏混合，加入藥膏5倍量的55％乙醇水稀釋攪拌，經(jīng)離心處理，上清液過分子截流量5000濾膜，濾液濃縮，得到提取純化總浸膏；(3)將步驟1中收集得到的揮發(fā)油用40份的β-環(huán)糊精進(jìn)行研磨包合2小時；制成脂質(zhì)體；(4)取300份聚乙烯吡咯烷酮置于蒸發(fā)皿中，加入5倍量的無水乙醇，加熱至60℃并攪拌使其完全溶解，加入步驟(2)中提取得到的總浸膏，攪拌至成棕黃色液體，再減壓回收無水乙醇，冷凍干燥，粉碎即得固體分散體；(5)將步驟(3)制得的脂質(zhì)體與步驟(4)制得的固體分散體混合，再加入適量的藥物輔料制成藥學(xué)上可以接受的各種制劑。本發(fā)明所述的制劑可以制成顆粒劑、片劑、滴丸劑、膠囊劑，優(yōu)選制成膠囊劑。當(dāng)制成膠囊劑，通過以下方法制備而成：將步驟(3)制得的脂質(zhì)體與步驟(4)制得的固體分散體混合，再加入適量的淀粉制成顆粒，裝膠囊，即得乳癖康膠囊。本發(fā)明的的有益效果是：為克服現(xiàn)有技術(shù)中，乳癖康制劑大多存在起效慢、生物利用度不高，藥效不足，服用劑量大等缺點(diǎn)，本發(fā)明人通過對其處方提取工 藝的二次開發(fā)研究和對其制劑學(xué)研究，通過反復(fù)的試驗(yàn)探究，最終得到本發(fā)明技術(shù)方案，該技術(shù)方案采用將處方量的夏枯草、橘葉、紅花、郁金、皂角刺、香附、地龍先進(jìn)行水蒸氣回流提取揮發(fā)油藥效成分并制成脂質(zhì)體，將藥液過濾濃縮成稠膏，藥渣再次用乙醇回流提取一次，合并兩次藥膏，用55％乙醇醇沉除去提取物中的淀粉、鞣質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)，再將提取的藥膏與載體材料聚乙烯吡咯烷酮制成固體分散體，本發(fā)明制成的乳癖康制劑方法簡單、提取活性成分更為充分，起效快，藥物生物用度高，藥效時間長、治療效果更為顯著，為臨床提供了更為安全有效的治療方案，意義重大。本發(fā)明為了便于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的理解，作出了以下系列試驗(yàn)加以說明本發(fā)明的有益效果，特別說明的是，本發(fā)明的試驗(yàn)旨在說明本發(fā)明，而不僅限于本發(fā)明的技術(shù)范圍。試驗(yàn)一：本發(fā)明制得的乳癖康制劑考察：試驗(yàn)組：本方制成的乳癖康膠囊對照組1：市售的乳癖康膠囊，(由貴州益佰女子大藥廠有限責(zé)任公司提供)。對照組2：按專利號200610150099.9、發(fā)明名稱為：乳癖康膠囊的制備方法，的方法制成的乳癖康膠囊。對照組3：按“乳癖康膠囊的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究”，黃蒙蒙，山東中醫(yī)藥大學(xué)2014屆碩士論文，2014年6月20日公開的制備方法制得的乳癖康膠囊。1、本發(fā)明乳癖康制劑藥效成分考察：表1：乳癖康制劑藥學(xué)成分含量檢測情況試驗(yàn)組熊果酸(mg/粒)橙皮苷(mg/粒)丹酚酸B(mg/粒)山奈酚(mg/粒)試驗(yàn)組0.4235.1127.5120.142對照組10.3620.4585.2140.123對照組20.3710.6255.3640.126對照組30.4445.4368.5430.164通過對比不同的制備工藝制成的膠囊劑的藥學(xué)成分含量測定結(jié)果，上表顯示，本發(fā)明制成的膠囊劑指標(biāo)項(xiàng)活性成分含量較對照實(shí)驗(yàn)組1、2的高，僅次于 對照試驗(yàn)3的制備方法，表明本發(fā)明制備工藝，提取中藥材活性成分充分，能更好的富集藥學(xué)成分。2、乳癖康制劑體外溶出度試驗(yàn)：表2：乳癖康制劑體外溶出度試驗(yàn)：上表體外溶出試驗(yàn)表明：本發(fā)明制得的乳癖康制劑其溶出度與對照組1-3比較，其溶出速率較快，在15min時，已經(jīng)達(dá)到29.5％，累積溶出度高達(dá)73.3％，解決了現(xiàn)有技術(shù)乳癖康制粒粘度較大的問題，溶出速率與累積溶出度較現(xiàn)有技術(shù)得到了很大的提高。