本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別是涉及一種過濾腔靜脈血管中的血栓裝置，更具體地，本發(fā)明涉及涂層溶液、可回收腔靜脈濾器的制備方法以及制得的可回收腔靜脈濾器。

背景技術(shù)：

1、靜脈血栓栓塞癥

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis, DVT）和肺動脈栓塞（Pulmonary embolism, PE），是臨床上的常見疾病，近年來有著較高的發(fā)病率和死亡率。在美國VTE發(fā)病率高于心梗和中風(fēng)，死亡率高于乳腺癌和艾滋病，并被認(rèn)為是繼上呼吸道感染后第二個丟失工作日最多的疾病，給社會帶來了巨大的財力與精力損失。

2、腔靜脈濾器

抗凝治療一直是VTE治療的金標(biāo)準(zhǔn)，目的是預(yù)防血栓形成、防止PE以及恢復(fù)栓塞靜脈的通暢。而當(dāng)患者有抗凝禁忌或者出現(xiàn)出血并發(fā)癥不得不終止抗凝時，植入腔靜脈濾器（Vena cava filter VCF)可以有效的攔截脫落的血栓，預(yù)防致死性肺栓塞的發(fā)生。腔靜脈濾器的唯一功能是通過捕獲游離血栓從而預(yù)防致死性肺栓塞。

3、可回收腔靜脈濾器

永久性腔靜脈濾器已在臨床應(yīng)用超過40年，它一旦植入人體后就不能再被取出。盡管永久性腔靜脈濾器減少了肺栓塞的發(fā)生，但也帶來了下腔靜脈血栓、VTE 復(fù)發(fā)、靜脈回流障礙等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。隨著科技的發(fā)展，各種非永久性濾器陸續(xù)出現(xiàn)，使得濾器的植入指征逐漸擴大，其中使用最為廣泛的是可回收腔靜脈濾器。

2003年可回收腔靜脈濾器開始在臨床應(yīng)用，當(dāng)PE的危險因素持續(xù)存在，濾器內(nèi)有大的血栓或者回收失敗時，可回收腔靜脈濾器可以作為永久性濾器留在體內(nèi)，如無上述因素存在，PE 危險期度過后可以取出。

2006年，可回收腔靜脈濾器占所有濾器使用數(shù)量的50%。然而在其大規(guī)模臨床應(yīng)用后，人們逐漸發(fā)現(xiàn)可取出濾器并非完美，如移位，穿孔，濾器斷折，感染等合并癥的報道越來越多。

2010年8月美國FDA及2010年10月日本厚生勞動省相繼發(fā)出警告，要求規(guī)范濾器的使用指證，并盡可能在可回收腔靜脈濾器使用后回收濾器，避免將濾器長期放置于人體內(nèi)。所以只要臨床允許，當(dāng)肺栓塞的高危因素去除后，應(yīng)盡早取出濾器。

根據(jù) Smouse博士關(guān)于GüntherTulip的報告，可回收腔靜脈濾器不能正?；厥盏脑蛑饕袃蓚€：其一，濾器攔截血栓或濾器內(nèi)血栓的形成；其二，腔靜脈濾器與下腔靜脈壁的粘連。

在公告號為CN101843531A的專利文獻(xiàn)（以下稱之為文獻(xiàn)1）中公開了一種藥物包被血栓過濾器，其組成包括：血栓過濾器、藥物載體和藥物；所述血栓過濾器位于最里層，藥物載體包被在血栓過濾器的表面，藥物負(fù)載于藥物載體中。該文獻(xiàn)1提供了一種以血栓過濾器為骨架，在其表面涂覆含有溶栓抗凝藥物的藥物載體材料構(gòu)成藥物包被層，可有效防止局部血栓阻塞、下腔靜脈阻塞及其并發(fā)癥的藥物包被血栓過濾器。

