本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗癲癇的托吡酯顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
托吡酯的化學名稱：2，3：4，5-雙-氧-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯結(jié)構(gòu)式為：
托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者，其抗癲癇作用有三個機制：1、托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導致的反復電位發(fā)放；2、托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA-A受體的頻率，加強氯離子內(nèi)流，從而增強抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；3、托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。托吡酯由美國強生制藥公司(Johnson&Johnson)開發(fā)，1980年首次在實驗室合成，1986年用于治療首例癲癇病人，1995年在英國首次上市，F(xiàn)DA于1996年批準用于治療成人原發(fā)性部分性癲癇，商品名為TOPAMAX，劑型為片劑和膠囊，于2000年批準用于兒童癲癇治療，2004年又批準該藥用于成人偏頭痛的預防。托吡酯片于1999年獲準在我國上市，中文商品名為妥泰。2014年5月日本藥監(jiān)局批準托吡酯顆粒上市，商品名為TOPINA，規(guī)格為0.1g，每1g內(nèi)容物中含100mg托吡酯。
國內(nèi)關(guān)于托吡酯相關(guān)的專利主要有：
專利CN104188920 A公開了一種托吡酯顆粒及其制備方法，其中先形成環(huán)糊精包合物，然后再與其他藥用輔料結(jié)合，最終得到的托吡酯顆粒的穩(wěn)定性顯著性的提高，但溶出所需要的時間明顯延長。
專利CN10341750 A公開了一種托吡酯藥物組合物，其中組合物加入預膠化淀粉，增加了托吡酯活性成分的穩(wěn)定性，從而保證了組合物的質(zhì)量及安全性，節(jié)約了成本，制粒后 成品粒度分布均勻，加速試驗證實穩(wěn)定性較高，但預膠化淀粉可能會影響溶出。
專利CN103462936 A公開了一種裝有托吡酯片劑的膠囊，其中含有托吡酯速釋片劑和緩釋片劑，減少了患者服藥的麻煩，是藥物在體內(nèi)，減少了患者服藥的麻煩，使藥物在體內(nèi)的濃度呈現(xiàn)一個平穩(wěn)的趨勢，緩慢釋放出處于有效濃度范圍內(nèi)的藥物，增加了患者的依從性，提高了對疾病的治療效果，但膠囊不適給吞咽有困難的人。
專利CN1988889A公開了緩釋托吡酯制劑和制備托吡酯制劑的方法，所述緩釋托吡酯制劑采用二次離子進行制備，所采用的固體分散體是熔融法，需要加熱溫度過高，容易使藥物和載體分解不足。
專利CN1905857A公開了液體劑型的托吡酯的受控釋放，制備工藝較為復雜。
由于托吡酯原料微溶于水，現(xiàn)有技術(shù)普遍存在藥物溶出慢，極大影響藥物的療效或者藥物溶出度滿足要求，制備工藝較復雜，成本高，且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種快速溶出且工藝簡單的托吡酯顆粒。
根據(jù)Noyes-Whitney方程，提高藥物溶出度比較有效的方法是增加其比表面積。一般情況下，增加比表面積的方法是減小其粒徑。常用的減小藥物顆粒粒徑的方法主要有氣流粉碎法、球磨法、固體分散體法等。本發(fā)明人首先嘗試用氣流粉碎法來改善藥物溶出。試驗顯示，托吡酯的溶出有明顯提高，但由于靜電作用增強，藥物較難混合均勻，導致制劑含量均勻度較差。隨后，發(fā)明人又將托吡酯與普通親水性輔料共制粒，該方法可增加藥物的親水性，一定程度上提高其溶出度，但總體效果較差。
發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗發(fā)現(xiàn)，驚喜的發(fā)現(xiàn)處方中加入適量的無水吸入乳糖，托吡酯的溶出速度得到明顯加快。分析原因可能是無水吸入乳糖粒徑較小，比表面積大，極易被水潤濕，和原料共制粒后能夠有效的包裹原料，對于托吡酯可能起到增強表面活性的作用，從而大大地提高了托吡酯的溶出度。
具體而言，本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
一種托吡酯顆粒，托吡酯顆粒由托吡酯、乳糖、藥學上可接受的輔料以及純化水組成。由如下方法制備而成：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，過100目篩備用；乳糖及其它藥用輔料過80目篩，備用；
2)混合：稱取處方量的托吡酯原料、乳糖及其他藥用輔料加入高效濕法混合制粒機中混合15min；
3)制粒：稱取處方量的純化水加入高效濕法混合制粒機中制軟材，用搖擺式顆粒機整濕顆粒，篩網(wǎng)目數(shù)為16目；
4)干燥：將濕顆粒置于熱風循環(huán)干燥箱中，設置干燥溫度為50℃，干燥120min；
5)篩分：干燥結(jié)束，采用振蕩篩粉過濾機進行顆粒篩分，收集1號篩和和5號篩之間的顆粒，然后分裝即得。
優(yōu)選地，如上所述的托吡酯顆粒的制備工藝，所述的乳糖選自無水吸入乳糖。
優(yōu)選地，如上所述的托吡酯顆粒的制備工藝，其中所述的其他藥用輔料選自甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉中的一種或幾種。優(yōu)選為甘露醇和山梨糖醇的一種或兩種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的托吡酯顆粒劑具有以下優(yōu)點：