試驗(yàn)二：藥效學(xué)研究試驗(yàn)組：本方制成的乳癖康膠囊對照組1：市售的乳癖康膠囊，(由貴州益佰女子大藥廠有限責(zé)任公司提供)。對照組2：按專利號200610150099.9、發(fā)明名稱為：乳癖康膠囊的制備方法，的方法制成的乳癖康膠囊。對照組3：按“乳癖康膠囊的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究”，黃蒙蒙，山東中醫(yī)藥大學(xué)2014屆碩士論文，2014年6月20日公開的制備方法制得的乳癖康膠囊。1、乳癖康制劑抗炎作用考察(二甲苯致炎法)：取小鼠60只，♀，體重(21.2±1.5)g，隨機(jī)分成5組：生理鹽水、本發(fā)明乳癖康膠囊、對照組1、對照組2、對照組3，本發(fā)明乳癖康制劑小劑量給藥組；實(shí)驗(yàn)前1日上、下午及致炎前1h分別按表1所示劑量灌服上述藥物(相當(dāng)于人體用量的5倍)，然后用二甲苯0.01mL/只涂于左耳致炎。2h后，脫頸處死動物，剪下兩耳，用8mm打孔器分別在同一部位打下耳膠囊稱重。結(jié)果如下表3：表3：對小鼠耳廓炎癥的影響(x±s，n＝10)組別給藥劑量(g/kg)腫脹度(mg)生理鹽水0.4511.2±3.2本發(fā)明乳癖康制劑0.455.6±2.8△對照組10.458.5±3.8△△對照組20.458.4±3.4△對照組30.456.5±3.8△△本發(fā)明乳癖康小劑量組0.276.1±3.1△注：與生理鹽水組比較：△P＜0.01，△△P＜0.05上表試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明乳癖康膠囊較對照組1-3能明顯減輕二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹反應(yīng)，效果最優(yōu)。并且，本發(fā)明乳癖康小劑量組的抗炎效果也很顯著。2、本發(fā)明乳癖康制劑對大鼠乳腺增生的影響：取雌性成年未孕大鼠，體重250±20g，經(jīng)連續(xù)陰道脫落細(xì)胞涂片3周期檢查，選擇動情周期規(guī)律者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。取實(shí)驗(yàn)動物己烯雌酚注射液后肢外側(cè)肌肉注射，每次0.2mg，每天1次，共30天，總劑量為每只6mg。檢查乳房外觀及乳腺病理改變。見造模大鼠乳頭直徑、長度顯著增加。取腹部近尾端3對乳腺進(jìn)行病理切片檢查，見乳腺導(dǎo)管腔擴(kuò)大，管腔中充滿分泌物。乳腺腺泡數(shù)目明顯增多。上皮細(xì)胞增生，呈復(fù)層或假復(fù)層狀排列，證明造模成功。取大鼠60只，隨機(jī)分為6組，每組10只，處理如下：正常組，蒸餾水灌胃，每只2ml/d；模型組，造模同時每天蒸餾水灌胃1次，每次2ml；本發(fā)明乳癖康制劑組，對照組1-3，本發(fā)明乳癖康制劑小劑量給藥組，乳腺增生造模同時分別加用相關(guān)藥物灌胃，劑量為成人常規(guī)劑量的10倍，每天1次，每次2ml。各組大鼠連續(xù)灌藥30天，停藥1周后，于動情期間每組隨機(jī)抽取7只大鼠乳腺，-70℃液氮凍存，待測雌二醇受體(ER)、孕酮受體(PR)；每組剩余3個乳腺標(biāo)本，10％中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色，病理檢查(采用光學(xué)顯微鏡)。1)對乳腺增生模型大鼠乳腺重量指數(shù)的影響給成年大鼠較長期大劑量肌肉注射己烯雌酚造成大鼠乳腺組織增生的模型，對每組隨機(jī)抽取的7對乳腺進(jìn)行重量指數(shù)(mg/100g體重)比較，結(jié)果見下表6。