本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種家禽抗球蟲藥物地克珠利溶液劑的新組方及其制備方法。

背景技術(shù)：

家禽球蟲病是對養(yǎng)殖業(yè)危害極大的寄生蟲疾病。球蟲病常引起15-50日齡的雛雞發(fā)病，死亡率高達80％，病愈的雛雞，生長嚴重滯后，抵抗力降低，很容易患其他疾病。文獻報道全球每年因家禽球蟲病造成的損失達10多億美元，抗球蟲藥物的年消費達到3.2億美元。

地克珠利屬三嗪苯乙晴類化合物，具有高效、低毒、廣譜的抗球蟲效力。其對球蟲的作用主要在球蟲繁殖高峰期，隨球蟲的種屬不同而作用點不同，如對脆弱艾美爾球蟲主要作用在第二代裂殖體球蟲的有性周期；對巨型艾美爾球蟲作用點在球蟲的合子階段；對布氏艾美爾球蟲小配子體階段有高效等。

目前市售地克珠利的劑型很多，主要有溶液劑、片劑、混懸劑、預(yù)混劑、泡騰片等。相較其他劑型而言，固體藥物制成液體制劑后有利于提高其生物利用率，方便投料及定量給藥。地克珠利具有強疏水性，制備溶液劑一般采用有機溶劑為稀釋劑，并需要添加一定的助溶劑。有機溶劑及助溶劑的選擇和使用，對最終制劑的溶解性、穩(wěn)定性影響很大。

專利CN201110291861(公開日：2012-04-11)地克珠利溶液及其制備方法。組方：地克珠利2％，高分子聚合物(聚維酮K30或聚維酮K17)4％，聚乙二醇加至100ml。該組方配制過程中需要將地克珠利溶液加熱到60℃才能使得地克珠利溶解完全，加熱過程工藝復(fù)雜，由于有機溶劑加熱可能會帶來潛在危險，也可能會造成地克珠利的降解影響藥物療效。

專利CN201210011293(公開日：2012-09-19)一種能同時溶解地克珠利和球蟲酯的溶解劑和一種抗球蟲藥物組合物。組方：四氫呋喃1份+二甲基甲酰胺0.25～4.5份，配制成的溶解劑每1L溶解5～18g的地克珠利和50～200g的球蟲酯。該組方在4℃以上的環(huán)境中穩(wěn)定，在低溫環(huán)境中有晶體物質(zhì)析出，不利于藥物儲運。且四氫呋喃具有刺激和麻醉作用，可能造成動物角膜水腫和混濁，流涎、流涕和鼻出血。吸入后引起上呼吸道刺激、惡心、頭暈、頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。能引起肝、腎損害。液體或高濃度蒸汽對眼有刺激性。

專利CN201210167498-(公開日：2012-09-19)一種新型地克珠利制劑及其制備方法。組方：每30～50ml二甲亞砜、0.5～1.0g地克珠利、2～3g增效穩(wěn)定劑(復(fù)硝酚鈉)、2～3g助溶劑(三乙胺或妥爾油)、無水乙醇定容至100ml。組方中三乙胺具有強烈氨臭，具有強刺激性，易揮發(fā)易燃易爆有毒，且三乙胺溶于水后顯弱堿性，會加速地克珠利氧化脫腈， 導(dǎo)致溶液顏色變黃，降低藥效。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對上述問題，提出一種新的地克珠利溶液組方，在保證該溶液劑良好的水溶性條件下，解決地克珠利溶液在儲運過程中發(fā)生降解導(dǎo)致顏色加深的問題。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出的組方為：地克珠利0.5～5％(W/V)、抗氧化劑0.2～10％，助溶劑1～10％，溶解劑30～80％(V/V)，稀釋劑定容至100％。

其中抗氧化劑為沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、檸檬酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或組合。

助溶劑為聚羥氧酯(如硬脂酸聚羥氧40酯、蓖麻油聚羥氧35酯等)、泊洛沙姆類(如泊洛沙姆124、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188等)、聚維酮(K17、K25、K30等)中的一種或組合。

