本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的鹽酸氨溴索掩味顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近年環(huán)境等多種因素的影響，我國呼吸系統(tǒng)病的發(fā)病率及病死率均居高不下，國家衛(wèi)生部有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明，我國每年約有8000多萬人患有呼吸系統(tǒng)疾病。從患者的年齡結(jié)構(gòu)上看，老年人和兒童正是呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)人群。隨著我國步入老年化社會(huì)，呼吸系統(tǒng)疾病用藥的前景將十分廣闊，在呼吸系統(tǒng)用藥中，鹽酸氨溴索占有重要的地位。鹽酸氨溴索，化學(xué)名為：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，具有如下結(jié)構(gòu)系列是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥，國內(nèi)外對(duì)其療效十分肯定。鹽酸氨溴索是臨床頗受重視的新型的粘痰溶解劑。主要作用于呼吸道分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)粘液性及漿液性物質(zhì)的分泌，使?jié){液分泌增加，還能夠裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制粘液腺和杯狀細(xì)胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，易于排出；同時(shí)該藥也可增加呼吸道纖毛的運(yùn)動(dòng)頻率和強(qiáng)度，促進(jìn)痰液排出，增加呼吸道自凈作用，改善呼吸狀況。國內(nèi)外有關(guān)鹽酸氨溴索的研究報(bào)道較多，20世紀(jì)80年代初期，鹽酸氨溴索由德國勃林格殷格翰公司最先申報(bào)并上市，其學(xué)名為鹽酸氨溴索(AmbroxolHCl)，商品名沐舒坦(Mucosolvan)。已上市的鹽酸氨溴索劑型有口服溶液、注射液、普通片劑、緩釋膠囊、口腔崩解片、分散片、糖漿、膠囊、咀嚼片、顆粒等。由于鹽酸氨溴索具有極強(qiáng)的苦味，限制了老人和兒童的應(yīng)用。對(duì)于要制成可以給兒童服用的糖漿劑、咀嚼片和顆粒劑以及以及膠囊劑來說，掩味是需要突破的技術(shù)難題?，F(xiàn)有技術(shù)中為掩味均是采用加入大量的矯味劑、甜味劑和糖漿來掩藏藥物自身的異味，不僅不能完全的掩蓋藥物的異味，對(duì)藥物異味及苦味的包封率不足，服用后在口腔中殘留的味道依然顯著，服藥后令患者產(chǎn)生厭煩感。而且，對(duì)于顆粒劑來說，含糖量太高，易于吸潮、結(jié)塊，導(dǎo)致藥效降低，不能夠長期保存，失去其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。中國發(fā)明專利申請(qǐng)200410081177.5中公開了一種鹽酸氨溴索顆粒及其生產(chǎn)工藝，該方法采用大量蔗糖制粒，制粒過程容易粘壁，長期存放穩(wěn)定性差。中國發(fā)明專利申請(qǐng)201310491177.5公開了一種鹽酸氨溴索顆粒，可以提高氨溴索顆粒劑的穩(wěn)定性，但該顆粒劑需要使用大量的甘露醇，并且要使用粘合劑和甜菊素。中國發(fā)明專利申請(qǐng)201310245823.6公開了一種掩味的鹽酸氨溴索藥物復(fù)合物，以聚立克林IRP64、波拉克磷鉀IRP88、聚苯乙烯磺酸鈉IRP69作為掩味劑，該顆粒劑并未有效掩蓋鹽酸氨溴索的苦味，且其穩(wěn)定性并不能滿足要求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之一在于提供一種穩(wěn)定的鹽酸氨溴索掩味顆粒，該顆粒由掩味層包復(fù)的載有活性成分鹽酸氨溴索的載藥微丸與轎味物料混合制備得到，其中載藥微丸由內(nèi)至外具有載藥丸芯、隔離層和掩味層三層結(jié)構(gòu)，通過將主藥鹽酸氨溴索與適量粘合劑、抗粘劑、純化水采用流化床混懸液上藥的方式制備載藥丸芯，然后采用高分子材料進(jìn)行隔離層、掩味功能膜包衣，制備得到完全掩蓋了藥物的苦味和異味，并能達(dá)到快速釋藥的鹽酸氨溴索掩味顆粒劑，藥物起效快，制劑微丸外混合一部分甜味劑、矯味劑及順滑劑，使患者服用過程無需喝水即可吞咽，服用過程無不良口感和苦味，有效的改善用藥依從性；提高了患者的適用人群，利于兒童給藥。