本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學(xué)上可以接受的鹽的藥物新用途。

背景技術(shù)：

支氣管擴張（bronchiectasis，簡稱“支擴”）是指由于支氣管及其周圍組織的慢性炎癥和氣道阻塞，導(dǎo)致支氣管組織結(jié)構(gòu)受到較嚴重的病理性破壞，引起管腔擴張、變形的疾病。典型的臨床癥狀有慢性咳嗽、咳大量膿痰和反復(fù)咯血等。支擴主要致病因素為支氣管感染、阻塞和牽拉，部分有先天遺傳因素?；颊叨嘤新檎?、百日咳或支氣管肺炎等病史。感染是引起支氣管擴的最常見原因（Gao Y, Guan W, Xu G, et al. The role of viral infection in pulmonary exacerbations of bronchiectasis in adults: A prospective study. Chest. 2015;147(6):1635-43.）。肺結(jié)核、百日咳、腺病毒肺炎可繼發(fā)支氣管擴張，曲霉菌和支原體以及引起慢性壞死性支氣管肺炎的病原體也可繼發(fā)支氣管擴張（Guan WJ, Gao YH, Xu G, et al. Aetiology of bronchiectasis in Guangzhou, southern China. Respirology. 2015;20(5):739-48.）。一般認為，支擴的發(fā)病機制為多種病因引起支氣管及其周圍組織發(fā)生慢性炎癥，中性粒細胞產(chǎn)生氧自由基、炎性因子和彈性蛋白酶，破壞管壁彈力纖維、平滑肌和軟骨，管壁變形和擴張，而炎癥致支氣管黏膜腫脹，黏液分泌增多，加重支氣管堵塞；此外擴張的支氣管黏膜上的纖毛運動障礙，使分泌的黏液不能排出體外，加重局部感染，細菌滋生，使感染更加嚴重，形成惡性循環(huán)。

支擴治療的目標是減少急性加重次數(shù)并提高生活質(zhì)量。除積極治療基礎(chǔ)疾病外，根據(jù)發(fā)病機制，常用治療方法包括抗感染、抗炎、清除氣道分泌物、外科手術(shù)等，但治療效果有限，因此，發(fā)現(xiàn)其他有效的支擴治療藥物臨床意義重大。

S-(羧甲基)-L-半胱氨酸（carbocisteine、carboxymethylcysteine），又稱羧甲司坦，于1961年由法國Joullie公司首先開發(fā)并應(yīng)用于臨床，為粘痰溶解藥，可影響支氣管腺體的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的巖藻粘蛋白的產(chǎn)生減少，且可直接作用于粘蛋白的二硫鍵，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滯性，易于咯出；可提高粘膜纖毛清除率；降低氣道高反應(yīng)性。CMC進入體內(nèi)后易脫去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巰基能與活性氧（reactive oxygen species，ROS）等的親電子基團相互作用，發(fā)揮直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽（GSH）的前體，能再合成具有生物活性的GSH，增加體內(nèi)GSH的濃度，起到間接抗氧化作用。臨床上CMC主要用于治療慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺?。–OPD）、支氣管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。近來，有報道CMC可以抑制體外鼻病毒、IL-1β、過氧化氫等刺激所致的IL-6、IL-8等炎性因子的釋放（Yasuda H, Yamaya M, Sasaki T, et al. Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells. Eur Respir J. 2006;28(1):51-8. Nogawa H, Ishibashi Y, Ogawa A, et al. Carbocisteine can scavenge reactive oxygen species in vitro. Respirology. 2009;14(1):53-9. Wang W, Zheng JP, Zhu SX, et al. Carbocisteine attenuates hydrogen peroxide-induced inflammatory injury in A549 cells via NF-κB and ERK1/2 MAPK pathways. Int Immunopharmacol. 2015;24(2):306-13），以及抑制香煙煙霧所致的肺氣腫模型大鼠氧化應(yīng)激及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的釋放（Hanaoka M, Droma Y, Chen Y, et al. Carbocisteine protects against emphysema induced by cigarette smoke extract in rats. Chest. 2011;139(5):1101-8.）。羧甲司坦具有一定抗氧化、抗炎作用，但對于支擴的報道未見。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對于此，本發(fā)明的目的在于，提供一種S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備預(yù)防和治療支氣管擴張藥物中的新用途，能有效地減輕該類患者氧化應(yīng)激和炎性損傷。為實現(xiàn)S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備用于防治支氣管擴張的藥物中的應(yīng)用，可以將S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學(xué)上可以接受的鹽制成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。