溶解劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸餾水中的一種或組合，用于溶解地克珠利及其他輔料；稀釋劑為丙二醇、無水乙醇中的一種或組合用于維持藥物穩(wěn)定和定容制劑體積。

所述地克珠利溶液的新組方的制備過程包括以下步驟：

(1)量取處方量的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸餾水中一種或幾種配制成的溶解劑備用；

(2)稱取0.2～10％的抗氧化劑，在攪拌狀態(tài)下緩慢加入上述溶解劑中，充分溶解，得A液；

(3)精確稱取經(jīng)含量折算后的地克珠利粉末，在攪拌狀態(tài)下加入A液中，攪拌均勻，得B液；

(4)在攪拌狀態(tài)下向B液中加入1～10％的助溶劑，使其完全溶解。最后用丙二醇、無水乙醇等稀釋劑補齊至100％，得C液，攪拌均勻，即得。

本發(fā)明的有益效果是：

1.本發(fā)明提供了一種地克珠利溶液劑的新組方及其制備方法。該組方使用多種溶劑復(fù)合配比，增加了地克珠利的溶解性及穩(wěn)定性，避免配制過程中的加熱步驟，減少了地克珠利的降解；

2.使用了聚羥氧酯及泊洛沙姆系列等助溶劑復(fù)合配比，同時使用了有機抗氧化劑與無機抗氧化劑復(fù)配，在提高地克珠利溶液水溶性的同時，顯著降低了地克珠利在儲運過程中的降解，解決了其溶液顏色易變深的難題。

具體實施方式

以下結(jié)合實例對本發(fā)明的具體實施方式做詳細說明。

實施例1

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取0.2g檸檬酸溶于50ml蒸餾水中；稱取0.8g沒食子酸丙酯溶于250mlN,N-二甲基乙酰胺與100ml的乳酸乙酯混合溶劑中；將上述兩溶液混合均勻，加入2.5g地克珠利，攪拌溶解后，在攪拌狀態(tài)加入5.0g助溶劑硬脂酸聚羥氧40酯，完全溶解后最后用無水乙醇定容至500ml。過濾、灌裝，密封避光保存。

實施例2

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取1.0g L-抗壞血酸溶于50ml蒸餾水中；稱取5.0g特丁基對苯二酚溶于100ml N-甲基吡咯烷酮中；將上述兩溶液混合均勻，加入2.5g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入7.0g蓖麻油聚羥氧35酯和3.0g助溶劑泊洛沙姆188，完全溶解后用無水乙醇定容至500ml。過濾、灌裝，密封避光保存。

實施例3

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取5.0g D-抗壞血酸鈉溶于50ml蒸餾水中；稱取5.0g沒食子酸丙酯溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，將上述兩溶液混合均勻，加入5.0g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入5.0g助溶劑泊洛沙姆124與10.0g聚維酮K30，完全溶解后，加入丙二醇100ml，后用無水乙醇定容至500ml。進行外觀、性狀檢查，密封避光保存。

實施例4

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取3.0g焦硫酸鈉溶于50ml蒸餾水中；稱取5.0g特丁基對苯二酚溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺與150ml乳酸乙酯組成的混合溶劑中，將上述兩溶液混合均勻，加入5.0g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入20.0g助溶劑蓖麻油聚羥氧35酯與5.0g聚維酮K25，完全溶解后用無水乙醇定容至500ml。進行外觀、性狀檢查，密封避光保存。

實施例5

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取15.0g檸檬酸溶于50ml蒸餾水中；稱取35.0g沒食子酸丙酯溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺與50ml N-甲基吡咯烷酮組成的混合溶劑中，將上述兩溶液混合均勻，加入25.0g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入40.0g助溶劑泊洛沙姆108和10.0g聚維酮K17，完全溶解，加入丙二醇100ml，后用無水乙醇定容至500ml。進行外觀、性狀檢查，密封避光保存。

