本發(fā)明涉及一種沙格列汀或其鹽的膠囊及其制備方法，具體涉及具有高度穩(wěn)定性的沙格列汀或其鹽的藥物制劑及其制備方法。

技術(shù)背景

沙格列汀及其鹽為口服有效的可逆二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑，用于治療2型糖尿病的治療劑。人體在進(jìn)食后，釋放促胰島激素GLP-1，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺釋放胰島素。GLP被血漿中和腸毛細(xì)管內(nèi)皮中的DPP4所滅活。如DPP4被抑制，則可以減少GLP-1的滅活，以刺激自胰腺釋放胰島素。這種胰島素釋放機(jī)制的特點(diǎn)為胰島素僅因響應(yīng)進(jìn)食而分泌。

但是，上述的DPP4抑制劑沙格列汀為不穩(wěn)定的化合物。其分子結(jié)構(gòu)上的氨基易與氰基反應(yīng)，使沙格列汀形成環(huán)脒。降解產(chǎn)物環(huán)脒通常被認(rèn)為是沒(méi)有治療活性的。這種環(huán)化反應(yīng)在固液態(tài)均可發(fā)生。特別的是，當(dāng)用常用的制劑工藝如濕法制粒、碾壓或壓片進(jìn)行藥品制備時(shí)，這種分子內(nèi)環(huán)化的速度會(huì)加快，生成更多無(wú)活性的順-環(huán)脒。大量的輔料相容性結(jié)果顯示，沙格列汀與常用的填充劑和賦形劑相容性也不好，會(huì)生成更多的環(huán)化產(chǎn)物。這對(duì)制備合適的沙格列汀的固體給藥劑型提出了極大的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)有技術(shù)中，雖然可以采用將藥物與賦形劑隔離的辦法制取藥片，減少了沙格列汀的內(nèi)環(huán)化程度。然而，目前為止，人們卻沒(méi)有解決沙格列汀的儲(chǔ)存問(wèn)題，經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存后，沙格列汀的內(nèi)環(huán)化情況依然嚴(yán)重。特別的，在高溫高濕的環(huán)境下，內(nèi)環(huán)化的程度更為明顯，使得旨在提高沙格列汀穩(wěn)定性的現(xiàn)有技術(shù)，在面臨儲(chǔ)存問(wèn)題時(shí)，未能達(dá)到所要的效果。

另外，由于沙格列汀在受壓力刺激下，易于發(fā)生內(nèi)環(huán)化，難以采用復(fù)雜的制劑技術(shù)獲得均勻度較好的沙格列汀制劑。因此，如何同時(shí)獲得均勻度良好、具有長(zhǎng)時(shí)穩(wěn)定性以及在高溫高濕環(huán)境也具有較好穩(wěn)定性的沙格列汀制劑，成為本領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的之一在于提供一種沙格列汀或其鹽的膠囊，該膠囊包含：

1）空白微丸；

2）隔離包衣層：包被在空白微丸表面，重量至少為空白微丸重量的1%，優(yōu)選為2-5%，pH為1-3；

3）載藥包衣層：覆蓋在隔離包衣層表面，包含藥物和包衣聚合物，藥物重量為空白微丸的1-5%，包衣聚合物的重量為空白微丸重量的1-10%，pH為1-3；

4）保護(hù)包衣層：覆蓋在載藥包衣層表面，重量至少為空白微丸重量的1%，pH為1-3；

5）羥丙基甲基纖維素膠囊殼；

所述載藥包衣層的包衣聚合物、隔離包衣層和保護(hù)包衣層為胃溶型包衣粉；所述藥物為沙格列汀或其鹽。

優(yōu)選的，所述隔離包衣層、載藥包衣層和保護(hù)包衣層pH為1.5-1.8。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在上述pH范圍內(nèi)，沙格列汀游離堿將會(huì)獲得更加充分的成鹽過(guò)程，游離堿氨基結(jié)合更多的氫離子，阻止內(nèi)環(huán)化雜質(zhì)環(huán)脒的產(chǎn)生。在該pH范圍下，在獲得良好的制劑均勻度情況下，還可獲得良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和在高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性。

所述空白微丸為微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、淀粉丸心、微晶纖維素-乳糖丸心中的一種。