(1)顆粒劑相對于片劑而言，無崩解過程，因而藥物溶出更快，更適于癲癇發(fā)作病人的給藥。
(2)本發(fā)明的顆粒劑加入無水吸入乳糖，溶出效果顯著，在溶出試驗發(fā)現(xiàn)，5min溶出度為95％以上。
(3)托吡酯顆粒劑中含有的成分簡單，顆粒劑的制備方法簡單易操作，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例
實施例1
處方：200袋的處方
制備工藝：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，過100目篩備用；無水吸入乳糖及其它藥用輔料過80目篩，備用；
2)混合：稱取處方量的托吡酯原料、乳糖及其他藥用輔料加入高效濕法混合制粒機中混合15min；
3)制粒：稱取處方量的純化水加入高效濕法混合制粒機中制軟材，用搖擺式顆粒機整濕顆 粒，篩網(wǎng)目數(shù)為16目；
4)干燥：將濕顆粒置于熱風循環(huán)干燥箱中，設置干燥溫度為50℃，干燥120min；
5)篩分：干燥結(jié)束，采用振蕩篩粉過濾機進行顆粒篩分，收集1號篩和和5號篩之間的顆粒，然后分裝即得。
實施例2
處方：200袋的處方
實施例3
處方：200袋的處方
實施例4
處方：200袋的處方
實施例5
處方：200袋的處方
實施例6
處方：200袋的處方
實施例7
處方：200袋的處方
對比實施例1
處方：200袋的處方
對比實施例2
處方：200袋的處方
制備工藝：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，過100目篩備用；乳糖及其它藥用輔料過80目篩，備用；
2)混合：稱取處方量的托吡酯原料、乳糖及其他藥用輔料加入高效濕法混合制粒機中混合15min；
3)制粒：稱取處方量的純化水加入高效濕法混合制粒機中制軟材，用搖擺式顆粒機整濕顆粒，篩網(wǎng)目數(shù)為16目；
4)干燥：將濕顆粒置于熱風循環(huán)干燥箱中，設置干燥溫度為50℃，干燥120min；
5)篩分：干燥結(jié)束，采用振蕩篩粉過濾機進行顆粒篩分，收集1號篩和和5號篩之間的顆粒，然后分裝即得。
對比實施例3
處方：200袋的處方
制備工藝：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，過100目篩備用；無水吸入乳糖及其它藥用輔料過80目篩，備用；
2)混合：稱取處方量的托吡酯原料、乳糖及其他藥用輔料加入高效濕法混合制粒機中混合15min；
3)制粒：稱取處方量的5％HPC-SL水溶液(w/w)加入高效濕法混合制粒機中制軟材，用搖擺式顆粒機整濕顆粒，篩網(wǎng)目數(shù)為16目；
4)干燥：將濕顆粒置于熱風循環(huán)干燥箱中，設置干燥溫度為50℃，干燥120min；
5)篩分：干燥結(jié)束，采用振蕩篩粉過濾機進行顆粒篩分，收集1號篩和和5號篩之間的顆粒，然后分裝即得。
對比實施例4
1000袋的處方
制備方法：
1)將托吡酯、環(huán)糊精及其它輔料在50-60℃干燥5小時，100目篩備用；
2)按處方量稱取環(huán)糊精制成50-60℃飽和水溶液，然后置于高速攪拌機中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速900r/min；
3)將處方量的托吡酯溶于少量的50％乙醇水溶液中，然后緩慢滴加到上述飽和環(huán)糊精水溶液中，制得環(huán)糊精包合物；
4)將環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和其他輔料均勻后制軟材，過20目篩60℃干燥，過20目篩整粒，即得。
對比實施例5
處方：200袋的處方
驗證實施例
溶出度測定：取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5分鐘、10分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取托吡酯對照品約11mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(1:1)為流動相，以示差折光檢測器測定，柱溫與檢測池溫度均為50℃，流速為0.6ml/min。精密量取供試品溶液和對照品溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，限度為標示量的80％，應符合規(guī)定。測定結(jié)果如表1。
表1 各實施例測定結(jié)果
由表1的試驗結(jié)果可知，本發(fā)明實施例1-7制備的托吡酯顆粒在5min內(nèi)幾乎完全溶出；對比實施例1輔料比例不適合，溶出較低；對比實施例2的托吡酯顆粒含有的不是無水吸入乳糖，溶出效果明顯低于本發(fā)明；對比實施例3使用羥丙基纖維素水溶液制軟材，溶出度也受到影響；對比實施例4采用不同的處方輔料，5min時溶出明顯降低；對比實施例5沒有乳糖成分，溶出效果最低。
上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思和優(yōu)點，本發(fā)明也可以具有其它的形式變化，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，上述實施例僅僅起到對上述發(fā)明保護范圍內(nèi)的示范作用，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在本發(fā)明所限定的保護范圍內(nèi)還有很多常規(guī)變形和其它實施例，這些變形和實施例都將在本發(fā)明待批的保護范圍之內(nèi)。