本發(fā)明解決技術(shù)問題采用的技術(shù)方案為：將S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學(xué)上可以接受的鹽制成片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、干混懸劑、丸劑或滴丸劑中的一種，為實現(xiàn)這些制劑的制備，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊酯、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括：淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。

在本發(fā)明中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與無機堿形成的羧酸鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂、銨等無機堿的鹽；與有機堿形成的羧酸鹽，如葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二環(huán)己基胺、N, N-二芐基-1, 2-乙二胺、精氨酸、賴氨酸等的鹽，或無毒性的鹽類。

本發(fā)明提供的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學(xué)上可以接受的鹽在可以在制備預(yù)防或治療支氣管擴張藥物中應(yīng)用，所能治療的支氣管擴張包括囊性纖維化支氣管擴張與非囊性纖維化性支氣管擴張。而且其所能治療的支氣管擴張可由支氣管感染、阻塞和牽拉引起；或可由免疫功能缺陷引起；或可由先天遺傳因素引起。再進一步地，其可以治療合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病或支氣管哮喘的支氣管擴張。

為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面用S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在動物體內(nèi)的試驗結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域的新用途。

藥物效果實驗

1.實驗方法

1.1 支擴大鼠的制備

90只大鼠隨機分為6組，分別為正常組、模型組、陽性組、S-(羧甲基)-L-半胱氨酸高中低劑量組，每組15只。除正常組外，其余5組大鼠戊巴比妥鈉麻醉后，仰臥位固定，常規(guī)消毒，分離氣管，進行氣管插管，氣管插管至右側(cè)肺底葉，快速注入20μL綠膿桿菌菌液（濃度為10⁵CFU/L）和1mL空氣。迅速拔出插管并豎起固定板，保持大鼠呈垂直體位，以緩解呼吸障礙。待大鼠呼吸平穩(wěn)后縫合氣管切口、頸部肌群及皮膚。腹腔注射青霉素防止傷口感染。

藥物干預(yù)

建模14天后開始給藥，正常組、模型組均予生理鹽水灌胃；陽性組灌注左氧氟沙星（0.0645 g/kg），S-(羧甲基)-L-半胱氨酸高、中、低劑量組灌注不同劑量（0.30、0.15、0.075 mg/kg）試驗藥物；每天1次，連續(xù)4周。

指標測定

于實驗結(jié)束后第二天眼眶取血，分離血清和留取肺組織，取右肺底葉進行肺組織病理檢測，余肺進行肺組織勻漿，測定氧化應(yīng)激指標過氧化脂質(zhì)（LPO）、丙二醛（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性，炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-8的濃度。

實驗結(jié)果

2.1 病理變化

對照組大鼠支氣管周圍肺泡結(jié)構(gòu)清晰、泡腔內(nèi)透明、無炎癥細胞浸潤。支氣管黏膜上皮基底膜完整，纖毛排列整齊，細支氣管周圍未見明顯炎癥細胞浸潤（見附圖1）。模型組大鼠葉支氣管管壁有不同程度破壞、管腔擴張，支氣管黏膜上皮基底膜破壞明顯，黏膜下層、平滑肌層結(jié)構(gòu)紊亂萎縮，大量炎細胞浸潤黏膜下層、平滑肌層、支氣管周圍肺組織（見附圖2）。陽性組大鼠葉支氣管管腔輕度擴張，支氣管黏膜上皮基底膜基本完整，黏膜下層、平滑肌層、支氣管周圍肺組織及肺泡處有炎癥細胞浸潤（見附圖3）。試驗組大鼠葉支氣管管腔輕中度擴張，支氣管黏膜上皮基底膜基本完整；黏膜下層、平滑肌層基本完整、無萎縮；肺泡結(jié)構(gòu)輕度破壞，少量炎癥細胞浸潤黏膜下層、平滑肌層、支氣管周圍肺組織等處（見附圖4）。