所述膠囊的藥物含量均勻度A+1.8S小于等于3.5?，F(xiàn)有技術(shù)的沙格列汀制劑的均勻度較差，原因在于沙格列汀對(duì)壓力較為敏感，且規(guī)格較小，普通制劑技術(shù)及片劑包衣技術(shù)無(wú)法在保證穩(wěn)定性的情況下，獲得較好均勻度。本發(fā)明結(jié)合對(duì)pH的大量摸索，并結(jié)合包衣和藥物用量的摸索，獲得了均勻度優(yōu)良的沙格列汀微丸。同時(shí)，發(fā)明人還驚奇的發(fā)現(xiàn)，將微丸裝載在羥丙基甲基纖維素（HPMC)膠囊殼中，不僅可獲得非常優(yōu)秀的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，還具有非常優(yōu)秀的在高溫高濕環(huán)境下保持穩(wěn)定性的效果。

本發(fā)明不僅解決了沙格列汀制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性問(wèn)題，重要的是，本發(fā)明的制劑的均勻度優(yōu)良，利于臨床使用，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供制備上述沙格列汀或其鹽的膠囊的方法，該方法步驟包括：

1）隔離包衣液的配制：將Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT?EPO迅速倒入輕微攪拌的酸性溶液中，直至包衣液成完全的均一混懸體系，包衣液中固含量為15-20%，pH為1-3；

2）載藥包衣液的配制：將沙格列汀或其鹽溶解于鹽酸溶液中；再將包衣聚合物Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT?EPO倒入沙格列汀酸性溶液中，攪拌直至形成完全的均勻混合物，pH為1-3；

3）保護(hù)包衣液的配制：將Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT?EPO迅速倒入輕微攪拌的酸性溶液中，進(jìn)行直至包衣液成完全的均一混懸體系，包衣液固含量15-20%，pH為1-3；

4）將空白微丸倒入流化床中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度45-55℃，物料溫度40-50℃，風(fēng)機(jī)功率35-45 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速5-15rpm，噴槍壓力1.5bar-1.9bar，進(jìn)行預(yù)熱，待物料溫度達(dá)到40℃-50℃，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%時(shí)，利用隔離包衣液包隔離包衣層，待包衣層重量達(dá)到空白微丸重量的至少1%時(shí)，優(yōu)選為2-5%時(shí)，停止包衣，干燥；

5）隔離包衣層干燥進(jìn)風(fēng)空氣相對(duì)濕度為小于等于50%時(shí)，利用載藥包衣液包載藥包衣層，載藥量為空白微丸重量的1-5%，包衣聚合物的重量為空白微丸重量的1-10%，干燥載藥包衣層；

6）載藥包衣層干燥進(jìn)風(fēng)空氣相對(duì)濕度為小于等于50%（環(huán)境溫度25℃）時(shí)，利用保護(hù)包衣液包保護(hù)包衣層，干燥后物料增重控制為空白微丸重量的1-5%；

7）用羥丙基甲基纖維素膠囊殼進(jìn)行灌裝。

在步驟4）的操作中，只有當(dāng)樣品溫度達(dá)到40℃-50℃時(shí)，進(jìn)行噴霧時(shí)能保證干燥及時(shí)，否則出現(xiàn)微丸粘連，這會(huì)影響制劑的均勻度和穩(wěn)定性。溫度過(guò)高，則降低包衣效率。當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度為45-55℃，物料溫度為40-50℃，風(fēng)機(jī)頻率為35-45Hz時(shí)，可獲得優(yōu)良的效果。

所述干燥工藝中環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于50%；沙格列汀或其鹽膠囊內(nèi)容物水分含量≤0.5%。因?yàn)閮?nèi)容物水分過(guò)多存在，將會(huì)影響沙格列汀膠囊的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，尤其是在加速條件下的穩(wěn)定性。同時(shí)，環(huán)境空氣相對(duì)濕度過(guò)高，還會(huì)對(duì)包衣過(guò)程產(chǎn)生影響。在相對(duì)濕度大于50%時(shí)，微丸之間極易發(fā)生粘連，甚至塌床。而當(dāng)環(huán)境空氣濕度小于50%，干燥效率高，微丸無(wú)粘連，并且最終能將內(nèi)容物干燥至0.5%水分之下。大于50%濕度，微丸的水分不會(huì)降至0.5%以下。