表6：各試驗(yàn)組對大鼠乳腺重量指數(shù)的影響：組別動物只數(shù)乳腺重量指數(shù)(mg/100g體重)正常組719.22±2.18模型組724.46±2.33本發(fā)明乳癖康制劑719.46±2.38對照組1720.23±2.91對照組2720.18±3.25對照組3720.11±2.81本發(fā)明乳癖康小劑量組719.68±2.57上表試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：與模型組試驗(yàn)相比，加藥組明顯降低了大鼠乳腺增生，并且本發(fā)明的產(chǎn)品組治療效果明顯優(yōu)于對照組1-3制得的乳癖康制劑，并且，本發(fā)明制得的乳癖康制劑在小劑量組時，其治療效果也非常明顯，優(yōu)于對照組1-3。2)對乳腺增生模型大鼠乳腺組織結(jié)構(gòu)的影響與正常大鼠乳腺組織比較，模型組全部3只大鼠乳腺標(biāo)本都有腺泡數(shù)量明顯增加，上皮增生呈假復(fù)層現(xiàn)象，嚴(yán)重者甚至堵塞導(dǎo)管；導(dǎo)管擴(kuò)張，內(nèi)含大量分泌物；周圍反應(yīng)性間質(zhì)明顯減少，染色變深，膠原增生，失去疏松狀態(tài),而加藥各組腺泡有增生，但程度明顯輕于模型組，并且本發(fā)明乳癖康制劑組的治療效果明顯優(yōu)于對照組1-3制成的乳癖康制劑組。綜上試驗(yàn)結(jié)果：可以明顯看出本發(fā)明制成的乳癖康制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性好、溶出度高，溶出速率快，生物利用度高，治療效果顯著，并且給予小劑量的本發(fā)明乳癖康制劑其治療效果也非常顯著，因此，給藥劑量可以從每日3次，每次5粒，減少為每日3次，每次3粒，減少了服用劑量，減小了患者的心理壓力，更有利于臨床的使用。具體實(shí)施方式：實(shí)施例1：乳癖康固體分散體的制備(1)將所述量的中藥成分：夏枯草500g、橘葉500g、紅花200g、郁金200g、皂角刺200g、香附200g、地龍200g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸氣蒸餾提取4小時，收集提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟1中的藥渣過濾，藥液濃縮成稠膏，備用，藥渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小時，過濾，藥渣棄掉，藥液回收乙醇得到稠膏，將兩次提 取得到的稠膏混合，加入藥膏5倍量的55％乙醇水稀釋攪拌，經(jīng)離心處理，上清液過分子截流量5000的濾膜，濾液濃縮，得到提取純化總浸膏。(3)將步驟1中收集得到的揮發(fā)油用40g的β-環(huán)糊精進(jìn)行研磨包合2小時；制成脂質(zhì)體。(4)取300g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸發(fā)皿中，加入5倍量的無水乙醇，加熱至60℃并攪拌使其完全溶解，加入步驟(2)中提取得到的總浸膏，攪拌至成棕黃色液體，再減壓回收無水乙醇，冷凍干燥，粉碎即得固體分散體。實(shí)施例2：乳癖康固體分散體的制備(1)將所述量的中藥成分：夏枯草350g、橘葉350g、紅花150g、郁金150g、皂角刺150g、香附150g、地龍150g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸氣蒸餾提取4小時，收集提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟1中的藥渣過濾，藥液濃縮成稠膏，備用，藥渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小時，過濾，藥渣棄掉，藥液回收乙醇得到稠膏，將兩次提取得到的稠膏混合，加入藥膏4倍量的55％乙醇水稀釋攪拌，經(jīng)離心處理，上清液過分子截流量5000的濾膜，濾液濃縮，得到提取純化總浸膏。