氧化應(yīng)激指標的測定

與正常組比較，模型組大鼠肺及血清中氧化指標LPO、MDA含量均顯著增高（P<0.05），抗氧化指標GSH和SOD含量均顯著降低成本（P<0.05），表明動物造模成功。與模型組相比，給予試驗藥物治療后，肺及血清中LPO、MDA含量均顯著降低，GSH和SOD含量均顯著升高，且呈一定量效關(guān)系（詳見表1、表2）。

表1 對氧化指標的影響（±SD）

注：與模型組比較，*P<0.05

表2 對抗氧化指標的影響（±SD）

注：與模型組比較，*P<0.05

2.3 炎癥指標的測定

與正常組比較，模型組大鼠肺及血清中TNF-α、IL-8含量均顯著增高（P<0.05），表明動物造模成功。與模型組相比，同時給予試驗藥物治療，TNF-α、IL-8含量降低，且呈一定量效關(guān)系。試驗結(jié)果見表3。

表3 對炎癥指標的影響（±SD）

注：與模型組比較，*P<0.05

3.實驗結(jié)論

機體對感染的炎癥反應(yīng)、氧化/抗氧化失衡等均是支擴的重要特征。初步藥效結(jié)果表明，支擴模型大鼠在造模成功后給予試驗藥物能顯著減少氧化物的產(chǎn)生，增加抗氧化劑的水平，調(diào)節(jié)紊亂的氧化/抗氧化系統(tǒng)；同時炎癥介質(zhì)的生成降低，相應(yīng)對肺組織的損傷明顯減輕，這與病理切片觀察到的結(jié)果相吻合。

有益效果

本發(fā)明所選用的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸藥物化合物，特別是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，可以顯著改善支擴模型大鼠氧化應(yīng)激、炎性損傷，可以用于支擴的預(yù)防和治療。

附圖說明

附圖1所示為正常組大鼠肺組織病理切片，HE染色（×400）。

附圖2所示為模型組大鼠肺組織病理切片，HE染色（×400）。

附圖3所示為陽性組大鼠肺組織病理切片，HE染色（×400）。

附圖4所示為試驗組大鼠肺組織病理切片，HE染色（×400）。

具體實施例

以下為本發(fā)明的具體實施方式，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。

實施例1 本發(fā)明片劑的制備

S-(羧甲基)-L-半胱氨酸 500 g

預(yù)膠化淀粉 500g

硬脂酸鎂 10g

將上述S-(羧甲基)- L-半胱氨酸500g和預(yù)膠化淀粉500g充分混勻，加水制軟材，制粒，烘干后整料，加入硬脂酸鎂，壓成片劑共1000片，每份中含S-(羧甲基)-L-半胱氨酸500mg。

實施例2 本發(fā)明顆粒劑的制備

S-(羧甲基)- L-半胱氨酸 500 g

預(yù)膠化淀粉 500g

硬脂酸鎂 10g

將上述S-(羧甲基)- L-半胱氨酸500g和預(yù)膠化淀粉500g充分混勻，制軟材，制粒，烘干，整粒后裝袋，共1000袋，每袋含S-(羧甲基)-L-半胱氨酸500mg。

實施例3 本發(fā)明口服溶液的制備

S-(羧甲基)- L-半胱氨酸 500 g

蔗糖 500g

香精 適量

加水至1000mL

將上述S-(羧甲基)- L-半胱氨酸500g、蔗糖 500g和適量香精充分混勻溶解，加水至1000mL，分裝為10mL/瓶，共1000瓶，每片含S-(羧甲基)-L-半胱氨酸500mg。