優(yōu)選的，步驟1）-步驟3）所述的包衣液pH為1.5-1.8。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在上述pH范圍內(nèi)，沙格列汀游離堿將會(huì)獲得更加充分的成鹽過(guò)程，游離堿氨基結(jié)合更多的氫離子，阻止內(nèi)環(huán)化雜質(zhì)環(huán)脒的產(chǎn)生。在該pH范圍下，在獲得良好的制劑均勻度情況下，還可獲得良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和在高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性

所述空白微丸為微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、淀粉丸心、微晶纖維素-乳糖丸心中的一種。

所述膠囊的藥物含量均勻度A+1.8S小于等于3.5。

所述的胃溶型包衣粉為Opadry I型、Opadry II型、Opadry HP 型、EUDRAGIT?EPO中的一種或幾種。

本發(fā)明的有益效果：

1）本發(fā)明提供的沙格列汀或其鹽的膠囊具有非常優(yōu)秀的長(zhǎng)時(shí)穩(wěn)定性和在高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性，在40℃儲(chǔ)藏一個(gè)月，總雜質(zhì)也僅為0.05%；

2）本發(fā)明提供的沙格列汀或其鹽的膠囊具有良好的含量均勻度，藥物含量均勻度A+1.8S小于等于3.5；

3）本發(fā)明的制備方法，制備工藝不苛刻，易于實(shí)施，具有巨大的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只是用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容所做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1 沙格列汀包衣微丸膠囊的制備

處方：

空白微丸（微晶纖維素丸心，廠家：日本旭化成，粒徑0.8mm） 400g

沙格列汀 2.5g

Opadry I型 40g

制備工藝

隔離層包衣液的配制，將Opadry I型迅速倒入輕微攪拌的0.1N鹽酸中，攪拌40min，待包衣液成完全的均一混懸體系。包衣液固含量15%，調(diào)節(jié)至pH值為1.5。

載藥層包衣液的配制，將沙格列汀溶解于0.1N鹽酸中，待原料完全溶解，調(diào)節(jié)至pH值為1.5。再將Opadry I型包衣粉倒入沙格列汀鹽酸溶液中，攪拌40min，形成均勻混合物后，調(diào)節(jié)至pH值為1.5。

保護(hù)層包衣液的配制方法同隔離層包衣液的配制方法。

將空白微丸倒入流化床中（重慶精工），調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度46℃，物料溫度40℃，風(fēng)機(jī)功率37 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速8rpm，噴槍壓力1.7bar。進(jìn)行預(yù)熱。

待物料溫度達(dá)到40℃，環(huán)境空氣相對(duì)濕度為小于50%時(shí)，開(kāi)始包隔離包衣層，待增重達(dá)到3%時(shí)，停止包衣，干燥，計(jì)算物料增重。

隔離層干燥，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%。后繼續(xù)包載藥包衣層，根據(jù)藥物規(guī)格控制包衣載藥量為3%。干燥載藥層，計(jì)算物料增重。

保護(hù)層工藝同隔離層。干燥后計(jì)算物料增重控制為3%。

中間體測(cè)含量，按照藥物規(guī)格灌裝于HPMC膠囊中。

實(shí)施例2 沙格列汀鹽酸鹽包衣微丸膠囊的制備處方

空白微丸 （蔗糖丸心，杭州高成生物營(yíng)養(yǎng)技術(shù)公司，粒徑0.6-0.8mm） 200g

沙格列汀鹽酸鹽 5.58g

隔離包衣層Opadry HP 型 6g

載藥包衣層Opadry HP 型 20g

保護(hù)包衣層Opadry HP 型 6g

制備工藝

1） 將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。

2） 包隔離包衣層：將按照表1不同批次調(diào)節(jié)不同pH值的Opadry HP包衣液噴入到空白微丸表面形成隔離包衣層。包衣參數(shù)：進(jìn)風(fēng)50 ℃，物料溫度40 ℃，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，風(fēng)機(jī)頻率35 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速15rpm，噴槍霧化壓力1.9bar?？刂圃鲋? %。

3） 干燥隔離層，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，包載藥包衣層：將按表1不同批次調(diào)節(jié)一定pH值的藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，增重為10 %，其中藥物占增重部分的20%，包衣聚合物占增重部分的80%。