(3)將步驟1中收集得到的揮發(fā)油用30g的β-環(huán)糊精進(jìn)行研磨包合2小時；制成脂質(zhì)體。(4)取200g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸發(fā)皿中，加入4倍量的無水乙醇，加熱至60℃并攪拌使其完全溶解，加入步驟(2)中提取得到的總浸膏，攪拌至成棕黃色液體，再減壓回收無水乙醇，冷凍干燥，粉碎即得固體分散體。實(shí)施例2：乳癖康固體分散體的制備(1)將所述量的中藥成分：夏枯草350g、橘葉350g、紅花150g、郁金150g、皂角刺150g、香附150g、地龍150g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸氣蒸餾提取4小時，收集提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟1中的藥渣過濾，藥液濃縮成稠膏，備用，藥渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小時，過濾，藥渣棄掉，藥液回收乙醇得到稠膏，將兩次提取得到的稠膏混合，加入藥膏4倍量的55％乙醇水稀釋攪拌，經(jīng)離心處理，上清液過分子截流量5000的濾膜，濾液濃縮，得到提取純化總浸膏。(3)將步驟1中收集得到的揮發(fā)油用30g的β-環(huán)糊精進(jìn)行研磨包合2小時； 制成脂質(zhì)體。(4)取200g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸發(fā)皿中，加入4倍量的無水乙醇，加熱至60℃并攪拌使其完全溶解，加入步驟(2)中提取得到的總浸膏，攪拌至成棕黃色液體，再減壓回收無水乙醇，冷凍干燥，粉碎即得固體分散體。實(shí)施例3：乳癖康固體分散體的制備(1)將所述量的中藥成分：夏枯草700g、橘葉700g、紅花300g、郁金250g、皂角刺350g、香附300g、地龍300g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸氣蒸餾提取4小時，收集提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟1中的藥渣過濾，藥液濃縮成稠膏，備用，藥渣加10倍量80％乙醇再次回流提取3小時，過濾，藥渣棄掉，藥液回收乙醇得到稠膏，將兩次提取得到的稠膏混合，加入藥膏6倍量的55％乙醇水稀釋攪拌，經(jīng)離心處理，上清液過分子截流量5000的濾膜，濾液濃縮，得到提取純化總浸膏。(3)將步驟1中收集得到的揮發(fā)油用50g的β-環(huán)糊精進(jìn)行研磨包合2小時；制成脂質(zhì)體。(4)取400g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸發(fā)皿中，加入6倍量的無水乙醇，加熱至60℃并攪拌使其完全溶解，加入步驟(2)中提取得到的總浸膏，攪拌至成棕黃色液體，再減壓回收無水乙醇，冷凍干燥，粉碎即得固體分散體。實(shí)施例4：乳癖康膠囊的制備將實(shí)施例1步驟(3)制得的脂質(zhì)體與步驟(4)制得的固體分散體混合，加適量淀粉補(bǔ)足500g，75％乙醇潤濕制粒，裝入膠囊，每粒裝重0.5制得1000粒，即得乳癖康膠囊。實(shí)施例5：乳癖康顆粒的制備將實(shí)施例2步驟(3)制得的脂質(zhì)體與步驟(4)制得的固體分散體混合，加適量淀粉補(bǔ)足500g，75％乙醇潤濕制粒，干燥，得到乳癖康顆粒。實(shí)施例6：乳癖康片的制備將實(shí)施例3步驟(3)制得的脂質(zhì)體與步驟(4)制得的固體分散體混合，加入硬脂酸鎂200g，加入適量的淀粉補(bǔ)足700g，75％乙醇潤濕制粒，壓片，每片重0.7g，制成1000片，得到乳癖康顆粒。當(dāng)前第1頁1 2 3