本發(fā)明鹽酸氨溴索掩味顆粒由掩味層包復(fù)的載藥微丸與轎味物料制備得到，其中掩味層包復(fù)的載藥微丸由內(nèi)至外具有載藥丸芯、隔離層和掩味層三層結(jié)構(gòu)。上述載藥丸芯由活性成分鹽酸氨溴索、蔗糖型丸芯(優(yōu)選粒徑為0.5-0.6mm蔗糖型丸芯)、高分子材料羥丙甲纖維素603、抗粘劑滑石粉與溶劑(例如純化水)制備而成，其中按重量計(jì)，蔗糖型丸芯：鹽酸氨溴索：高分子材料羥丙甲纖維素603：抗粘劑滑石粉：溶劑純化水＝150～800：10～30：5～20：1～8：200～500，優(yōu)選＝150～500：10～20：5～15：1～5：200～400，進(jìn)一步優(yōu)選＝150～300：10～15：10～15：2～4：250～350，最優(yōu)選＝200：15：10：3：305。包復(fù)在載藥丸芯之外的隔離層由高分子材料羥丙甲纖維素603和聚乙二醇6000和滑石粉組成，將上述成分加溶劑純化水經(jīng)流化床工藝包復(fù)在上述載藥丸芯上制備得到隔離層包復(fù)的載藥微丸。隔離層各成分與微丸中的活性成分鹽酸氨溴索的重量比為羥丙甲纖維素603：聚乙二醇6000：滑石粉：鹽酸氨溴索＝8～15：0.3～1：1～5：10～30，優(yōu)選10～13：0.4～0.8：2～5：10～20，進(jìn)一步10～12：0.4～0.6：2～4：10～20，最優(yōu)選11.4：0.57：3.42：15。包復(fù)在上述隔離層之外的掩味層由尤特奇E100、滑石粉、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂組成，將上述成分加溶劑(優(yōu)選純化水和乙醇)溶解后經(jīng)流化床工藝包復(fù)在上述包復(fù)了隔離層的載藥微丸上便可制備得到掩味層包復(fù)的鹽酸氨溴索微丸。其中尤特奇E100、滑石粉、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂與微丸中的活性成分鹽酸氨溴索的重量配比為15～30：1～3：30～60：1.5～5：10～30，優(yōu)選18～26：1.5～3：35～55：1.5～3.5：10～20，進(jìn)一步優(yōu)選20～25：2～2.5：40～50：1.5～3：10～20，最優(yōu)選24.34：2.01：44.44：2.81：15。最后將上述掩味層包復(fù)的鹽酸氨溴索微丸與轎味物料混合制粒便可得到本發(fā)明最終產(chǎn)品－無水吞服的鹽酸氨溴索顆粒。掩味物料可以是任何可以遮蓋鹽酸氨溴索異味并易于被患者，特別是兒童患者接受的藥用輔料或其混合物，例如香精、蔗糖、甜菊素、聚立克林IRP64、波拉克磷鉀IRP88、聚苯乙烯磺酸鈉IRP69、山梨醇、香精、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸、阿斯帕甜等等，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，轎味物料由山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、檸檬酸、阿斯帕甜和硬脂酸鎂組成，且山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、阿斯帕甜、檸檬酸、硬脂酸鎂和微丸中的活性成分鹽酸氨溴索的重量配比為300～800：5～20：10～30：1～5：5～20：1～5：10～30，優(yōu)選400～600：6～15：12～25：1～4：8～15：1.5～4：10～20，進(jìn)一步優(yōu)選500～600：8～12：15～20：1.8～3：8～12：2.5～3.5：12～18，最優(yōu)選588.0：10.7：19.3：2.2：10.7：3.2：15。本發(fā)明的另一目的是提供一種穩(wěn)定的鹽酸氨溴索掩味顆粒的制備方法，該方法包括載藥微丸的制備、隔離層的包制、掩味層的包制、矯味物料的制備以及微丸與矯味物料的混合。本發(fā)明載藥微丸采用流化床混懸液上藥的方式進(jìn)行制備，依次在載藥丸芯外包制隔離層和掩味層，各層均采用流化床進(jìn)行包制，矯味物料由濕法制粒制得，將微丸與矯味物料混合制得半成品。具體而言，本發(fā)明方法包括如下步驟1、載藥微丸的制備采用流化床上藥的方式對(duì)載藥丸芯進(jìn)行制備。