一種穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸定位制劑的制作方法
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸定位制劑。
背景技術(shù)：
穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide，分子式C20H30O5)為爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一；具有祛熱解毒，消炎止痛的功效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。該藥為二萜類內(nèi)酯化合物，作為為植物提取物，具有副作用低，抗炎效果好，來(lái)源廣泛且價(jià)位較低等優(yōu)勢(shì)。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯對(duì)炎癥性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Crohn’s disease)有很好的效果。結(jié)腸位于消化道后半段，普通口服制劑給藥時(shí)藥物很難達(dá)到結(jié)腸，灌腸給藥則既不方便又痛苦，因此應(yīng)運(yùn)而生的是腸道特別是結(jié)腸靶向制劑技術(shù)?？诜Y(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(oral colon‐specific drug delivery system，OCSDDS)是通過(guò)藥物傳遞技術(shù)，使藥物在胃、十二指腸等消化道前半段不釋放藥物，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至回盲部后才開始釋放而發(fā)揮局部或者全身治療效果的定位給藥系統(tǒng)。OCSDDS常用的技術(shù)有pH依賴型、酶降解型、時(shí)間依賴型。
pH依賴型利用人體胃腸道各部位pH值差別來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋放。健康人胃的pH最低，為1～3，十二指腸為4～6，空腸為6～7，回腸為7～7.5，結(jié)腸為7～8。
目前常用的腸溶材料，其pH值不盡相同，第一種是pH≥5.5開始溶解，第二種在pH≥6.0開始溶解，第三種在pH≥7.0開始溶解。目前pH依賴型結(jié)腸靶向制劑基本采用第三種腸溶聚合物，包裹藥物，可以實(shí)現(xiàn)藥物在胃腸道上半部不釋放，到回盲部開始釋放。中國(guó)專利CN1981743，CN101209246，CN103315959介紹的都是這一技術(shù)。但臨床研究結(jié)果表明，不同個(gè)體間胃腸道pH差距較大，而且炎癥性腸病患者與健康人之間也存在差距。炎癥性腸病患者的結(jié)腸pH值比健康人低。因此單獨(dú)使用這類聚合物時(shí)，藥物在有的患者體內(nèi)不釋放，直接排除體外。
關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向制劑，現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道了酶降解型定位技術(shù)。在 空白丸芯上涂覆穿心蓮內(nèi)酯制成載藥微丸，然后其表面包裹含有單糖類致孔劑的水不溶性聚合物。這種聚合物膜在胃和小腸不釋放，到結(jié)腸后膜中單糖被結(jié)腸酶降解，形成孔道，藥物逐漸溶解釋放。這種技術(shù)雖然克服了pH依賴型的個(gè)體間差異的缺陷，但同樣存在問題，主要是所用的單糖如瓜爾豆膠等在水中溶解，使得藥物進(jìn)入體內(nèi)后很快從單糖分子溶解后留下的孔隙中釋放出來(lái)，難以保證到結(jié)腸的藥物量。另外單糖分子結(jié)構(gòu)是剛性的，鑲嵌在聚合物鏈之間，影響了聚合物鏈的伸展性，破壞了聚合物膜的完整性，使得包衣膜發(fā)脆，容易破裂，在運(yùn)輸過(guò)程中，在胃腸蠕動(dòng)下膜提前破裂的風(fēng)險(xiǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述問題，本品采用特殊的pH依賴型技術(shù)，即2種pH依賴性聚合物聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)不同結(jié)腸pH值的人體都可達(dá)到腸溶靶向，特別是結(jié)腸靶向目的，詳述如下：
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，其特征在于由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1：2‐1：0.2，優(yōu)選1:1.5‐1.0.5，藥物層a增重為20wt％-100wt％，優(yōu)選30wt％-80wt％；腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣層增重,5wt％-30wt％，優(yōu)選8wt％-20wt％，最優(yōu)選10wt％-18wt％。
其中，聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，優(yōu)選甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
聚合物a優(yōu)先選用，德國(guó)尤特奇公司生產(chǎn)的Eudragit S100，聚合物b的優(yōu)先選用德國(guó)尤特奇公司生產(chǎn)的Eudragit L系列聚合物，最優(yōu)選Eudragit L100‐55
其中，藥物層還含有增塑劑、抗粘劑、色素、親水性聚合物和表面活性劑其中表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉硫酸鈉或吐溫80，加入量是穿心蓮內(nèi)酯的0‐5wt％，優(yōu)選1‐3wt％。
所述增塑劑選自如下一種或幾種，檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、PEG，其用量為聚合物a用量的10wt％‐70wt％，優(yōu)選10wt％‐20wt％；抗粘劑選自滑石粉，用量為聚合物a的25wt％‐100wt％，優(yōu)選30wt％‐50wt％或單硬脂酸甘油酯，用量為聚合物a的2wt％‐20wt％，優(yōu)選5‐10wt％。
