本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為：S-(-)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00inwater)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于消旋體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN103735545A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN103599101A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)?，F(xiàn)有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑其主要存在產(chǎn)品穩(wěn)定性不好易氧化、儲存過程中易結(jié)晶、滅菌過程易引起雜質(zhì)增大等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、產(chǎn)品不易氧化的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、乙二胺四乙酸的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的丙二醇與卵磷脂作為復(fù)合附加劑，再加入一定量的維生素C和乙二胺四乙酸，配合特定的滅菌工藝步驟，可使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑具有良好穩(wěn)定性，儲存過程中不會結(jié)晶，產(chǎn)品在滅菌過程中總雜質(zhì)增加較小，產(chǎn)品儲存過程中不易被氧化，上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于：它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、維生素、乙二胺四乙酸為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺68％～76％，丙二醇10％～18％，卵磷脂10％～17％，維生素C1％～3％，乙二胺四乙酸2％～5％；其中所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。進一步的，為了使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑穩(wěn)定性更好，滅菌過程中雜質(zhì)增加進一步減小，一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺69％～73％，丙二醇10％～15％，卵磷脂10％～16％，維生素C1％～3％，乙二胺四乙酸2％～5％；向配料罐中加入1/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加碳酸氫鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0，加入質(zhì)量分數(shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％，經(jīng)充氮氣后封口；將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏。一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：向配料罐中加入1/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加碳酸氫鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0，加入質(zhì)量分數(shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％，經(jīng)充氮氣后封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行包裝，全檢，入庫。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑具有儲存過程中產(chǎn)品不會結(jié)晶、不易被氧化、滅菌過程中雜質(zhì)增加量僅為0.03％，穩(wěn)定性好，有效期長達18個月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.27％，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇19g卵磷脂18g維生素C3g乙二胺四乙酸5g滅菌注射用水加至2000ml制成1000支制劑工藝：1.濃配：向配料罐中加入1/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加碳酸氫鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0，加入質(zhì)量分數(shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％，經(jīng)充氮氣后封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行包裝，全檢，入庫。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑穩(wěn)定性實驗實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質(zhì)量相當，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18月考察指標：性狀、可見異物、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗18個月性狀、可見異物、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標準草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：本發(fā)明一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響1.實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品：按實施例1制備。(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液對照樣品1：為缺少維生素C和乙二胺四乙酸的樣品，其制備工藝同實施例1。(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液對照樣品2：為實施例1的處方，滅菌溫度為115℃，滅菌時間為32分鐘，所制得的產(chǎn)品。2.實驗方法：實施例1制備過程中，分別在滅菌前后取樣，檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌前后對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時，取缺少維生素C和乙二胺四乙酸的處方作為對照處方，按實施例1的制備方法制備，同樣在滅菌前后取樣檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時，取實施例1的處方，按照滅菌溫度改為115℃，滅菌時間為32分鐘制備樣品，分別在滅菌前后取樣檢測有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實驗結(jié)果見下表：4.實驗結(jié)論：實施例1的處方，配合特定滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.03％，明顯優(yōu)于其它兩個對照樣品。實施例2一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇15g卵磷脂17g維生素C2g乙二胺四乙酸3g滅菌注射用水加至2000ml制成1000支制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行穩(wěn)定性試驗考察和滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明實施例2的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對照樣品。實施例3一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇18g卵磷脂20g維生素C2g乙二胺四乙酸3g滅菌注射用水加至2000ml制成1000支制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行穩(wěn)定性試驗考察和滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明實施例3的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對照樣品。實施例4-6：一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，分別進行穩(wěn)定性試驗考察和滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗，實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明實施例4、5、6的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對照樣品。當前第1頁1 2 3