本發(fā)明屬生物醫(yī)學和醫(yī)用材料技術領域，涉及防治冠狀動脈再狹窄支架，尤其涉及一種防治冠脈支架內再狹窄的β-欖香烯控釋洗脫支架，
背景技術：
報道公開了支架植入術取代了大部分的球囊擴張術，已成為冠心病介入治療(PCI)的主要方法。但醫(yī)療實踐顯示，裸金屬支架術后支架內再狹窄的常勝已嚴重阻礙了該項技術的進一步發(fā)展，目前藥物洗脫支架成為解決支架植入后再狹窄的最佳途徑，有研究顯示，可將再狹窄率由15％～30％降低到10％以內。但是即使目前應用最廣泛、療效最好的雷帕霉素洗脫支架、紫杉醇洗脫支架仍導致1.2％的支架內晚期血栓形成，至今仍未找到有效的解決的辦法。支架內晚期血栓形成直接引起致命性的急性心肌梗死或死亡，死亡率高達45％，因此研制既能抑制再狹窄，又具備抗血栓作用的新一代藥物洗脫支架乃當務之急。
研究顯示，支架術后再狹窄的形成是由于支架釋放使內皮損傷，啟動了炎癥反應及血栓形成，同時多種細胞因子參與，SMC增殖、遷移，細胞外基質積聚，導致血管內膜過度增生，管腔狹窄；其中內皮損傷為始動因素，完整的內皮可抑制PCI術后內膜增生；內皮細胞表達大量的組織因子則啟動了血栓形成；支架內晚期血栓形成機制是多因素的，涉及患者因素(糖尿病、射血分數(shù)低、腎功能衰竭等)、病變特征(長病變、支架重疊、分叉病變、支架內再狹窄等)、過早停用抗血小板藥物或抗血小板藥物抵抗、支架涂層的生物兼容性等諸多原因，而不全再內皮化、損傷血管愈合延遲最受關注。目前臨床上療效最好、應用最廣泛的藥物洗脫支架為雷帕霉素和紫杉醇支架.雷帕霉素是大環(huán)內酯類抗生素,能阻止有絲分裂過程中細胞從G1期向S期轉化,抑制細胞增殖，紫杉醇為一種微管抑制劑,通過作用于細胞的微管,抑制G1/GO和G1/M期的細胞復制來抑制細胞和新生內膜的增生，但是在抑制SMC 增殖時，也抑制內皮細胞再生，延遲了內皮化進程，導致支架內晚期血栓形成。
β-欖香烯(β－elemene)是由碳、氫兩種元素組成的萜類化合物，化學名1－甲基－1－乙烯基－2，4－二乙丙基環(huán)己烷，分子式為C15H12，相對分子量為204，主要由中藥莪術揮發(fā)油中分離獲得，還可由中藥沒藥、香毛草、白術、一枝黃花等來源獲取，目前廣泛應用于腫瘤的治療。有文獻報導β-欖香烯可通過阻滯細胞從S期進入G2/M期抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡，保護過氧化氫損傷的人臍靜脈內皮細胞，抑制大鼠動靜脈旁路血栓形成，而且毒副作用小，對人外周血LC50>250μg/ml。
本申請的發(fā)明人鑒于現(xiàn)有技術的現(xiàn)狀，擬提供一種防治冠脈支架內再狹窄的β-欖香烯控釋洗脫支架，以支架為載藥工具，涂層控制釋放β-欖香烯，通抑制平滑肌細胞的增殖和誘導細胞凋亡防治支架內再狹窄；同時保護內皮細胞損傷，抑制血栓形成作用防止支架內晚期血栓形成。目前國內外尚未見有關報道。腫瘤細胞的生長與平滑肌細胞過度增殖類似，所以
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種防治冠狀動脈支架內再狹窄及血栓形成支架，具體涉及一種防治冠狀動脈支架內再狹窄及血栓形成的藥物洗脫支架。
本發(fā)明提供了一種防治冠脈支架內再狹窄的β-欖香烯控釋洗脫支架，以支架為載藥工具，涂層控制釋放β-欖香烯，通抑制平滑肌細胞的增殖和誘導細胞凋亡防治支架內再狹窄；同時保護內皮細胞損傷，抑制血栓形成作用防止支架內晚期血栓形成。
本發(fā)明中，依據(jù)體內實驗已證實的β-欖香烯可抑制平滑肌細胞增殖、促進內皮細胞損傷修復、抗血栓的基礎理論，采用β-欖香烯原料液，制備β-欖香烯洗脫支架，遞送系統(tǒng)為可降解或不可降解涂層或無涂層的不銹鋼、鎳－鈦記憶合金、鎂合金、高分子聚合物可降解支架等。
更具體的，本發(fā)明的一個實施例中，以β-欖香烯液體為藥物有效成分，以不銹鋼材料為支架，β-欖香烯原料液噴涂于生物可降解或非生物可降解的涂層表面， 制備防治冠脈支架內再狹窄的β-欖香烯控釋洗脫支架，所述控釋涂層為聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅復合材料，所述的支架涂層厚度10～35μm，支架表面藥物含量0.01-28.4μg/mm2；
本發(fā)明的實施例中，優(yōu)選所述涂層厚度為10μm，支架表面藥物含量0.01μg/mm2；或優(yōu)選涂層厚度為35μm，支架表面藥物含量28.4μg/mm2。
本發(fā)明的支架涂層材料中，生物可降解性材料包括天然可降解材料如殼聚糖、透明質酸素、甲殼、淀粉、膠原、肝素、纖維素、磷酸膽堿等，以及合成聚合物材料如聚乙二醇(PEG)、聚L－乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚β－羥基丁酸酯(PHB)、多聚乳酸(PLA)、聚丙交酯(PGA)、聚己內酯(PCL)等及其共聚物；
非生物可降解性材料包括聚甲基丙烯酸丁酯、聚二甲基硅氧烷等。
本發(fā)明制備的防治冠脈支架內再狹窄的β-欖香烯控釋洗脫支架進行體外控制釋放測試，結果表明：藥物6個月后，仍有超過一半的藥物沒有釋放，與同種單純聚合物的釋放時間相比顯著減緩，保證了藥物的持續(xù)作用；動物實驗測試結果顯示，β-欖香烯控釋洗脫支架具有對實驗動物豬支架術后內膜增生的作用。
本發(fā)明制備的支架還可適于頸動脈支架、顱內動脈支架以及其他外周血管支架使用。
本發(fā)明的藥物控釋洗脫支架具有如下優(yōu)點：
支架中的β-欖香烯液，具有抑制細胞生長、誘導細胞凋亡、抗血栓形成，促進內皮細胞生長作用，而且β-欖香烯為脂溶性藥物，易通過細胞膜，持續(xù)作用于病變局部，即使短暫的、極小的劑量也可以產生長久的持續(xù)的抗增生作用，結合聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅涂層控制釋放的特點，植入冠脈后的組織相容性和安全性良好，冠脈內新生內膜程度明顯減少，管腔顯著增大，比較紫杉醇和雷帕霉素涂層支架單一作用于某一環(huán)節(jié)有明顯優(yōu)勢，不但能防治支架術后再狹窄，更具備抑制支架內血栓形成作用；采用的生物降解或非生物降解的不銹鋼、鎳－鈦記憶合金、鎂合金等其他生物相容性良好的金屬或合金、以及高分子聚合物可降解支架，能有效控制釋放β-欖香烯，經(jīng)實驗動物證實，能有效防治冠狀動脈支架內再狹窄及血栓形成，具有安全性和可行性。
具體實施方式
實施例1
取藥材溫莪術的干燥根莖(產地：浙江瑞安)，粉碎成粗粉，稱量100g，加入1000ml燒瓶中，加8倍量水，用揮發(fā)油提取器提取6h(提取條件經(jīng)正交實驗優(yōu)化)，獲得具有特殊氣味的油狀物，即為莪術油，含量為2％；將莪術油進行減壓蒸餾，收集50℃-80℃/40Pa的欖香烯餾份，再將此餾份進行減壓蒸餾收集70℃-72℃/40Pa的餾份，經(jīng)硅膠柱層析分離，石油醚洗脫，得產物：單一的β-欖香烯。
實施例2制備β-欖香烯控釋洗脫支架
采用不銹鋼材料支架，聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅復合材料作為藥物控制釋放涂層，首先配制1％的聚甲基丙烯酸丁酯的四氫呋喃溶液，其中含有聚合物量20％～25％的納米二氧化硅，將所述β-欖香烯藥物加入溶液，使藥物與聚甲基丙烯酸丁酯的重量比為1：1，攪拌使藥物懸浮在溶液中，用噴槍將上述懸浮液均勻地噴涂在支架上，40℃烘干，精確稱重，計算每平方毫米支架表面的藥物含量；涂層厚度10～35μm，支架表面藥物含量7.1μg～28.4μg/mm2，將藥物洗脫支架安裝在球囊上，環(huán)氧乙烷消毒后備用；
對β-欖香烯控釋洗脫支架進行體外控制釋放測試，結果表明：藥物在初始的約2周內快速釋放，然后釋放速度逐漸趨緩，6個月后，仍有超過一半的藥物沒有釋放出來，與同種單純聚合物的釋放時間相比顯著減緩，保證了藥物的持續(xù)作用；同時，通過調整藥物和涂層的比例，以及涂層中聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅的比例，能在很大程度上調整釋放曲線的形狀，表明復合涂層中的納米二氧化硅有延長釋放時間的效果。
實施例3動物實驗
動物實驗測試β-欖香烯控釋洗脫支架對實驗動物豬支架術后內膜增生的作用，評價β-欖香烯控釋洗脫支架防治支架術后再狹窄的安全性與療效：
健康中華小型豬隨機分為2組：按支架直徑、冠脈直徑1.2～1.3：1的比例分別將單純涂層支架、實施例1的β-欖香烯控釋洗脫支架，其涂層厚度10μm，支架表面藥物含量7.1μg/mm2隨機植入回旋支和前降支合適的血管段，為涂層組、β-欖 香烯組，每組12只，術前2天服用阿司匹林250mg至術后停用，1個月和6個月各處死6只，取支架植入段血管，涂層組和用藥組再各取其中2只動物的心、肝、脾、肺、腎、腦等重要器官，固定；支架術后即刻、術后1個月和6個月常規(guī)處理前分別冠脈造影觀察是否有血栓病變；
結果顯示：光鏡及掃描電鏡觀察支架段血管無炎癥，無血栓形成，無動脈壁變薄，無動脈瘤形成，無中膜、外膜壞死，心、肝、脾、肺、腎、腦等組織無病理性損害，表明β-欖香烯控釋洗脫支架植入犬冠脈后的組織相容性和安全性良好；
支架植入后1個月和6個月時，β-欖香烯組較涂層組新生內膜程度明顯減少，管腔顯著增大，表明β-欖香烯控釋洗脫支架能防治犬冠脈支架內再狹窄；
支架植入后即刻、1個月和6個月時，冠脈造影結果均未見血栓形成影像學改變；
結果證實：本發(fā)明聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅洗脫支架具有很好的生物相容性；本發(fā)明β-欖香烯甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅洗脫支架植入豬冠狀動脈安全、可行；本發(fā)明β-欖香烯聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅洗脫支架可有效防治豬冠脈支架內再狹窄；本發(fā)明β-欖香烯聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅洗脫支架可防止支架內急性和晚期血栓形成。
實施例4
健康小型豬隨機分為2組：按支架直徑、冠脈直徑1.2～1.3：1的比例分別將單純涂層支架、實施例1的β-欖香烯控釋洗脫支架，其涂層厚度35μm，支架表面藥物含量28.4μg/mm2，隨機植入回旋支和前降支合適的血管段，為涂層組、β-欖香烯組，每組12只，術前2天服用阿司匹林250mg至術后停用，1個月和6個月各處死6只，取支架植入段血管，涂層組和用藥組再各取其中2只動物的心、肝、脾、肺、腎、腦等重要器官，固定；支架術后即刻、術后1個月和6個月處死前分別冠脈造影觀察是否有血栓病變。
實驗結果同實施例2。
以上示例僅作示范而用，并非限制，本發(fā)明的范圍以上述權利要求為依據(jù)。