丸芯粒徑為200～600微米，優(yōu)選300～500微米，丸芯占處方量的10wt％-70wt％，優(yōu)選20wt％-60wt％。其中丸芯為常規(guī)制藥丸芯，優(yōu)選空白蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯。
丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性劑＝200:(10‐100):(10‐100):(1‐15):(1‐30):(0‐3)；
優(yōu)先，丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性劑＝200:(15‐66):(13‐74):(2‐13.5):(3‐27):(0‐1.32)；
最優(yōu)選，丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性劑＝200：200:(20‐50):(30‐60):(5‐10):(5‐20):(0.5‐1.2)；
其中腸溶包衣層中還含有增塑劑和抗粘劑，其增塑劑和抗粘劑的選用如上所述，其中增塑劑用量為聚合物b的15wt％、抗粘劑用量為聚合物b的30wt％。
以下提供7組丸芯與藥物層優(yōu)選處方：
以上穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，其制備方法如下：
(1)丸芯上藥
A、將聚合物a分散于藥用溶劑中，機(jī)械攪拌使之充分溶解；向聚合物a溶液中加入輔料；再加入穿心蓮內(nèi)酯，攪拌均勻，得到聚合物a包衣液；
B、稱取空白丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使所述聚合物a包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在所述空白丸芯表面，得到載藥微丸；
(2)腸溶包衣層的制備
A、將聚合物b分散于藥用有機(jī)溶劑或水中，機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物b溶液中加入輔料，攪拌均勻，得到聚合物b包衣液；
B、采用流化床設(shè)備進(jìn)行包衣，將所述載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將所述聚合物b包衣液均勻噴涂，形成腸溶包衣層；腸溶包衣層增重為5wt％‐30wt％。
制備方法優(yōu)選：
(1)丸芯上藥
A、將聚合物a分散于藥用乙醇中，使聚合物a濃度為5wt％，機(jī)械攪拌使之充分溶解；繼續(xù)攪拌均勻，向聚合物a溶液中加入作為輔料的增塑劑、抗粘劑和表面活性劑十二烷基硫酸鈉；再加入穿心蓮內(nèi)酯，攪拌均勻，得到聚合物a包衣液；
B、稱取200‐600微米空白蔗糖丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，保持微丸物料溫度為25‐35℃，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使所述聚合物a包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在所述空白丸芯表面，得到載藥微丸；
(2)腸溶包衣層的制備
A、將聚合物b分散于藥用乙醇中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物b溶液中加入作為輔料的增塑劑、抗粘劑，攪拌均勻，得到聚合物b包衣液；
B、采用流化床設(shè)備進(jìn)行包衣，將所述載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將所述聚合物b包衣液均勻噴涂，形成腸溶包衣層；腸溶包衣層增重為8wt％‐20wt％。
一種穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向制劑，將上述的微丸采用常規(guī)方法制備成顆粒劑或膠囊劑。
有益效果
本申請(qǐng)采用特殊的pH依賴型技術(shù)，即2種pH依賴性聚合物聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)不同腸道及結(jié)腸pH值的人體都可達(dá)到結(jié)腸靶向目的。①在微丸表面包裹第一種腸溶材料，如Eudragit L100-55，保證藥物在胃內(nèi)不釋放，到十二指腸后很快溶解掉，露出藥物層。②中間藥物層是第三種腸溶材料，如Eudragit S100為骨架均勻分布藥物而成。當(dāng)微丸到十二指腸，外層保護(hù)衣膜溶解后藥物逐漸溶出，但藥物層中Eudragit S100阻滯效果，在低pH條件下藥物溶出釋放量很少，只有到小腸末端pH接近7時(shí)藥物才快速釋放。
本申請(qǐng)制備的穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸具有3層結(jié)構(gòu)，空白內(nèi)核、藥物層和Eudragit L外層。當(dāng)藥物制劑進(jìn)入胃時(shí)，因pH低于5.5，第一層膜保持完整，但 到十二指腸后，膜在較短時(shí)間內(nèi)溶解，露出第二層。第二層中Eudragit S起緩釋和腸溶雙重作用。穿心蓮內(nèi)酯是均勻分散在Eudragit S中。到十二指腸外層溶解后，穿心蓮內(nèi)酯接觸體液隨即開始釋放，但這個(gè)部位pH值低，Eudragit S溶解量有限，藥物釋放量很少，釋放速度很慢。隨著藥物往胃腸道下半部轉(zhuǎn)移，pH值逐漸升高，Eudragit S溶解速度加快，藥物釋放速度逐漸升高，這樣大部分藥物在回腸和結(jié)腸部位釋放，對(duì)腸壁炎癥發(fā)揮藥效。
我們采用的內(nèi)核丸芯粒徑為200～600微米，與臨床常用的微丸丸芯(500～1000微米)比較明顯粒徑小，這有利于提高藥物的比表面積，增加藥物與炎癥部位的接觸面積，保證了穿心蓮內(nèi)酯對(duì)炎癥性腸病的治療效果。在處方中丸芯約占10wt％-70wt％。
Eudragit系列聚合物作為膜材料進(jìn)行微丸包衣，處方中加入增塑劑和抗粘劑。其中增塑劑主要作用是降低玻璃化溫度和最低成膜溫度，還可以增加聚合物膜柔性?？拐硠┲饕饔檬菫榱吮苊饽ぷ冋常鹜栊局g相互粘連。