4） 包保護(hù)包衣層：同步驟2）的隔離層包衣層工藝。

測(cè)中間體微丸含量，灌裝HPMC膠囊。

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*注：各批次除包衣液pH不同外，其它工藝處方均相同。

上表顯示，包衣液的低pH有助于沙格列汀的穩(wěn)定，產(chǎn)生的內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物順式環(huán)咪顯著少于粉末直接膠囊灌裝的產(chǎn)品。該表同時(shí)說(shuō)明，當(dāng)pH在1.5-1.8范圍內(nèi)時(shí)，獲得制劑的穩(wěn)定性十分優(yōu)秀。

實(shí)施例3 沙格列汀包衣微丸膠囊的制備

空白微丸 （自制微晶纖維素-乳糖丸心） 200g

沙格列汀 5g

隔離包衣層EUDRAGIT?EPO 6g

載藥包衣層EUDRAGIT?EPO 20g

保護(hù)包衣層EUDRAGIT?EPO 6g

制備工藝：

1）將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。

2）包隔離包衣層：將pH值為1.6的EUDRAGIT?EPO包衣液噴入到空白微丸表面形成隔離包衣層。包衣參數(shù)：進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，物料溫度為40℃，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，風(fēng)機(jī)頻率為45 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速15rpm，噴槍霧化壓力1.9bar?？刂圃鲋?%。

3）干燥隔離層，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，包載藥包衣層：將pH值為1.6的藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，待增重為2%，其中藥物重量為微丸重量的1%，包衣聚合物重量為微丸重量的1%。

4）包保護(hù)包衣層：包衣增重量及工藝同步驟3）隔離層項(xiàng)下一致。

5）測(cè)中間體微丸含量，灌裝HPMC膠囊。

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實(shí)施例4沙格列汀包衣微丸膠囊的制備

空白微丸 （淀粉丸心，粒徑0.8mm） 200g

沙格列汀 5g

隔離包衣層Opadry II型 10g

載藥包衣層Opadry II型 30g

保護(hù)包衣層Opadry II型 10g

制備工藝：

1）將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。

2）包隔離包衣層：將pH值為1.8的固含量為15%的Opadry II型包衣液噴入到空白微丸表面形成隔離包衣層。包衣參數(shù)：進(jìn)風(fēng)50℃，物料溫度42℃，風(fēng)機(jī)頻率40 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速10 rpm，噴槍霧化壓力1.7 bar，待物料溫度為40℃，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，進(jìn)行包衣?？刂圃鲋?%。

3）干燥隔離包衣層后包載藥包衣層：將pH值為1.8的藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，待增重為10%，其中藥物重量為微丸重量的2%，包衣聚合物重量為微丸重量的8%。包衣參數(shù)同隔離包衣層工藝。

4）包保護(hù)層：包衣增重量及工藝同步驟2）隔離包衣層項(xiàng)下一致。

5）測(cè)中間體微丸含量，分別灌裝HPMC膠囊及明膠膠囊。

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使用明膠膠囊灌裝內(nèi)容物將導(dǎo)致樣品不穩(wěn)定。使用HPMC膠囊灌裝內(nèi)容物樣品穩(wěn)定性驚人的優(yōu)秀。

實(shí)施例5 沙格列汀包衣微丸膠囊的制備

空白微丸（微晶纖維素丸心，日本旭化成，粒徑1.0mm） 625g

沙格列汀 32g

Opadry II型 130g

HPMC膠囊殼

制備工藝：

1）將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。

2） 包隔離包衣層：將pH值為1.5的固含量為15%的Opadry II型包衣液通過(guò)流化床頂噴噴入至流化床中制粒。工藝參數(shù)：頂噴，物料溫度50℃，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，噴液轉(zhuǎn)速10 rpm，進(jìn)風(fēng)頻率45 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速10 rpm，噴槍霧化壓力1.7 bar，待物料溫度為40℃，環(huán)境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，時(shí)進(jìn)行包衣。干燥10min，控制增重3%。

3）包載藥包衣層：將pH值為1.5藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，待增重為15%，其中藥物重量為微丸重量的5%，包衣聚合物重量為微丸重量的10%，包衣工藝同隔離包衣層工藝。干燥10min。

4）包保護(hù)包衣層：增重及工藝同隔離包衣層。境空氣相對(duì)濕度小于等于50%，干燥環(huán)至水分小于0.5%。

5）得到類(lèi)白色沙格列汀包衣粉末（顆粒），中控后裝HPMC膠囊。

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