實施例6地克珠利溶液穩(wěn)定性試驗

一、地克珠利溶液的質(zhì)量標準

地克珠利溶液的質(zhì)量檢驗主要包括以下幾個方面：地克珠利溶液的顏色、澄清度、含量及有關(guān)物質(zhì)。

1、顏色：取本品，照溶液顏色檢查法(2010版獸藥典附錄91頁)與黃色5號標準比色液比較，不得更深。

2、澄清度的測定：取本品用水稀釋至臨床用量應(yīng)完全溶解，即每1L水中含地克珠利0.5～1mg。按澄清度檢查法(2010版獸藥典附錄95頁)檢查，溶液應(yīng)澄清。

3、地克珠利含量及有關(guān)物質(zhì)測定：

色譜條件及系統(tǒng)適用性：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈與0.2％磷酸水溶液的混合液(57:43)為流動相，檢測波長為280nm。理論板數(shù)按地克珠利峰計不應(yīng)低于1500。

含量測定：精密稱取待測樣品，加流動相稀釋至每1ml中約0.1mg的溶液，進樣量為20μl，記錄色譜圖；另取地克珠利對照品，同法測定。供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品主峰的保留時間一致。按外標法以峰面積計算，即得對應(yīng)成分的百分含量。

有關(guān)物質(zhì)：在含量測定項下記錄的色譜圖中，除供試品主峰和溶劑峰外，雜質(zhì)峰面積不得超過主峰面積的1.0％。

二、地克珠利溶液的穩(wěn)定性測試

取上述實施例1-5中配制的樣品，分裝為10ml棕色西林瓶中，(編號為實驗1、實驗2、實驗3、實驗4、實驗5)進行加速試驗。同時購買市售地克珠利溶液(0.5％)(編號為對照1)進行加速試驗。

將上述樣品置于溫度為40℃±2℃，濕度為75％±5％的恒溫恒濕箱中，分別于1、2、3、6個月取樣，按照質(zhì)量標準分別考察樣品的顏色、澄清度、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項指標。穩(wěn)定性測試結(jié)果見下表1：

表1加速穩(wěn)定性測試結(jié)果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)

根據(jù)表1表明，地克珠利溶液加速6個月，實施例1-5樣品的各項指標均無明顯變化，符合質(zhì)量標準規(guī)定。而市售地克珠利溶液(0.5％)在加速第6個月時，地克珠利降解嚴重，有關(guān)物質(zhì)超標，顏色變深。通過加速試驗結(jié)果表明，本發(fā)明公布的地克珠利溶液組方優(yōu)于市售產(chǎn)品，可以更好的解決地克珠利溶液易降解變色的問題。配制的地克珠利溶液在溫度為40℃±2℃，濕度為75％±5％的環(huán)境中放置6個月穩(wěn)定。

取上述實施例1-5中配制的樣品，分裝為10ml/瓶(編號為實驗1、實驗2、實驗3、實驗4、實驗5)進行長期穩(wěn)定性試驗。同時購買市售地克珠利溶液(0.5％)(編號為對照1)進行長期穩(wěn)定性試驗。

將上述樣品置于溫度為25℃±2℃，濕度為60％±10％的恒溫恒濕箱中，分別于3、6、9、12、18、24個月取樣，按照質(zhì)量標準分別考察樣品的顏色、澄清度、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項指標。長期穩(wěn)定性測試結(jié)果見下表2：

表2長期穩(wěn)定性測試結(jié)果(溫度25±2℃，相對濕度60±10％)

通過加速試驗結(jié)果表明，實施例1-5樣品的各項指標均無明顯變化，符合質(zhì)量標準規(guī)定。然而市售地克珠利溶液(0.5％)在放置12個月后，顏色逐漸加深，在放置18個月后有關(guān)物質(zhì)含量超標。通過長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，本發(fā)明公布的地克珠利溶液組方優(yōu)于市售溶液，配制的地克珠利溶液在溫度為25℃±2℃，濕度為60％±10％的環(huán)境中放置24個月各項指標均符合質(zhì)量標準要求，組方工藝穩(wěn)定。