表面活性劑可以增加親潤(rùn)藥物的作用。
體外釋放度實(shí)驗(yàn)
將上述優(yōu)選處方中的兩個(gè)處方制備得到的微丸進(jìn)行體外釋放測(cè)定，相當(dāng)于150mg穿心蓮內(nèi)酯的腸溶靶向微丸裝入膠囊后測(cè)定釋放度。采用中國(guó)藥典溶出度第一法，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，不同pH鹽溶液為釋放介質(zhì)(1000mL)。按中國(guó)藥典規(guī)定取樣后用HPLC測(cè)定不同時(shí)間段內(nèi)藥物釋放量。
結(jié)果見附圖，其中處方1為所有處方中釋放速度最快的，處方7為最慢的，其他處方介于兩者之間。
附圖說(shuō)明
圖1、模擬腸液的pH6.5磷酸鹽緩沖液中藥物累積釋放量
圖2、模擬結(jié)腸液的pH7.2磷酸鹽緩沖液中藥物累積釋放量
圖3、兩組大鼠給藥后血漿中穿心蓮內(nèi)酯平均血藥濃度‐時(shí)間曲線圖(n＝4)
圖4、兩組大鼠給藥后穿心蓮內(nèi)酯在近端小腸的分布量圖(n＝3)
圖5、兩組大鼠給藥后穿心蓮內(nèi)酯在遠(yuǎn)端小腸的分布量圖(n＝3)
圖6、兩組大鼠給藥后穿心蓮內(nèi)酯在結(jié)腸的分布量圖(n＝3)
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為600微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉硫酸鈉；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為5wt％。
實(shí)施例2
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為200微米微晶纖維素；增塑劑為癸二酸二丁酯、抗粘劑為單硬脂酸甘油酯；表面活性劑為吐溫80；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為30wt％。
實(shí)施例3
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為400微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為丙二醇、抗粘劑為滑石粉；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉硫酸鈉；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為8wt％。
實(shí)施例4
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為500微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為丙二醇、抗粘劑為滑石粉；
腸溶包衣層含Eudragit L30D‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L L30D‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L L30D‐55的30wt％；其包衣增重為20wt％。
實(shí)施例5
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為500微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為PEG、抗粘劑為滑石粉；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為28wt％。
實(shí)施例6
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為500微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為PEG、抗粘劑為滑石粉；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為 Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為15wt％。
實(shí)施例7
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為500微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為15wt％。
實(shí)施例8
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層由如下配比組成：
其中丸芯為600微米空白蔗糖丸芯；增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉硫酸鈉；
腸溶包衣層含Eudragit L100‐55、增塑劑、抗粘劑，其中增塑劑、抗粘劑的選擇與上述藥物層相同，增塑劑用量為Eudragit L100‐55的15wt％、抗粘劑用量為Eudragit L100‐55的30wt％；其包衣增重為8wt％。
實(shí)施例9
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1：2，藥物層增重為20wt％；
腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為8wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例10
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1：0.2，增重為100wt％；腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為20wt％，。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
上述增塑劑為癸二酸二丁酯、抗粘劑為單硬脂酸甘油酯
實(shí)施例11
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1:1.5，藥物層增重為30wt％；腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為10wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
