本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種法匹拉韋片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：法匹拉韋(favipiravird)，化學(xué)名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，原研公司為富山化學(xué)工業(yè)株式會社，于2011年7月在日本上市，用于治療新發(fā)或者復(fù)發(fā)的流感病毒感染(限于其它抗流感病毒藥物無效或者療效不顯著時使用)。法匹拉韋本身不具有壓縮成型性、比容積大、凝聚力強、流動性低等性質(zhì)，造成制備的片劑直徑較大，而引起藥物順應(yīng)性下降，專利CN102348458A為了克服這一缺陷，公開了一種片劑，其含有(1)6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺或其鹽、(2)低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、和(3)粘合劑，其中所述6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺或其鹽的含量為片劑質(zhì)量的50-95％，該處方可采用8.5mm沖頭進(jìn)行壓片，片劑直徑變小，增加了藥物順應(yīng)性，且溶出較好，從而解決了上述問題。但此處方中作為崩解劑和賦形劑的低取代羥丙基纖維素，價格較貴，如購自信越化學(xué)的LH-1，每千克價格在380元左右，且用量較大，每片按用25mg計算，每片需要9.5元，制備1000片，需要9500元，患者有很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，若用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉替換低取代羥丙基纖維素，需要另加大量賦形劑，片劑尺寸變得很大。鑒于上述問題，藥學(xué)工作者對法匹拉韋片劑處方進(jìn)行繼續(xù)研究，以能更好地便于患者服用和減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，找到一種能更好地改善藥品順應(yīng)性，次品率低，溶出更好且價格相對較低廉的制劑是非常有必要的。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明人針對上述問題，進(jìn)行了大量試驗研究，首先嘗試采用性質(zhì)較為相似的常用輔料微晶纖維素，但若制備具有必要硬度的片劑，片劑的尺寸變得很大，且易碎。本發(fā)明人又采用其它常用輔料，例如預(yù)膠化淀粉，結(jié)果或片劑尺寸或質(zhì)量不合格，均不能達(dá)到滿意的效果。后來，在一個偶然的機會，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用一種高功能輔料硅化微晶纖維素作為賦形劑和崩解劑制備的片劑大小合適，溶出良好，從而增加了藥品順應(yīng)性，由于硅化微晶纖維素價格低廉，如購自JRSPharma的SMCC50，每千克價格在130元左右，相對于低取代羥丙基纖維素價格低廉，同樣按每片需要25mg計，每片需要3.25元，制備1000片，僅需要3250元，從而降低了片劑的處方成本，大大減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，另外，本發(fā)明人還意外地發(fā) 現(xiàn)，若控制粘合劑的用量占片劑的重量百分比為4％～7％時，片劑的脆碎度更低，外觀檢測有磕痕的片劑大大減少。即，本發(fā)明提供了一種法匹拉韋片劑，其特征在于，所述片劑包含法匹拉韋、硅化微晶纖維素和粘合劑，其中法匹拉韋占片劑的重量百分比為50％-95％，優(yōu)選50％-85％，進(jìn)一步優(yōu)選50％-85％。其中，所述硅化微晶纖維素占片劑的重量百分比為10％-40％，優(yōu)選18％-24％。所述硅化微晶纖維素可購自任一廠家，如購自JRSPharma的優(yōu)化微晶纖維素，其型號可選自SMCC50、SMCC90、SMCCHD90和SMCC90LM，優(yōu)選SMCC50和SMCC90，進(jìn)一步優(yōu)選SMCC50。所述粘合劑可選自聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素等，優(yōu)選聚維酮，所述聚維酮選自聚維酮K30、聚維酮K25、聚維酮K17和聚維酮K90等，優(yōu)選聚維酮K30。進(jìn)一步地，粘合劑占片劑的重量百分比為4％-7％。進(jìn)一步地，法匹拉韋粒徑分布在一定范圍，如D90小于等于200μm時，片劑溶出合格，粒徑分布D90優(yōu)選在20μm-180μm之間，進(jìn)一步優(yōu)選在40μm-160μm之間。進(jìn)一步地，所述法匹拉韋片劑還進(jìn)一步包含崩解劑，崩解劑沒有特別限定，其實例包含羧甲纖維素，交聯(lián)聚維酮等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮；崩解劑占片劑的重量百分比為0.5％-10％，優(yōu)選2％-5％。進(jìn)一步地，所述法匹拉韋片劑還進(jìn)一步包含潤滑劑，潤滑劑沒有特別限定，其實例包含硬質(zhì)酰醇富馬酸鈉、硬脂酸和滑石粉等，優(yōu)選硬脂酰醇富馬酸鈉；潤滑劑占片劑的重量百分比為0.1％-5％，優(yōu)選0.5％-2％。進(jìn)一步地，所述法匹拉韋片劑還進(jìn)一步包含助流劑二氧化硅；二氧化硅占片劑的重量百分比為0.5％-15％，優(yōu)選2％-4％。