本發(fā)明涉及植入式醫(yī)療器械及其制備方法，尤其涉及復(fù)合載藥支架及其制備方法。

背景技術(shù)：

以血管粥樣硬化為代表的心血管疾病在全球范圍內(nèi)已經(jīng)成為威脅生命的首要因素。對(duì)于中度以及重度的冠心病病人，采用經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)(PTCA)配以冠脈支架植入術(shù)(coronary stenting)的微創(chuàng)介入治療創(chuàng)傷小，病人恢復(fù)快，適用范圍廣，是當(dāng)前冠心病治療的熱點(diǎn)和最為行之有效的治療方法之一。早前，Cordis公司的藥物洗脫支架和Boston Scientific公司的藥物洗脫支架分別經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)投入臨床。這種類型的藥物洗脫支架(DES)將抑制血管內(nèi)膜增生的各環(huán)節(jié)或抗炎癥抗血栓的藥物，包括抗細(xì)胞增殖藥、抗細(xì)胞遷移藥物、細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗炎藥、抗體以及促內(nèi)皮化藥物，通過各種方法裝載到金屬或高分子支架表面，藥物在支架植入血管后從支架表面直接釋放到病變部位，提高藥物作用的靶向性從而避免口服用藥的全身毒副作用，目前為止這是預(yù)防支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的最為成功的方法。大量的臨床數(shù)據(jù)表明，藥物洗脫支架具有相當(dāng)強(qiáng)的抗再狹窄性能，術(shù)后再狹窄的發(fā)生率低于10％，與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架再狹窄率明顯降低。但是對(duì)特定患者人群，尤其是糖尿病合并心血管疾病患者的療效上，藥物洗脫支架的療效還有不盡人意處。對(duì)多項(xiàng)大樣本量臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的多元線性回歸分析表明，糖尿病是植入支架后再狹窄的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。植入支架后，無論是裸金屬支架還是藥物洗脫支架，糖尿病人的再狹窄率顯著高于無糖尿病癥狀者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)合載藥支架及其制備方法，改善糖尿病合并冠心病患者植入藥物洗脫支架后再狹窄率仍然較高的問題。

本發(fā)明的一實(shí)施例提供一種復(fù)合載藥支架，包括支架本體，其中，所述支架本體上裝載有復(fù)合藥物，所述復(fù)合藥物包括內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物和PI3K抑制劑。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述PI3K抑制劑選自LY294002、渥曼青霉素、哌立福辛、艾代拉里斯(Idelalisib)中的一種或多種。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物選自雷帕霉素或其衍生物、紫杉醇、地塞米松或水楊酸中的一種或多種。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述復(fù)合藥物通過載體裝載于所述支架本體上。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述復(fù)合藥物裝載于所述支架本體的表面或者所述支架本體表面的凹槽、微孔或高分子材料涂層中。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述載體和所述復(fù)合藥物裝載于所述支架本體的表面或者所述支架本體表面的凹槽、微孔或高分子材料涂層中。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述載體為緩釋控制材料。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述緩釋控制材料是生物可降解聚合物或生物穩(wěn)定聚合物。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述生物可降解聚合物選自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈或者聚多糖中的一種或者兩種以上的共聚物或混合物。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述生物可降解聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己內(nèi)酯、殼聚糖、葡聚糖、甲殼素、聚癸酸酐或者聚乙烯醇中的一種或者兩種以上的混合物。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述生物穩(wěn)定聚合物選自聚氨基甲酸酯、聚烯烴、聚酯、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烴共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纖維素酯、多孔陶瓷或者氟聚炭中的一種或者兩種以上的混合物。

本發(fā)明的一實(shí)施例提供前述復(fù)合載藥支架的制備方法，其包括

步驟1，提供支架本體；

步驟2，將PI3K抑制劑、內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物和溶劑混合成溶液；

步驟3，將所述溶液裝載在所述支架本體的凹槽內(nèi)，或者將表面帶有微孔的所述支架本體浸泡在所述溶液中后取出，或者將所述溶液涂覆在所述支架本體的表 面；

步驟4，等待所述溶劑揮發(fā)后，即得到所述復(fù)合載藥支架。

在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟3中的所述裝載為滴注，所述涂覆為超聲霧化噴涂、化學(xué)氣相沉積、物理氣相沉積、離子束噴涂、浸涂或刷涂中的一種或多種。