實(shí)施例12
一種穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a、增塑劑、抗粘劑、色素、親水性聚合物和表面活性劑；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a比例為1：2，藥物層增重為100wt％；增塑劑選自如檸檬酸三乙酯，其用量為聚合物a用量的10wt％；抗粘劑選自滑石粉，用量為聚合物a的25wt％。
腸溶包衣為pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為20％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例13
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a、增塑劑、抗粘劑；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1.0.5，藥物層增重為80wt％；所述增塑劑選自癸二酸二丁酯，其用量為聚合物a用量的70wt％；抗粘劑選自滑石粉，用量為聚合物a的100wt％。
腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為18wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例14
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a、增塑劑、抗粘劑；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1:1，藥物層增重為50wt％；述增塑劑選自丙二醇，其用量為聚合物a用量的20wt％；抗粘劑選自滑石粉，用量為聚合物a的30wt％。
腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為15wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例15
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a、增塑劑、抗粘劑；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1：1.5，藥物層增重為60wt％；述增塑劑選自PEG，其用量為聚合物a用量的50wt％；抗粘劑選自滑石粉，用量為聚合物a的80wt％。
腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為16wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例16
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a、增塑劑、抗粘劑；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1：1.5，藥物層增重為60wt％；述增塑劑選自PEG，其用量為聚合物a用量的50wt％；抗粘劑選自單硬脂酸甘油酯，用量為聚合物a的2wt％。
腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為16wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例17
穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸，由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，藥物層含：穿心蓮內(nèi)酯、pH≥7.0條件下溶解的聚合物a、增塑劑、抗粘劑；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為1：1.5，藥物層增重為60wt％；述增塑劑選自PEG，其用量為聚合物a用量的50wt％；抗粘劑選自單硬脂酸甘油酯，用量為聚合物a的20wt％。
腸溶包含pH≥5.5條件下溶解的聚合物b，其包衣增重為16wt％。增塑劑、抗粘劑，其用量配比與藥物層中聚合物a與增塑劑和抗粘劑的用量配比相同。
其中聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
上述增塑劑為檸檬酸三乙酯、抗粘劑為滑石粉。
實(shí)施例18
實(shí)施例1-17所述的微丸的制備方法為：
1)丸芯上藥：
A、將聚合物a分散于一定量的藥用有機(jī)溶劑中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解；向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑；再加入穿心蓮內(nèi)酯攪拌均勻；包衣時(shí)保持機(jī)械攪拌，使包衣液為均勻混懸液；
B、稱取空白丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在丸芯表面；
2)腸溶外層的制備
A、將聚合物b分散于一定量的藥用有機(jī)溶劑或水中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑攪拌均勻；
B、腸溶外層采用流化床設(shè)備上進(jìn)行包裹，將載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將聚合物b包衣液均勻噴涂；微丸腸溶衣膜增重為5wt％。
實(shí)施例18
實(shí)施例1-17所述的微丸的制備方法為：
1)丸芯上藥：
A、將聚合物a分散于一定量的藥用有機(jī)溶劑中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解；向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑；再加入穿心蓮內(nèi)酯攪拌均勻；包衣時(shí)保持機(jī)械攪拌，使包衣液為均勻混懸液；
B、稱取空白丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在丸芯表面；
2)腸溶外層的制備