1.1上藥混懸液的制備：將高分子材料羥丙甲纖維素603溶于純化水中，溶液在攪拌的狀態(tài)下依次加入鹽酸氨溴索和抗粘劑滑石粉，攪拌形成均一的混懸溶液。1.2流化床上藥工序：以蔗糖型丸芯(優(yōu)選粒徑為0.5-0.6mm)為載藥基丸，采用流化床底噴進(jìn)行混懸液的上藥工序，上藥過程中控制物料溫度為30～50℃，40±5℃，上藥結(jié)束后繼續(xù)對(duì)微丸進(jìn)行干燥，微丸水分控制在3％(重量)以下。2、隔離層的包制2.1隔離衣溶液的配制：根據(jù)處方用量將羥丙甲纖維素603配成濃度為5％的水溶液。2.2隔離衣的包制：采用流化床進(jìn)行隔離衣的包制，包衣過程控制物料溫度為30～60℃，優(yōu)選40±5℃。3、掩味層的包制3.1掩味層溶液的配制：將處方量的乙醇和水混合，配制成醇水溶劑，取上述50％的溶劑溶解尤特奇E100，剩余50％的溶劑分散處方中剩余部分，最終將分散液加入攪拌狀態(tài)的尤特奇溶液中，攪拌10～50min，優(yōu)選20min形成最終溶液。3.2掩味層的包制：采用流化床進(jìn)行掩味層的包制，包衣過程控制物料為20～50℃，優(yōu)選30±5℃。4、矯味物料的制備4.1制粒：將轎味劑，例如山梨醇、香精、阿斯帕甜、檸檬酸置濕法制粒機(jī)中，開啟制粒機(jī)的底槳和側(cè)槳，對(duì)物料進(jìn)行混合，物料在攪拌的狀態(tài)下，以霧化的形式加入適量的純化水，?；欢〞r(shí)間，采用20目篩網(wǎng)進(jìn)行濕整粒。4.2干燥：采用流化床進(jìn)行干燥，干燥過程中控制物料溫度為40～60℃，優(yōu)選50℃，顆粒水分小于3％(重量)即達(dá)到干燥終點(diǎn)，采用20目篩進(jìn)行干整粒。4.3其他組分的混合：根據(jù)物料的收率向顆粒中加入處方比例羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻形成矯味物料。5、微丸與矯味物料的混合：為掩蓋藥物的不良味道提高兒童的用藥依從性，將上述制備得到的包衣微丸與矯味物料進(jìn)行混合，制得鹽酸氨溴索無水吞服顆粒。本發(fā)明的鹽酸氨溴索顆粒完全掩蓋了藥物的自身異味，提高了兒童用藥的依從性，并增加適用小兒服用的甜味劑及含糖顆粒劑，以除去化學(xué)藥物的苦味和異味，除加糖外還加上一些水果香精，這樣就大大改善藥物的口感，使患兒易于接受或主動(dòng)要求接受，從而提高了小兒用藥的依從性。本發(fā)明鹽酸氨溴索顆粒具有上藥工藝的優(yōu)越性：鹽酸氨溴索掩味顆粒上藥工藝為流化床底噴混懸液載藥，此上藥工序與其他掩味制劑相比，減少工藝過程，整個(gè)制備過程均采用流化床底噴進(jìn)行，減少能耗及節(jié)省設(shè)備成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的原料藥粒徑控制在15μm以下，優(yōu)選12μm以下，最優(yōu)選10μm以下，通過控制原料藥的粒徑來增加上藥收率，提高載藥微丸的含量，減少單位制劑中微丸的質(zhì)點(diǎn)數(shù)，從而減少掩味層的增重范圍，做到節(jié)省工時(shí)和成本并達(dá)到提高產(chǎn)量的目的。本發(fā)明在上藥處方中加入抗粘劑，可以制備得到無水吞服顆粒。由于原料藥自身的性質(zhì)，配制成水混懸液進(jìn)行流化床上藥工序，存在粘丸的現(xiàn)象，影響上藥收率，從而影響后續(xù)的包衣過程，為減少單個(gè)工藝過程對(duì)后續(xù)制備過程的累計(jì)影響，向處方中增加滑石粉為抗粘劑，以此來改善粘丸現(xiàn)象提高上藥收率，減少對(duì)后續(xù)過程的影響。為掩蓋藥物的不良味道提高兒童的用藥依從性，將包衣微丸與矯味物料進(jìn)行混合，制得鹽酸氨溴索無水吞服顆粒。具體地，本發(fā)明穩(wěn)定的鹽酸氨溴索掩味顆粒由載藥丸芯外包復(fù)隔離層，之后用掩味層包復(fù)，最后與香精等轎味劑混合后制備得到。載藥丸芯由蔗糖丸芯、鹽酸氨溴索、羥丙甲基纖維素603、滑石粉與純化水制備而成，其中蔗糖丸芯、活性成分鹽酸氨溴索、羥丙甲基纖維素603、滑石粉與純化水的重量比為15～80：1～2：1～2：0.1～0.5：20～50，優(yōu)選15～50：1～2：1～1.5：0.2～0.5：20～40，進(jìn)一步優(yōu)選15～30：1～2：1～1.5：0.2～0.5：25～35，最優(yōu)選20：1.5：1：0.3：30.5。