進(jìn)一步地，所述法匹拉韋片劑可制備成任何適宜形狀的片劑，優(yōu)選為圓形、橢圓形或硬膠囊形，進(jìn)一步優(yōu)選為硬膠囊形，硬膠囊形片劑的硬度更加合理，脆碎度更低，且更不容易產(chǎn)生磕痕。進(jìn)一步地，按片劑的重量百分比計，所述片劑包含以下組分：進(jìn)一步地，按片劑的重量百分比計，所述片劑包含以下組分：更進(jìn)一步地，按片劑的重量百分比計，所述片劑包含以下組分：另一方面，更進(jìn)一步地，按片劑的重量百分比計，所述片劑包含以下組分：另一方面，本發(fā)明所述法匹拉韋片劑，采用濕法制粒法制粒，具體為將法匹拉韋與各輔料混合，加水制粒，干燥壓片。本發(fā)明所述片劑還可以進(jìn)行包衣，包衣層選自任一片劑包衣可用的薄膜衣材料，優(yōu)選為包含羥丙甲纖維素、二氧化鈦、滑石粉、黃氧化鐵的薄膜衣材料，或從商業(yè)上購買的，如從上?？房蛋录夹g(shù)有限公司生產(chǎn)的歐巴代。薄膜衣材料以能提供膜包衣片劑重量的約1～7％的膜包衣的量來使用。以下闡述本發(fā)明法匹拉韋片劑的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明法匹拉韋片劑僅具有下列有益效果：(1)本發(fā)明法匹拉韋片劑處方成本相對低廉、大小合適、藥物順應(yīng)性較好。(2)本發(fā)明法匹拉韋片劑溶出良好、次品率低。(3)本發(fā)明法匹拉韋片劑的制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實施方式以下實施例是對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1法匹拉韋片劑賦形劑的選擇將表1中按處方比例列出的法匹拉韋與各輔料用量稱取一定量，過篩混合10次，加水制軟材，32目篩制粒，50℃烘干，32目篩整粒，加入折算后的硬脂酰醇富馬酸鈉，混勻，壓片。表1法匹拉韋片劑試驗結(jié)果備注：上表中斜線“/”表示未測定該指標(biāo)。由上表試驗結(jié)果可知，用微晶纖維素作為賦形劑和崩解劑，若要制備質(zhì)量合格(例如硬度合適、脆碎度較低和溶出合格)的片劑，需制備的片劑尺寸很大；分別用硅化微晶纖維素50和低取代羥丙基纖維素作為賦形劑和崩解劑，片劑的質(zhì)量和大小相近，甚至用硅化微晶纖維素50的片劑溶出稍好。實施例4-13法匹拉韋片劑粘合劑、賦形劑用量和片形選擇將表2和表3中按處方比例列出的法匹拉韋與各輔料用量稱取一定量，過篩混合10次，加水制軟材，32目篩制粒，50℃烘干，32目篩整粒，加入折算后的硬脂酰醇富馬酸鈉，混勻，壓片。對比例1將實施例13片劑處方中的硅化微晶纖維素50換成低取代羥丙基纖維素，其它輔料不變， 過篩混合10次，加水制軟材，24目篩制粒，50℃烘干，24目篩整粒，加入折算后的硬脂酰醇富馬酸鈉，混勻，壓片。溶出度測定取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，以pH4.5緩沖液(稱取醋酸鈉2.99g，加冰醋酸1.69g，再加水溶解并稀釋至1000ml)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15分鐘時，取樣測定。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在228nm的波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出度。限度為標(biāo)示量的85％，應(yīng)符合規(guī)定。表2法匹拉韋片劑試驗結(jié)果(片規(guī)格均為200mg)表3法匹拉韋片劑試驗結(jié)果(片規(guī)格均為200mg)備注：上表中帶“％”表示占片劑總重的重量百分比；斜線“/”表示未測定該指標(biāo)。從上述試驗結(jié)果可知，采用高功能輔料硅化微晶纖維素50，同時控制粘合劑的用量在4％～7％，保持片劑在合適硬度和大小前提下，片劑成形性更好，幾乎無磕痕，脆碎度較低，溶出良好，但若用相同處方，粘合劑用量低于4％，例如在3％時，則片劑脆碎度較高，次品較多，而粘合劑用量高于7％，例如在9％時，則溶出不太理想；將硅化微晶纖維素50換成低取代羥丙基纖維素，其余不變進(jìn)行制備片劑，試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)對比例1制備的片劑的脆碎度、外觀和溶出度均較差。實施例14-18和對比例2-3法匹拉韋片劑原料粒徑選擇選擇法匹拉韋不同粒徑原料(請見表4)，按實施例13的處方比例和制備方法進(jìn)行制備硬膠囊形片，并采用實施例13的溶出度測定方法測定溶出度，試驗結(jié)果如下：表4法匹拉韋片劑試驗結(jié)果(片規(guī)格均為200mg)實施例粒徑D(90)(μm)溶出度(％)實施例14180.489.32實施例15161.296.20實施例1695.599.66實施例1742.798.76實施例1820.194.78對比例2274.354.35對比例3220.583.37從上表試驗結(jié)果可知，在實施例10處方基礎(chǔ)上更改原料粒徑，在粒徑分布D(90)大于200μm，比如在274.3μm和220.5μm時，片劑溶出不合格，當(dāng)?shù)陀?00μm，例如在20μm-180μm范圍，尤其在40μm-160μm范圍內(nèi)時，片劑溶出良好。綜上所述，本發(fā)明提供的法匹拉韋片劑的處方成本相對低廉、大小合適、藥物順應(yīng)性較好，且溶出良好、脆碎度低，次品率低。本發(fā)明提供的所述法匹拉韋片劑的制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。當(dāng)前第1頁1 2 3