該文獻(xiàn)1通過在濾器表面涂覆含有溶栓抗凝藥物，解決了濾器攔截血栓或濾器內(nèi)血栓導(dǎo)致可回收腔靜脈濾器難以去除，或者無法取出的問題。

然而，文獻(xiàn)1并沒有解決腔靜脈濾器與下腔靜脈壁的粘連問題；那么，可回收腔靜脈濾器依舊無法去除。

腔靜脈濾器與下腔靜脈壁的粘連問題，主要是由于血管內(nèi)膜增生所導(dǎo)致，具體如下：

在臨床實踐發(fā)現(xiàn)濾器與腔靜脈的粘連通常在濾器植入后2周左右，時間越長，粘連越重。2周時濾器支撐部位導(dǎo)致的血管內(nèi)膜增生即已出現(xiàn)；4周左右，血管內(nèi)膜增生將濾器與血管的支撐部分包覆在內(nèi)，則濾器與管壁的粘連明顯。所以現(xiàn)有的專家共識是：如果腔靜脈濾器超過4 周仍未能回收，通常將其留置在體內(nèi)成為永久濾器。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服或減緩至少上述缺點中的部分，特此提供一種涂覆于可回收腔靜脈濾器表面的涂層溶液，其包括：

聚己內(nèi)酯/氯仿溶液（溶于氯仿中的聚己內(nèi)酯溶液）；

溶解于所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液的抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)，

所述抗凝抗血栓物質(zhì)的質(zhì)量與所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的百分比為A，其中0<A≤100%，

所述抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量與所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的百分比B，其中0<B≤100%。

作為一種優(yōu)選方式，所述抗凝抗血栓物質(zhì)為肝素類、水蛭素類和尿激酶類中的至少一種。

同樣的，所述抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)為雷帕酶素類、紫杉醇類和絲裂酶素類中的至少一種。

另外，所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液的質(zhì)量體積比為20%，即每100ml氯仿溶解20g聚己內(nèi)酯。

進(jìn)一步地，所述抗凝抗血栓物質(zhì)的質(zhì)量與所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的百分比為10%；抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量與所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的百分比為10%。

或者，所述抗凝抗血栓物質(zhì)的質(zhì)量與所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的百分比為20%；抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量與所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的百分比為20%。

本發(fā)明進(jìn)一步提供應(yīng)用上述涂層溶液，具有抗凝血和抗內(nèi)膜增殖效用的可回收腔靜脈濾器的制備方法，其包括預(yù)先準(zhǔn)備的濾器，然進(jìn)一步包括：

步驟（1），對上述任意一種優(yōu)選地的涂層溶液進(jìn)行超聲處理；

步驟（2），將步驟（1）中經(jīng)過超聲處理的涂層溶液均勻涂覆到預(yù)先準(zhǔn)備的濾器的表面形成物質(zhì)涂層；

步驟（3），對步驟（2）后的濾器進(jìn)行干燥處理。

優(yōu)選地，在步驟（3）中，

首先，將形成有所述物質(zhì)涂層的濾器置于室溫下進(jìn)行自然干燥12小時；

再者，將自然干燥后的濾器置于室溫下在真空干燥箱中進(jìn)行真空干燥12小時。

當(dāng)然，本發(fā)明提供了一種由上述可回收腔靜脈濾器的制備方法制得的可回收腔靜脈濾器。

優(yōu)選地，其準(zhǔn)備的濾器選用不銹鋼濾器、或鈷鉻合金濾器、或鎳鈦合金濾器，或高分子材料濾器。

附圖說明

現(xiàn)在將參照所附附圖更加詳細(xì)地描述本發(fā)明的這些和其它方面，其所示為本發(fā)明的當(dāng)前優(yōu)選實施例。其中：

圖1為本實施例可回收腔靜脈濾器的截面圖；

圖2為本實施例肝素釋放曲線圖；

圖3為本實施例雷帕霉素釋放曲線圖；

圖4為本實施例不同物質(zhì)涂層溶度在濾器表面覆蓋情況的掃描電鏡觀察圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和具體實施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。