A、將聚合物b分散于一定量的藥用有機(jī)溶劑或水中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑攪拌均勻；
B、腸溶外層采用流化床設(shè)備上進(jìn)行包裹，將載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將聚合物b包衣液均勻噴涂；微丸腸溶衣膜增重為30wt％。
實(shí)施例19
實(shí)施例1-17所述的微丸的制備方法為：
1)丸芯上藥：
A、將聚合物a分散于一定量的藥用乙醇中，使聚合物濃度為5wt％，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解；繼續(xù)攪拌均勻，向聚合物溶液中加入下表中增塑劑，抗粘劑和表面活性劑十二烷基硫酸鈉硫酸鈉。再加入穿心蓮內(nèi)酯攪拌均勻；包衣時(shí)保持機(jī)械攪拌，使包衣液為均勻混懸液；
B、稱取200微米空白蔗糖丸芯置于流化床中。調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，保持微丸物料溫度為25℃，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在 丸芯表面；
2)腸溶外層的制備
A、將聚合物b分散于一定量的藥用乙醇中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑攪拌均勻；
B、腸溶外層采用流化床設(shè)備上進(jìn)行包裹，將載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將聚合物b包衣液均勻噴涂；微丸腸溶衣膜增重為8wt％。
實(shí)施例20
實(shí)施例1-17所述的微丸的制備方法為：
1)丸芯上藥：
A、將聚合物a分散于一定量的藥用乙醇中，使聚合物濃度為5wt％，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解；繼續(xù)攪拌均勻，向聚合物溶液中加入下表中增塑劑，抗粘劑和表面活性劑十二烷基硫酸鈉硫酸鈉。再加入穿心蓮內(nèi)酯攪拌均勻；包衣時(shí)保持機(jī)械攪拌，使包衣液為均勻混懸液；
B、稱取600微米空白蔗糖丸芯置于流化床中。調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，保持微丸物料溫度為35℃，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在丸芯表面；
2)腸溶外層的制備
A、將聚合物b分散于一定量的藥用乙醇中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑攪拌均勻；
B、腸溶外層采用流化床設(shè)備上進(jìn)行包裹，將載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將聚合物b包衣液均勻噴涂；微丸腸溶衣膜增重為20wt％。
實(shí)施例21
實(shí)施例1-17所述的微丸的制備方法為：
1)丸芯上藥：
A、將聚合物a分散于一定量的藥用乙醇中，使聚合物濃度為5wt％，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解；繼續(xù)攪拌均勻，向聚合物溶液中加入下表中增塑劑，抗粘劑和表面活性劑十二烷基硫酸鈉硫酸鈉。再加入穿心蓮內(nèi)酯攪拌均勻；包衣時(shí)保持機(jī)械攪拌，使包衣液為均勻混懸液；
B、稱取400微米空白蔗糖丸芯置于流化床中。調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置，保持微丸物料溫度為32℃，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使包衣液通過(guò)噴槍霧化均勻分散在丸芯表面；
2)腸溶外層的制備
A、將聚合物b分散于一定量的藥用乙醇中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物溶液中加入增塑劑，抗粘劑攪拌均勻；
B、腸溶外層采用流化床設(shè)備上進(jìn)行包裹，將載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將聚合物b包衣液均勻噴涂；微丸腸溶衣膜增重為15wt％。
實(shí)施例21
將實(shí)施例1-17所述的微丸，制備得到常規(guī)顆粒劑或膠囊劑。
實(shí)施例22
穿心蓮內(nèi)酯滴丸與穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑的藥代動(dòng)力學(xué)比較
1.供試品及制劑
穿心蓮內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品鑒定所，純度：98.7％，批號(hào)：110797-201108)；
穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸按照實(shí)施例1所述的處方、實(shí)施例18所述制備方法制備；
穿心蓮內(nèi)酯滴丸(素丸)與穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸主成分含量基本一致。
2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組、給藥及血漿樣品采集
8只Wistar大鼠隨機(jī)均分為兩組，分別按100mg/kg(以穿心蓮內(nèi)酯計(jì))灌胃給予穿心蓮內(nèi)酯滴丸及穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑。采集給藥后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24h血樣，–20℃下冷凍保存。
3.測(cè)試方法
3.1分析儀器
美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司液相質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)API 4000Qtrap(含2臺(tái)島津LC-20AD泵，SIL-20AC恒溫自動(dòng)進(jìn)樣器，CTO-20A柱溫箱，CBM-20A控制器，ESI和APCI接口離子源，Analyst Software 1.5.2色譜工作站)；沃特世公司超高壓液相質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)Waters Quattro Premier XE/Acquity UPLC(Masslynx V4.1色譜 工作站)。
