本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有喹啉衍生物4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其鹽的藥物組合物，該組合物具有溶出迅速、穩(wěn)定性良好的特點(diǎn)。
背景技術(shù)：
：WO2002032872公開(kāi)了一種喹啉衍生物4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，已知其具有抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)RTK，還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體的激酶活性，臨床上可用于甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤的治療。但是，在將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽制備成藥物組合物時(shí)，在濕、熱存在的條件下，藥物發(fā)生分解，同時(shí)藥物組合物吸濕，造成藥物溶出度下降。專利CN101001629A公開(kāi)了含有4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，采用氧化鎂等堿性無(wú)機(jī)化合物來(lái)解決藥物的降解問(wèn)題，同時(shí)采用硅酸類化合物來(lái)解決藥物的溶出度下降問(wèn)題。但是硅酸類化合物用量較大，硅酸類化合物密度極小，在生產(chǎn)中極易飄揚(yáng)，造成對(duì)操作人員呼吸系統(tǒng)的傷害。同時(shí)在混合過(guò)程中，由于其密度與其他輔料相差較大，可能會(huì)造成物料混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)，給制劑工業(yè)化大生產(chǎn)造成困難。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性良好同時(shí)溶出迅速的藥物組合物，并且該藥物組合物制備工藝簡(jiǎn)單，更適合工藝化大生產(chǎn)。本發(fā)明提供的藥物組合物包括活性藥物成分和堿性物質(zhì)?；钚运幬锍煞譃?-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。堿性物質(zhì)包括下述物質(zhì)的一種或幾種：(1)堿性氨基酸，(2)葡甲胺，(3)碳酸鉀或碳酸氫鉀中的至少一種化合物；其中，堿性氨基酸優(yōu)選選自賴氨酸、精氨酸和組氨酸中的一種或幾種。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿性物質(zhì)為精氨酸或葡甲胺中的至少一種 化合物與碳酸鉀或碳酸氫鉀中的至少一種化合物的混合物。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿性物質(zhì)為精氨酸或葡甲胺中的至少一種化合物與碳酸氫鉀的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿性物質(zhì)為精氨酸與葡甲胺的混合物。當(dāng)本發(fā)明的堿性物質(zhì)是兩種物質(zhì)的混合物時(shí)，所述兩種混合物的比例沒(méi)有特別限制，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，它們的重量比例可以在1：0.1至1：10之間，優(yōu)選1：0.5至1：2之間，最優(yōu)選1：1。所述堿性物質(zhì)的含量不受限制，只要含少量的上述堿性物質(zhì)，即可起到提高溶出，增加穩(wěn)定性的效果。為了制劑的方便，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿性物質(zhì)的含量范圍可以是基于組合物總重量計(jì)0.5％-90％；優(yōu)選1％-50％；更優(yōu)選1-35％；最優(yōu)選5-20％。本發(fā)明的藥物組合物中，所述活性成分的藥理學(xué)上可接受的鹽可以選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽?；诮M合物的總重量，所述活性成分的含量范圍可以是基于組合物總重量計(jì)0.5％-30％；優(yōu)選1％-25％；最優(yōu)選1-15％。本發(fā)明提供的藥物組合物可以含有填充劑，例如微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、乳糖等一種或多種?；诮M合物的總重量，所述填充劑含量為約5％～80％。本發(fā)明提供的藥物組合物可以含有崩解劑，其中崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯(lián)聚維酮中的一種或多種?；诮M合物的總重量，所述崩解劑含量為約1％～30％。本發(fā)明提供藥物組合物可以含有粘合劑，所述粘合劑可選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等一種或多種，基于組合物的總重量，所述粘合劑含量為約0.5～15％。本發(fā)明提供的藥物組合物還可包含一種或多種潤(rùn)滑劑，有助于灌裝膠囊或壓片。潤(rùn)滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化硅等?；诮M合物的總重量，所述潤(rùn)滑劑的含量為約0.5％～5％本發(fā)明的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域常見(jiàn)的方法制備，例如高剪切濕法制粒、干法制粒、一步制粒等方法制備藥物組合物顆粒，然后灌裝膠囊，制備硬膠囊劑。附圖說(shuō)明圖1顯示實(shí)施例1至3的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖2顯示實(shí)施例4至6的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖3顯示實(shí)施例7至11以及比較例1的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲 線。圖4顯示實(shí)施例12至16以及比較例2的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖5顯示比較例3與比較例4的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖6顯示實(shí)施例3的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖7顯示實(shí)施例6的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖8顯示實(shí)施例12的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖9顯示實(shí)施例13的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖10顯示實(shí)施例14的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖11顯示實(shí)施例15的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖12顯示實(shí)施例16的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖13顯示比較例2的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖14顯示比較例3的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖15顯示比較例4的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。具體實(shí)施方式通過(guò)以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說(shuō)明性目的，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1～3將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸鹽(以下簡(jiǎn)稱為化合物A)、精氨酸、D-甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表1中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以純化水為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。表1成分實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3化合物A2.54.914.7精氨酸10.010.010.0D-甘露醇23.521.111.3羥丙基纖維素3.03.03.0微晶纖維素33.033.033.0低取代羥丙基纖維素25.025.025.0滑石粉3.03.03.0總計(jì)100100100單位：質(zhì)量％實(shí)施例4～6將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸鹽(以下簡(jiǎn)稱為化合物A)、葡甲胺、D-甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表1中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以純化水為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。表2成分實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6化合物A2.54.914.7葡甲胺10.010.010.0D-甘露醇23.521.111.3羥丙基纖維素3.03.03.0微晶纖維素33.033.033.0低取代羥丙基纖維素25.025.025.0滑石粉3.03.03.0總計(jì)100100100單位：質(zhì)量％實(shí)施例7～16，比較例1～2將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸 鹽(以下簡(jiǎn)稱為化合物A)、精氨酸或葡甲胺、碳酸氫鉀或碳酸鉀、D-甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表1中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以純化水為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。并且采用同樣的方法制備不含精氨酸、葡甲胺、碳酸鉀和碳酸氫鉀的比較例1～2的膠囊劑。表3成分比較例1實(shí)施例7實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11化合物A4.94.94.94.94.94.9精氨酸010.010.010.000葡甲胺010.00010.010.0碳酸鉀0010.0010.00碳酸氫鉀00010.0010.0D-甘露醇31.111.111.111.111.111.1羥丙基纖維素3.03.03.03.03.03.0微晶纖維素33.033.033.033.033.033.0低取代羥丙基纖維素25.025.025.025.025.025.0滑石粉3.03.03.03.03.03.0總計(jì)100100100100100100單位：質(zhì)量％表4成分比較例2實(shí)施例12實(shí)施例13實(shí)施例14實(shí)施例15實(shí)施例16化合物A14.714.714.714.714.714.7精氨酸010.010.010.000葡甲胺010.00010.010.0碳酸鉀0010.0010.00碳酸氫鉀00010.0010.0D-甘露醇31.111.111.111.111.111.1羥丙基纖維素3.03.03.03.03.03.0微晶纖維素23.223.223.223.223.223.2低取代羥丙基纖維素25.025.025.025.025.025.0滑石粉3.03.03.03.03.03.0總計(jì)100100100100100100單位：質(zhì)量％實(shí)驗(yàn)例1：溶出實(shí)驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)實(shí)施例1～16和比較例1～2的膠囊劑進(jìn)行溶出度測(cè)定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果表明，處方中含精氨酸與碳酸鉀或碳酸氫鉀的實(shí)施例8、9、13、14的膠囊劑中，化合物A溶出迅速完全；處方中含葡甲胺與碳酸鉀或碳酸氫鉀的實(shí)施例10、11、15、16的膠囊劑中，化合物A溶出迅速完全；處方中只含精氨酸或葡甲胺的實(shí)施例1～6以及處方中含精氨酸與葡甲胺的實(shí)施例7、12的膠囊劑中，化合物A溶出緩慢一些，但溶出完全；不含精氨酸、葡甲胺、碳酸鉀及碳酸氫鉀的比較例1～2的膠囊劑中，化合物A溶出緩慢且不完全。溶出曲線圖見(jiàn)圖1、圖2、圖3和圖4。比較例3～4以表5的處方比例，將化合物A、碳酸鉀或碳酸氫鉀、D-甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，混合，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備比較例3～4的膠囊劑。表5成分比較例3比較例4化合物A14.714.7碳酸鉀20.00碳酸氫鉀020.0D-甘露醇11.311.3羥丙基纖維素3.03.0微晶纖維素23.023.0低取代羥丙基纖維素25.025.0滑石粉3.03.0總計(jì)100100單位：質(zhì)量％實(shí)驗(yàn)例2：溶出實(shí)驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)比較例3～4的膠囊劑進(jìn)行溶出度測(cè)定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果表明，處方中含有碳酸鉀或碳酸氫鉀的比較例3～4的膠囊劑中，化合物A溶出迅速完全。溶出曲線圖見(jiàn)圖5。實(shí)驗(yàn)例3：穩(wěn)定性研究將實(shí)施例3、6和實(shí)施例12～16的膠囊劑和比較例2～4的膠囊劑，置于溫度60℃、相對(duì)濕度75％的環(huán)境下，在開(kāi)放條件中放置7天，然后采用HPLC法測(cè)定降解物的生成，采用中國(guó)藥典2010版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)放置7天后的樣品測(cè)定溶出度。降解物測(cè)定結(jié)果表明，實(shí)施例3(含精氨酸)、實(shí)施例6(含葡甲胺)、實(shí)施例12(含精氨酸與葡甲胺)、實(shí)施例13(含精氨酸與碳酸鉀)、實(shí)施例14(含精氨酸碳酸氫鉀)、實(shí)施例15(含葡甲胺與碳酸鉀)、實(shí)施例16(含葡甲胺與碳酸鉀)的膠囊劑中，降解物沒(méi)有增加，比較例3(含碳酸鉀)、比較例4(含碳酸氫鉀)的膠囊劑中，降解物也沒(méi)有增加，而未含有堿性輔料的比較例2的膠囊劑中，降解物明顯增加。(見(jiàn)表6)溶出度結(jié)果表明，實(shí)施例3(含精氨酸)、實(shí)施例6(含葡甲胺)、實(shí)施例12(含精氨酸與葡甲胺)、實(shí)施例13(含精氨酸與碳酸鉀)、實(shí)施例14(含精氨酸碳酸氫鉀)、實(shí)施例15(含葡甲胺與碳酸鉀)、實(shí)施例16(含葡甲胺與碳酸鉀)的膠囊劑中，化合物A的溶出度在放置7天后與初期相比仍沒(méi)有明顯下降，溶出完全。比較例2(無(wú)堿性輔料)的膠囊劑中，化合物A初期與放置7天后的溶出均不完全，比較例3(含碳酸鉀)、比較例4(含碳酸氫鉀)的膠囊劑中，化合物A的溶出度在放置7天后與初期相比明顯下降，放置7天后溶出不完全。(見(jiàn)圖6至15)。表6當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3