本實施例的技術(shù)要點在于，在將結(jié)合可降解有機高分子材料的抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)及抗凝抗血栓物質(zhì)采用浸涂的方式涂覆在可回收腔靜脈濾器的表面；其中，抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)主要作用在于，抑制下腔靜脈內(nèi)膜增殖，從而減少腔靜脈壁與濾器的粘連；再者，抗凝抗血栓物質(zhì)主要作用是抑制血栓的生成與繁衍，起到很強的抗凝作用。

那么，在血栓形成的窗口期，通過以上兩種物質(zhì)在濾器表面的持續(xù)釋放，起到理想的抗粘連與防血栓形成作用，從而延長可回收腔靜脈濾器的取出時間，減小可回收腔靜脈濾器的取出難度，提高可回收腔靜脈濾器的回收成功率，降低手術(shù)風(fēng)險。

具體地，本實施例將抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)溶于聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中，作為涂覆在可回收腔靜脈濾器表面的涂層溶液。

該涂覆于可回收腔靜脈濾器表面的涂層溶液，包括：質(zhì)量體積比為20%的聚己內(nèi)酯/氯仿溶液；溶解于所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液的抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)，所述抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量均為所述聚己內(nèi)酯/氯仿溶液中聚己內(nèi)酯質(zhì)量的1到20%。

對于上述質(zhì)量關(guān)系的解釋：質(zhì)量體積比是醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的常用計量單位，即100ml的氯仿溶液中溶有20g的聚己內(nèi)酯；同時，抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量均為20g聚己內(nèi)酯的1%到20%，即0.2g到4g。

進(jìn)一步地，本實施例的抗凝抗血栓物質(zhì)可以是肝素、水蛭素和尿激酶中的一種，或者任意結(jié)合。其中，考慮到臨床上全身靜脈給予肝素能夠有效的抑制血栓的生成與繁衍，起到很強的抗凝作用，而在濾器上使用肝素，通過其局部持續(xù)的釋放，可以有效的減少或抑制濾器內(nèi)血栓的形成，是故本實施在下文提及的抗凝抗血栓物質(zhì)均以肝素替代。

再者，抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)可以是雷帕酶素、紫杉醇和絲裂酶素中的一種，或者任意結(jié)合。由于雷帕霉素具有高效、半衰期長(60h)，作用時間長等優(yōu)點，是故本實施例在下文提及的抗凝抗血栓物質(zhì)均以雷帕霉素替代。

在選定物質(zhì)類型以及完成物質(zhì)配比后，本實施例通過下述的方式制備可回收腔靜脈濾器。

配置20%（質(zhì)量體積比）的聚己內(nèi)酯（PCL）/氯仿溶液；

按照PCL的質(zhì)量分別添加20%的雷帕霉素和20%的肝素鈉于聚己內(nèi)酯（PCL）/氯仿溶液，制成涂覆于可回收腔靜脈濾器表面的涂層溶液。

對該涂層溶液排進(jìn)行10min的超聲處理；

采用浸涂法將超聲后的涂層溶液 涂覆在可回收腔靜脈濾器的表面，以在濾器的表面形成物質(zhì)涂層。

將具有物質(zhì)涂層的可回收腔靜脈濾器在室溫環(huán)境下放置12h進(jìn)行自然干燥，再放置到真空干燥箱進(jìn)一步室溫干燥12h。

如圖1所示，通過上述步驟可以制得濾器1表面包被有物質(zhì)涂層2的可回收腔靜脈濾器；對于制得的可回收腔靜脈濾器，本實施例作出了如下可行性試驗。

（1）可回收腔靜脈濾器的壓縮與釋放后抗剝脫能力試驗：

將制成好的可回收腔靜脈濾器稱量質(zhì)量后，放入導(dǎo)管內(nèi)，收放10次后稱重，分別在收縮前后對可回收腔靜脈濾器表面的涂層進(jìn)行掃描電鏡觀察。再經(jīng)過5位天平測量前后質(zhì)量分別為0.46052和0.46065g，涂層總質(zhì)量未發(fā)生明顯變化。則抗剝脫實驗結(jié)果表明在濾器條狀部位的涂層不再平整，出現(xiàn)條狀隆起，而節(jié)點處仍然平整。

