本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種收率高的左旋奧拉西坦緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過(guò)網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無(wú)鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無(wú)致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有左旋奧拉西坦緩釋膠囊主要存在釋放度不能較好控制，不能達(dá)到緩釋制劑的要求，整粒之后顆粒粉層較多，成品收率低等技術(shù)問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種釋放度好、收率高的左旋奧拉西坦緩釋膠囊。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種收率高的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的緩釋骨架材料、阻滯劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑制得；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮K30乙醇溶液中的任一種。發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的羥丙甲基纖維素K4M與乳糖共同組成復(fù)合緩釋骨架材料，在加入巴西棕櫚蠟、十八烷醇以及特定濃度的聚維酮K30乙醇溶液，在配合特定的制粒整粒步驟，可使得上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，整粒之后顆粒粉層少，成品收率高，上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.2份～2.5份，羥丙甲基纖維素K4M2.0份～3.0份，巴西棕櫚蠟0.6份～1.2份，十八烷醇0.1份～0.5份，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％～10％的聚維酮K30乙醇溶液2.0份～2.5份；取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過(guò)5號(hào)篩且能通過(guò)6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過(guò)篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過(guò)24目篩)，備用；將潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min。進(jìn)一步的，為了使得左旋奧拉西坦緩釋膠囊整粒后顆粒粉層更少，成品收率更高，上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.5份～2.0份，羥丙甲基纖維素K4M2.3份～2.7份，巴西棕櫚蠟0.8份～1.1份，十八烷醇0.3份～0.5份，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7％～9％的聚維酮K30乙醇溶液2.1份～2.3份；取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過(guò)5號(hào)篩且能通過(guò)6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過(guò)篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過(guò)24目篩)，備用；將潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；一種收率高的左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制 得的：1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過(guò)5號(hào)篩且能通過(guò)6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過(guò)篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過(guò)24目篩)，備用；3.總混：將潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；4.填充：用全自動(dòng)膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個(gè)填充過(guò)程需控制相對(duì)濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機(jī)分裝，每板10粒，操作間相對(duì)濕度必須低于50％；6.外包即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦緩釋膠囊具有顆粒整粒后粉層少，成品收率高達(dá)95％以上，釋放速度慢，釋放周期長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)，每天服用一次即可；同時(shí)，本品穩(wěn)定性好，貨架期長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月，制備工藝簡(jiǎn)單可行，值得市場(chǎng)推廣。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種收率高的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.5份羥丙甲基纖維素K4M2.3份巴西棕櫚蠟0.8份十八烷醇0.3份硬脂酸鎂0.01份9％聚維酮K30乙醇溶液2.1份制成1000粒制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過(guò)5號(hào)篩且能通過(guò)6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過(guò)篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過(guò)24目篩)，備用；3.總混：將潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；4.填充：用全自動(dòng)膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個(gè)填充過(guò)程需控制相對(duì)濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機(jī)分裝，每板10粒，操作間相對(duì)濕度必須低于50％；6.外包即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過(guò)本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。試驗(yàn)一：收率計(jì)算1.試驗(yàn)材料：實(shí)施例1制備過(guò)程中所得成品2.試驗(yàn)方法：以投料量的質(zhì)量和成品所得質(zhì)量，計(jì)算產(chǎn)品收率；3.試驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)下表產(chǎn)品名稱投料量包材重量成品重量收率實(shí)施例1500.8g28.3g506.5g95.7％4.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可看出，產(chǎn)品收率高達(dá)95.7％。試驗(yàn)二：釋放度測(cè)定1.試驗(yàn)材料：取實(shí)施例1試驗(yàn)樣品2.試驗(yàn)方法：取上述制得的緩釋膠囊作為樣品，照釋放度檢查法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XD第二法)，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、12小時(shí)，取釋放溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)10ml。另精密稱取左旋奧拉西坦對(duì)照品約10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。分別精密量取上述對(duì)照品溶液和供試品溶液各20μl，照含量測(cè)定的色譜條件測(cè)定。計(jì)算出每粒的釋放度(指累積釋放度)。3.試驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明緩釋膠囊樣品的釋放度的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表4.試驗(yàn)結(jié)論：左旋奧拉西坦緩釋膠囊主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求。試驗(yàn)三：本發(fā)明一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：左旋奧拉西坦緩釋膠囊：為實(shí)施例1制得。加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40土2℃濕度：RH75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25土2℃濕度：RH60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度均無(wú)顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過(guò)程中。實(shí)施例2一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖2.0份羧丙甲基纖維素K4M2.7份巴西棕櫚蠟1.1份十八烷醇0.5份8％聚維酮K30乙醇溶液2.3份制成1000粒制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行收率計(jì)算、釋放度測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，收率計(jì)算結(jié)果表明產(chǎn)品收率高達(dá)96.1％，釋放度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明左旋奧拉西坦緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個(gè)月。實(shí)施例3一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.8份羧丙甲基纖維素K4M2.5份巴西棕櫚蠟0.9份十八烷醇0.3份8％聚維酮K30乙醇溶液2.2份制成1000粒制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行收率計(jì)算、釋放度測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，收率計(jì)算結(jié)果表明產(chǎn)品收率高達(dá)95.3％，釋放度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明左旋奧拉西坦緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個(gè)月。實(shí)施例4-6：一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行收率計(jì)算、釋放度測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6收率分別為95.9％、96.2％、95.1％，實(shí)施例4、5、6釋放度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明左旋奧拉西坦緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求，實(shí)施例4、5、6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個(gè)月。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3