隔離層由羥丙甲基纖維素603、聚乙二醇6000、滑石粉和純化水制備而成，其中羥丙甲基纖維素603、聚乙二醇6000、滑石粉、純化水與活性成分鹽酸氨溴索的重量配比為8～15：0.3～1：1～5：150～300：10～30，優(yōu)選10～13：0.4～0.8：2～5：150～250：10～20，進(jìn)一步10～12：0.4～0.6：2～4：200～250：10～20，最優(yōu)選11.4：0.57：3.42：212.61：15。掩味層由尤特奇E100、檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、純化水和乙醇制備而成，其中尤特奇E100、檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、純化水、乙醇和活性成分鹽酸氨溴索的重量配比為15～30：1～3：30～60：1.5～5：10～30：150～300：10～30，優(yōu)選18～26：1.5～3：35～55：1.5～3.5：10～25：180～250：10～20，進(jìn)一步優(yōu)選20～25：2～2.5：40～50：1.5～3：15～20：200～220：10～20，最優(yōu)選24.34：2.01：44.44：2.81：16.10：203.17：15。轎味劑的組成為山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、阿斯帕甜、檸檬酸和硬脂酸鎂，其中山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、阿斯帕甜、檸檬酸、硬脂酸鎂和活性成分鹽酸氨溴索的重量配比為300～800：5～20：10～30：1～5：5～20：1～5：10～30，優(yōu)選400～600：6～15：12～25：1～4：8～15：1.5～4：10～20，進(jìn)一步優(yōu)選500～600：8～12：15～20：1.8～3：8～12：2.5～3.5：12～18，最優(yōu)選588.0：10.7：19.3：2.2：10.7：3.2：15。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，鹽酸氨溴索掩味顆粒具有如下處方：附圖說明圖1實(shí)施例1藥物制劑釋放度的曲線圖圖2掩味層包衣增重5％、10％、15％的釋放度曲線圖具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明的穩(wěn)定的鹽酸氨溴索掩味顆粒做進(jìn)一步具體說明，但并本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1處方：制備過程：載藥丸芯采用流化床混懸液上藥的方式進(jìn)行制備，依次在載藥丸芯外包制隔離層和掩味層，各層均采用流化床進(jìn)行包制，矯味物料由濕法制粒制得，將微丸與矯味物料混合制得半成品。1、載藥丸芯的制備：采用流化床上藥的方式對(duì)載藥丸芯進(jìn)行制備。1.1上藥混懸液的制備：將羥丙甲纖維素603溶于純化水中，溶液在攪拌的狀態(tài)下依次加入鹽酸氨溴索和滑石粉，攪拌形成均一的混懸溶液。1.2流化床上藥工序：以0.5-0.6mm蔗糖型丸芯為載藥基丸，采用流化床底噴進(jìn)行混懸液的上藥工序，上藥過程中控制物料溫度為40±5℃，上藥結(jié)束后繼續(xù)對(duì)微丸進(jìn)行干燥，微丸水分控制在3％以下。2、隔離層的包制2.1隔離衣溶液的配制：根據(jù)處方用量將羥丙甲纖維素603配成濃度為5％的水溶液。2.2隔離衣的包制：采用流化床進(jìn)行隔離衣的包制，包衣過程控制物料溫度為40±5℃。3、掩味層的包制3.1掩味層溶液的配制：將處方量的乙醇和水混合，配制成醇水溶劑，取上述50％的溶劑溶解尤特奇E100，剩余50％的溶劑分散處方中剩余部分，最終將分散液加入攪拌狀態(tài)的尤特奇溶液中，攪拌20min形成最終溶液。3.2掩味層的包制：采用流化床進(jìn)行掩味層的包制，包衣過程控制物料為30±5℃。4、矯味物料的制備4.1制粒：將山梨醇、香精、阿斯帕甜、檸檬酸置濕法制粒機(jī)中，開啟制粒機(jī)的底槳和側(cè)槳，對(duì)物料進(jìn)行混合，物料在攪拌的狀態(tài)下，以霧化的形式加入適量的純化水，?；欢〞r(shí)間，采用20目篩網(wǎng)進(jìn)行濕整粒。4.2干燥：采用流化床進(jìn)行干燥，干燥過程中控制物料溫度為50℃，顆粒水分小于3％即達(dá)到干燥終點(diǎn)，采用20目篩進(jìn)行干整粒。