（2）體外物質(zhì)釋放規(guī)律試驗等；釋放含量測試（30天）：

中空管狀樣品放置在1ml注射器中，加入1mlPh為7.4的緩沖溶液在37℃搖床中進(jìn)行釋放，按照預(yù)先設(shè)定的時間點取樣，每次取盡1ml釋放液，用1ml氯仿萃取雷帕霉素三次，將氯仿通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，再溶解在乙腈中，紫外278nm處測定含量；水溶液中肝素仍然采用甲苯胺藍(lán)法631nm紫外測定含量，取樣不進(jìn)行檢測的都在-20℃下凍存。實際測試中由于雷帕霉素隨PCL的降解而釋放，速率更慢，肝素由于與PCL涂層相容性不佳出現(xiàn)較大量的釋放，具體地，釋放曲線可以參照圖2和圖3。

（3）動物實驗；

實驗采用12只平均年齡相近的相同品種50~60公斤成年羊，提前進(jìn)行適應(yīng)性喂養(yǎng)。

實驗設(shè)計：

3只羊作為對照介入組（CI），3只作為對照開腹組（CL），植入普通濾器；3只作為實驗介入組（EI），3只作為實驗開腹組（EL）,分別植入藥物涂層濾器，植入濾器后分別在10, 20, 30天每組取出1只羊，麻醉后行腔靜脈造影，了解下腔靜脈通暢程度及濾器內(nèi)是否有血栓形成，之后CL組及EL組直接行手術(shù)開腹取出帶有濾器的下腔靜脈段血管，測量濾器被增生內(nèi)膜覆蓋的程度；取出的內(nèi)膜行病理切片，并進(jìn)行蘇木素-伊紅（HE）染色及PCNA免疫組化檢查，測量新生內(nèi)皮的厚度，掌握內(nèi)膜增生情況；CI及實驗EI組行介入濾器取出術(shù)，判斷在不同時間點濾器取出的難易程度。

本實施例對上述試驗所得結(jié)果的概述如下：

① 物質(zhì)涂層的壓縮與釋放后抗剝脫能力實驗顯示：濾器壓縮與釋放前后涂覆物質(zhì)無明顯丟失，說明書

② 體外物質(zhì)釋放規(guī)律試驗顯示：從釋放曲線看，肝素第1天釋放量達(dá)50%以上，而雷帕霉素前幾天幾乎沒有釋放，20-30天時候開始大量釋放。

③ 動物實驗HE及PCNA結(jié)果顯示：具有藥物涂層的可回收腔靜脈濾器與未涂藥濾器相比較，10-20天時可以有效的抑制靜脈內(nèi)皮的增生，減少內(nèi)皮對濾器的包裹，從而降低濾器的回收難度，并具有一定的抗凝抗血栓的效果。

另外，針對抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量的選用濃度，本實施例亦作出了相關(guān)實驗，即抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量為聚己內(nèi)酯質(zhì)量的1%-20%。

如圖4所示，掃描電鏡結(jié)果顯示：抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量為聚己內(nèi)酯質(zhì)量在1%和5%左右時，抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)無法覆蓋住濾器；

抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量均為聚己內(nèi)酯質(zhì)量在10%時，抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)可以覆蓋住濾器，但是表面孔洞較多；

抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)的質(zhì)量均為聚己內(nèi)酯質(zhì)量在20%時，抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)能夠完

全的覆蓋住濾器，濾器的表面光滑。

綜上所述，理論聚己內(nèi)酯質(zhì)量20%的抗凝抗血栓物質(zhì)和抗內(nèi)膜增殖物質(zhì)，可以保證兩者在濾器表面的完全覆蓋。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅局限于上述實施例，凡屬于本發(fā)明思路下的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理前提下的若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。