糖尿病人體內(nèi)瘦素(leptin)水平普遍增高，而瘦素已經(jīng)被證明會(huì)顯著影響藥物洗脫支架的防止再狹窄效果，因此抑制瘦素作用有望成為解決糖尿病人血管成形術(shù)后植入藥物洗脫支架療效不佳的重要手段，本發(fā)明的實(shí)施例使用PI3K抑制劑作為與內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物共同作用的緩釋藥物，這樣內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物在抑制血管內(nèi)膜增生的同時(shí)，PI3K抑制劑則能夠抑制瘦素對(duì)于抗增生藥物的干擾，進(jìn)而多種藥物協(xié)同作用，可顯著降低糖尿病人支架植入后再狹窄機(jī)率，從而改善糖尿病合并冠心病患者植入藥物洗脫支架后再狹窄率仍然較高的問題。

附圖說明

本發(fā)明的上述的以及其他的特征、性質(zhì)和優(yōu)勢(shì)將通過下面結(jié)合附圖和實(shí)施例的描述而變得更加明顯，其中：

圖1為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的支架的局部示意圖；

圖2為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的制備方法的流程圖。

具體實(shí)施方式

在以下的描述中，參考各實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可在沒有一個(gè)或多個(gè)特定細(xì)節(jié)的情況下或者與其它替換和/或附加方法、材料或組件一起實(shí)施各實(shí)施例。在其它情形中，未示出或未詳細(xì)描述公知的結(jié)構(gòu)、材料或操作以免使本發(fā)明的各實(shí)施例的諸方面晦澀。類似地，為了解釋的目的，闡述了特定數(shù)量、材料和配置，以便提供對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例的全面理解。然而，本發(fā)明可在沒有特定細(xì)節(jié)的情況下實(shí)施。此外，應(yīng)理解附圖中示出的各實(shí)施例是說明性表示且不一定按比例繪制。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例提供一種復(fù)合載藥支架，其包括如圖1所示的支架圖1中僅示出了支架本體的一個(gè)環(huán)I，其適合于植入到血管中，一個(gè)支架本體包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)I，各環(huán)I包括波桿1以及波桿1上的凹槽2，凹槽2的位置也可以替換 為微米級(jí)別的微孔。

該復(fù)合載藥支架還包括載體和混合在載體中的藥物，載體和藥物裝載于所述支架本體上。對(duì)于圖1所示的支架，其裝載方法可以參照專利文獻(xiàn)CN102125474A來執(zhí)行。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的支架，還可以通過高分子材料涂層來裝載載體和藥物，或者在凹槽或微孔中裝載載體和藥物。

作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，載體為緩釋控制材料，其可以是生物可降解聚合物，選自于聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖等及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己內(nèi)酯、殼聚糖、葡聚糖、甲殼素、聚癸酸酐、聚乙烯醇等或它們中的幾種的混合物。該緩釋控制材料也可以是生物穩(wěn)定聚合物，選自于聚氨基甲酸酯、聚烯烴、聚酯、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烴共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纖維素酯、多孔陶瓷、氟聚炭，或它們中的幾種的混合物。

所述藥物為復(fù)合藥物，其中之一為內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物，可以是雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、地塞米松或者水楊酸等。復(fù)合藥物中的另外一種藥物為PI3K抑制劑，包含LY294002、渥曼青霉素(Wortmannin)、哌立福辛(Perifosine)、艾代拉里斯(Idelalisib)等及它們的衍生物。其中的LY294002作為PI3K抑制劑中的一種，具有較強(qiáng)的肝和皮膚毒性以及較差的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用于臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多且較嚴(yán)重。其他藥物在此方面有一定的改進(jìn)，在發(fā)揮藥理作用的同時(shí)，不良反應(yīng)較輕。PI3K本具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性，由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成，根據(jù)其催化亞基的不同又可以分為p110α,β和δ三種。在體外無細(xì)胞系統(tǒng)中針對(duì)PI3Kα/δ/β的小分子使用LY294002和Idelalisib進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果如表1所示。結(jié)果顯示Idelalisib比LY294002的活性更強(qiáng)，同時(shí)Idelalisib表現(xiàn)出對(duì)p110δ的選擇性是對(duì)p110α/β的100倍。這說明Idelalisib是選擇性更強(qiáng)的PI3K抑制劑，在臨床應(yīng)用中有更好的安全性，而LY294002與渥曼青霉素(Wortmannin)或哌立福辛的對(duì)比測(cè)試也同樣顯示了后兩者的更強(qiáng)的活性與更高的安全性。

表1

糖尿病人是心血管疾病的高危人群。對(duì)多項(xiàng)大樣本量臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的多元線性回歸分析表明糖尿病是植入支架后再狹窄的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。植入支架后，無論是裸金屬支架還是藥物洗脫支架，糖尿病人的再狹窄率顯著高于無糖尿病癥狀者。雖然糖尿病人支架內(nèi)再狹窄的機(jī)理還未完全厘清，但是糖尿病人體內(nèi)瘦素(leptin)水平普遍增高，而瘦素已經(jīng)被證明會(huì)顯著影響藥物洗脫支架的防止再狹窄效果，因此抑制瘦素作用有望成為解決糖尿病人血管成形術(shù)后植入藥物洗脫支架療效不佳的重要手段。研究表明正常人體濃度水平的瘦素(0.6nM)即可在體外培養(yǎng)中使血管平滑肌細(xì)胞的增殖提高25％以上；還有研究表明關(guān)閉瘦素接收通道可以顯著減少血管壁創(chuàng)傷后的內(nèi)膜增生。而血管平滑肌細(xì)胞過度增殖引起的血管內(nèi)膜增生正是引起血管再狹窄的重要因素。瘦素可以激活一系列信號(hào)分子，包括雷帕霉素標(biāo)靶(mammalian Target of Rapamycin,mTOR)和三磷酸酰肌醇蛋白激酶(Phosphotidylinsitol-3-Kinase,PI3K)等。而PI3K信號(hào)通道的激活對(duì)于平滑肌細(xì)胞的遷移起著至關(guān)重要的促進(jìn)作用。本發(fā)明的實(shí)施例將PI3K抑制劑與內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物裝載在血管支架的外表面的載體中緩慢釋放，避免了PI3K抑制劑的急性毒性反應(yīng)而發(fā)揮其抗細(xì)胞增殖藥物增敏劑的作用。即本發(fā)明的實(shí)施例使用PI3K抑制劑作為與內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物共同作用的緩釋藥物，這樣內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物在抑制血管內(nèi)膜增生的同時(shí)，PI3K抑制劑則能夠抑制瘦素對(duì)于抗增生藥物的干擾，進(jìn)而多種藥物協(xié)同作用，可降低糖尿病人支架植入后再狹窄機(jī)率。

圖2示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例提供的方法，其包括步驟1，提供用于載藥的支架本體，支架本體的材料可以是醫(yī)用不銹鋼，鈷鉻合金，鉑鉻合金，聚乳酸，鎂合金，鎳鈦合金等，其表面可以通過已知的方法如激光雕刻等形成凹槽或微孔；

然后執(zhí)行步驟2，將PI3K抑制劑、內(nèi)膜細(xì)胞增生抑制藥物和溶劑混合形成溶 液。所述溶劑可以是醇、醚、酯、酮以及雜環(huán)類有機(jī)溶劑，比如四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷以及氯仿。

然后執(zhí)行步驟3，將獲得的溶液裝載在所述支架的所述凹槽內(nèi)；或者將表面帶微孔的所述支架浸泡在溶液中；或者將溶液涂覆在支架的一個(gè)或多個(gè)表面。涂層涂覆方法可以是超聲霧化噴涂、化學(xué)氣相沉積、物理氣相沉積、離子束噴涂、浸涂或刷涂。

然后執(zhí)行步驟4，等待所述溶劑揮發(fā)后，即得到所述復(fù)合載藥支架。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1

314L不銹鋼管材經(jīng)激光切割得到有外表面凹槽的金屬裸支架。按1:3:12的重量比分別稱取適量的渥曼青霉素、雷帕霉素和聚乳酸，混合溶于有機(jī)溶液制成1％固體含量的溶液。待溶質(zhì)完全溶解后，用滴注的方法將溶液裝載在L605鈷鉻合金金屬支架表面凹槽中。室溫下待溶劑完全揮發(fā)后即制得含PI3K抑制劑和抗增生藥物的復(fù)合藥物洗脫支架。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2

L605鈷鉻合金管材經(jīng)激光切割\雕刻得到有外表面凹槽的金屬裸支架。按1：10的重量比分別稱取LY294002和聚乳酸，混合后加入乙醇定容至固體含量1％得到溶液1，然后按1:5的重量比稱取雷帕霉素和聚乳酸，混合后加入丙酮定容至固體含量百分比1％制得溶液2。采用滴注的辦法將溶混合后的溶液1和2裝載在支架外表面凹槽中,溶劑揮發(fā)即得含PI3K抑制劑和抗增生藥物的復(fù)合藥物支架。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3

在使用涂層裝載藥物到所述支架時(shí),復(fù)合藥物與高分子材料的比值可以在1:1-1:100之間。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例4

按1:3:12的重量比分別稱取適量的哌立福辛、紫杉醇和聚乳酸，混合溶于丙酮溶液制成1％固體含量的溶液。待溶質(zhì)完全溶解后，用超聲霧化的方式將溶液均勻噴涂在L605鈷鉻合金金屬支架表面。室溫下待丙酮完全揮發(fā)后即制得含哌立福辛的復(fù)合藥物洗脫支架。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例5

按1:2:10的重量比分別稱取艾代拉里斯、雷帕霉素和SBS，混合后加入四氫 呋喃定容至固體含量百分比1％。將配得的溶液通過超聲霧化的方法均勻噴涂在316L不銹鋼金屬支架表面。室溫下待四氫呋喃完全揮發(fā)后即得含艾代拉里斯的復(fù)合藥物洗脫支架。

根據(jù)本發(fā)明的裝置和方法的其他實(shí)施例載體可以省略。

值得注意的是，除非另有定義，否則前述描述中所使用的所有技術(shù)術(shù)語具有與本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本申請(qǐng)案中描述了特定方法、裝置，但與前述內(nèi)容中所述的方法和裝置類似或等價(jià)的任何方法和材料可在本技術(shù)的實(shí)踐中使用。盡管已相當(dāng)詳細(xì)地且通過說明來描述技術(shù)的實(shí)施方式，但所述說明僅用于清楚地理解，且并非意在限制。已在描述中使用各種術(shù)語來傳達(dá)對(duì)本技術(shù)的理解，應(yīng)理解，所述各種術(shù)語的含義延伸到各種術(shù)語的常見語言或語法變化或形式。也應(yīng)理解，當(dāng)術(shù)語是指裝置或設(shè)備時(shí)，所述術(shù)語或名稱作為當(dāng)代的實(shí)例而提供，且本技術(shù)步驟不受所述文字范圍的限制。前述的術(shù)語將被理解為已由現(xiàn)今當(dāng)代術(shù)語描述，所述前述的術(shù)語可合理地理解為當(dāng)代術(shù)語或當(dāng)代術(shù)語所包含的體系子集命名的衍生物。此外，在不脫離所公開技術(shù)的范圍的情況下，技術(shù)的任何實(shí)施方式的任何一個(gè)或多個(gè)特征可與技術(shù)的任一實(shí)施方式的任何一個(gè)或多個(gè)其他特征組合。更進(jìn)一步地，應(yīng)理解，本技術(shù)不限于已為了例證而闡述的實(shí)施方式，但本技術(shù)僅由對(duì)本專利申請(qǐng)案所附權(quán)利要求書的公平解讀來定義，包括將本技術(shù)的每一特征有權(quán)享有的整個(gè)范圍的同等效力。因此，本發(fā)明雖然以較佳實(shí)施例公開如上，但其并不是用來限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可以做出可能的變動(dòng)和修改。因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何修改、等同變化及修飾，均落入本發(fā)明權(quán)利要求所界定的保護(hù)范圍之內(nèi)。