4.3其他組分的混合：根據(jù)物料的收率向顆粒中加入處方比例羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻形成矯味組分。5、微丸與矯味物料的混合：為掩蓋藥物的不良味道提高兒童的用藥依從性，將包衣微丸與矯味物料進(jìn)行混合，制得鹽酸氨溴索無水吞服顆粒。實(shí)驗(yàn)例：原料藥粒徑對(duì)上藥工藝的影響1.1上藥處方(對(duì)比例)：名稱單位制劑0.5～0.6mm蔗糖型丸200.0芯鹽酸氨溴索15.0羥丙甲纖維素60310.0純化水308.01.2分別比較原料藥粒徑為d(0.9):27.886μm和d(0.9)：6.933μm對(duì)上藥收率的影響。1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)：上藥收率1.4結(jié)果：1)粒徑為d(0.9)：27.886μm的原料藥物理收率為97.2％，含量收率為64.0％。2)粒徑為d(0.9)：6.933μm的原料藥物理收率為99.9％，含量收率為91.1％。1.5結(jié)論：粒徑為d(0.9)：6.933μm的原料藥，收率滿足工藝制備要求。2、抗粘劑的加入對(duì)上藥工藝的影響2.1上藥處方(實(shí)施例1處方)：名稱單位制劑0.5～0.6mm蔗糖型丸芯200.0鹽酸氨溴索15.0羥丙甲纖維素60310.0滑石粉3.0純化水305.02.2試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論：比較上藥處方中增加抗粘劑對(duì)上藥過程中粘丸現(xiàn)象的影響試驗(yàn)，處方中增加抗粘劑明顯改善上藥過程中粘丸的現(xiàn)象，并且上藥效率顯著提高，縮短上藥工時(shí)，由于載藥丸芯含量的提高后續(xù)掩味層增重也隨之減少。藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)1、口感結(jié)果如下：無水吞服效果評(píng)價(jià)：將實(shí)施例1制備得到的藥物制劑產(chǎn)品經(jīng)10位20～30歲男性志愿者和10位20～30歲女性志愿者嘗試，95％的志愿者反應(yīng)藥物進(jìn)入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可滿足藥物吞咽的要求，2min內(nèi)即可完成服藥并且無不良異味，剩下5％的志愿者由于個(gè)體差異，認(rèn)為口腔中個(gè)別微丸破碎導(dǎo)致口腔中存在微弱的味苦，但在可接受范圍內(nèi)，總體藥物的在掩味和吞咽效果方面滿足質(zhì)量要求。2、釋放度實(shí)施例1藥物制劑釋放度檢測結(jié)果如下：釋放度曲線如圖1所示。結(jié)果說明：藥物制劑滿足掩味的同時(shí)在酸中均達(dá)到了快速釋藥的要求，同樣滿足在胃中快速釋藥的效果，實(shí)現(xiàn)了快速起效。制劑掩味及吞服效果良好，口服后產(chǎn)生讓人愉悅的清爽感，控制矯味物料的粒徑和矯味物料的關(guān)鍵處方來滿足吞咽的效果，工藝可控性增加，無水吞服效果穩(wěn)定且易于患者接受。掩味層包衣增重對(duì)藥物釋放度及掩味效果的影響方法：1)載藥丸微丸及隔離層增重與實(shí)施例1中相同2)分別考察掩味層增重為5％、10％、15％(按聚合物計(jì))處方：掩味層處方如下釋放度結(jié)果：釋放度曲線圖如圖2所示。結(jié)果說明：5％～10％增重的樣品釋放度滿足30min釋放80％的限度要求，但15％增重的樣品釋放度接近限度?？诟袊L試：三個(gè)增重的樣品吞咽后均沒有顯著的苦味，滿足掩味要求。上藥溶液穩(wěn)定性考察試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾焐纤幦芤悍胖眠^程中藥物穩(wěn)定性情況方法：將實(shí)施例1藥物配制成上藥混懸液，分別檢測0h、12h、24h溶液有關(guān)物質(zhì)情況。評(píng)價(jià)指標(biāo)：1)有關(guān)物質(zhì)2)溶液性狀有關(guān)物質(zhì)結(jié)果：時(shí)間有關(guān)物質(zhì)量0h0.016％12h0.017％24h0.018％限度1.0％結(jié)果說明：上藥混懸液放置24h內(nèi)，藥物穩(wěn)定性良好有關(guān)物質(zhì)無顯著增長趨勢，且混懸液性狀無變化，上藥處方完全滿足工藝制備要求。當(dāng)前第1頁1 2 3