3.2血漿樣品處理
取給藥大鼠血漿樣品100μL置塑料EP管中，加入10μL內(nèi)標(biāo)溶液(白果酸內(nèi)酯1.0μg/mL)，再加入10μL甲醇/水(1:1)溶液，充分渦旋1min，再加500μL乙酸乙酯，充分渦旋3min，15000r/min離心10min，取400μL上清溶液，氮?dú)獯蹈?，?00μL甲醇/水(1:1)溶液，渦旋1min，取上清進(jìn)樣10μL。
3.3LC-MS/MS條件
3.3.1色譜條件
3.3.2質(zhì)譜條件(負(fù)離子檢測(cè)模式)
4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
兩組大鼠給藥后血漿中穿心蓮內(nèi)酯平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3。使用DAS3.0軟件計(jì)算兩組大鼠給藥后血漿中穿心蓮內(nèi)酯的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(見表1、表2)。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑表現(xiàn)出明顯的吸收遲滯，其Tmax約為滴丸劑的5.4倍，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，且腸溶微丸制劑給藥后4h內(nèi)的大鼠血藥濃度小于滴丸組，無(wú)明顯突釋，Cmax也小于滴丸組，腸溶微丸組穿心蓮內(nèi)酯的平均滯留時(shí)間(MRT)也明顯長(zhǎng)于滴丸組(P<0.05)，基本符合結(jié)腸靶向制劑的藥動(dòng)學(xué)特征。
表1穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑組大鼠的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
表2穿心蓮內(nèi)酯滴丸組大鼠的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
實(shí)施例23
穿心蓮內(nèi)酯滴丸與穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑的腸組織分布比較
1.供試品及制劑
穿心蓮內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品鑒定所，純度：98.7％，批號(hào)：110797-201108)，
穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸按照實(shí)施例1所述的處方、實(shí)施例18所述制備方法制備；
穿心蓮內(nèi)酯滴丸(素丸)與穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸主成分含量基本一致。
2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組、給藥及血漿樣品采集
30只大鼠隨機(jī)均分為2個(gè)制劑組(穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑和穿心蓮內(nèi)酯滴丸)，每個(gè)制劑組內(nèi)再設(shè)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)組(3只/組)，分別按100mg/kg(以穿心蓮內(nèi)酯計(jì))灌胃給予穿心蓮內(nèi)酯滴丸及穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑，于給藥后0.5，1.5，4，8，24h分別將大鼠處死，迅速采集大鼠近端小腸、遠(yuǎn)端小腸及結(jié)腸組織，洗凈后稱重，用生理鹽水進(jìn)行勻漿(按組織重量/g:生理鹽水/mL＝1:2)，–20℃冷凍保存。
3.測(cè)試方法
3.1分析儀器
UPLC-30A超快速液相色譜儀(日本島津公司)與AB SCIEX 5500QRTAP質(zhì)譜(美國(guó)AB應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)聯(lián)用系統(tǒng)。
3.2組織樣品處理
取各腸道組織樣品100μL，加入內(nèi)標(biāo)(地高辛100ng/mL)100μL、甲醇:水(1:1)100μL、乙酸乙酯2mL，渦旋3min，12500rpm/min離心取上清液，氮?dú)獯蹈桑?00μL甲醇:水(1:1)復(fù)溶，渦旋1min，取上清進(jìn)樣10μL。
3.3LC-MS/MS條件
3.3.1色譜條件
色譜柱為ACQUITY UPLC BEH Shield RP 18(1.7μm,2.1×100mm)，流動(dòng)相為0.1％甲酸水-甲醇(47％:53％)，流速0.4mL/min
3.3.2質(zhì)譜條件(負(fù)離子檢測(cè)模式)
※該準(zhǔn)分子離子為[M+HCOO]-形式
4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
兩組大鼠給藥后近端小腸、遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸中穿心蓮內(nèi)酯的組織分布圖見圖4～圖6。結(jié)果表明，給予穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸制劑和滴丸制劑后，穿心蓮內(nèi)酯微丸組在小腸近端和小腸遠(yuǎn)端1.5h內(nèi)的分布量小于滴丸劑組，呈現(xiàn)出一定的分布遲滯。在結(jié)腸段，腸溶微丸組各時(shí)間點(diǎn)的穿心蓮內(nèi)酯分布量明顯高于滴丸劑組，可初步證明，穿心蓮內(nèi)酯腸溶微丸具有一定的腸靶向性。
- 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊！