本發(fā)明涉及含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域，具體為布瓦西坦口服緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

癲癇（epilepsy）即俗稱的“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據(jù)中國最新流行病學(xué)資料顯示，國內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0‰，年發(fā)病率為28.8/ 10 萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活動(dòng)性癲癇患病率為4.6‰。據(jù)此估計(jì)中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年新增加癲癇患者約40萬，在中國癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。

目前，抗癲癇藥物按照發(fā)展史可以分為三代，第一代為傳統(tǒng)經(jīng)典AEDs，包括苯妥英鈉、卡馬西平和西戊酸鈉等；第二代為現(xiàn)代AEDs，包括苯妥英鈉、卡馬西平、左乙拉西坦和加吧噴丁等；第三代為新型AEDs，包括布瓦西坦、卡拉博沙、瑞替加濱等。

其中的布瓦西坦，通過SV2A 高親和作用和鈉離子通道的抑制作用，顯著提高了抗癲癇活性，具有良好的安全性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的良好的耐受性方面明顯優(yōu)于其他的抗癲癇藥物。本品曾于2005年5月獲得FDA批準(zhǔn)作為罕見病用藥用于癥狀性肌陣攣的治療;同年8月又在歐洲獲得作為治療漸進(jìn)性肌陣攣發(fā)作的罕見病用藥資格。

CN200980120221提供了一種布瓦西坦緩釋片劑的制備方法，但由于溶出時(shí)間過長，導(dǎo)致服藥后短時(shí)間釋放藥量過大，對(duì)于需要較大量服用藥劑的患者不利。所以仍然需要一種釋放時(shí)間相對(duì)較短，但是藥量釋放較為平穩(wěn)，同時(shí)溶出效果很好的片劑。

CN201510202995提供了一種布瓦西坦口腔崩解片，溶出速度快，但是日常服用仍然需要尋求一種布瓦西坦的緩釋片劑。

為了達(dá)到和國外制劑接近的溶出效果，發(fā)明人采取了對(duì)原料布瓦西坦進(jìn)行特殊處理的方式，利用高壓氣流粉碎對(duì)原料藥進(jìn)行了氣流粉碎的方式，然后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊，從而極大地解決了這一難題，在不加任何助溶劑的情況下，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)對(duì)比，達(dá)到了和已有專利制劑最接近的最終釋放效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種溶出效果好，制備工藝簡單，適合癲癇病人服用的口服緩釋制劑，主要為片劑以及硬膠囊，達(dá)到了控制溶出時(shí)間的目的，溶出時(shí)間適合臨床需要，生物利用度高，而且適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明中所述布瓦西坦藥物口服緩釋制劑的劑型為片劑或硬膠囊。

本發(fā)明中所述的布瓦西坦藥物口服緩釋制劑的成分和質(zhì)量配比為：布瓦西坦11~48％、填充劑45~85％、崩解劑0.5~2％、潤滑劑0.5~1.5％、助流劑0~1％、粘和劑1~4.5％。

進(jìn)一步地，所述填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素中的一種或者幾種的組合物。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酸、滑石粉中的一種或者兩種。所述助流劑為微粉硅膠。所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。所述粘和劑為羥丙甲纖維素、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種。

本發(fā)明所述布瓦西坦藥物口服緩釋制劑的溶出完全時(shí)間為10-12小時(shí)。最終溶出度在92%以上。

布瓦西坦在臨床上的療效和其制劑的溶出迅速、生物利用度高有很大的關(guān)系。單純地依靠輔料的幫助完全不能解決溶出度的問題，為了解決這一問題，我們采用了將布瓦西坦原料通過高壓氣流粉碎進(jìn)行微粉化，并且篩選出最合適的粒徑分布范圍：85％粒徑在30微米以下，99％粒徑在50微米以下，從而極大的改善了制劑的溶出度以及控制了溶出速度。

然后按如下的工藝進(jìn)行操作：將處理過的微粉化原料稱取處方量，再加入處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘和劑進(jìn)行濕法制粒，再加入處方量的潤滑劑、助流劑混合均勻后進(jìn)行壓片或者灌膠囊，在壓片的工藝中也可采取不制顆粒直接壓片，在制備顆粒的過程中也可采取崩解劑內(nèi)外分加的方式進(jìn)行壓片。 本發(fā)明人同時(shí)對(duì)片劑的外觀以及膠囊外觀、顆粒流動(dòng)性、含量均勻度進(jìn)行了綜合考察，按以下標(biāo)準(zhǔn)確定外觀的好壞：

外觀主要從表面光潔度、碎脆度等來綜合考慮：優(yōu)為++++、良為+++、一般為++、差為+

結(jié)果表明：本發(fā)明組合物外觀能達(dá)到要求，并且極大的改善了布瓦西坦口服緩釋制劑的溶出速率，使布瓦西坦的溶出速度更符合需要，藥物在體內(nèi)持續(xù)起效，讓臨床效果變得更好。

具體實(shí)施方式：

對(duì)比實(shí)施例

按CN200980120221中實(shí)施例1的制備方法制備，取布瓦西坦原料50g 羥丙基甲基纖維素90g 乳糖103.7g微晶纖維素51.8g 二氧化硅1.5g硬脂酸鎂3g ，通過濕法制粒制備，每片約300mg。

硬度 5.1kg

外觀 +++

實(shí)施例1 將布瓦西坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍85％以上小于30微米，99％以上小于50微米，備用。按1000片量稱取處理過的布瓦西坦原料50克、一水乳糖200克、微晶纖維素25克、交聯(lián)聚維酮12克混合均勻，加入5％羥丙甲纖維素適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4.5kg～10kg，每片約300mg。

硬度：6.4kg

外觀：++++

實(shí)施例2

將布瓦西坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍85％以上小于30微米，99％以上小于50微米，備用。按1000片量稱取處理過的布瓦西坦原料50克、淀粉150克、微晶纖維素180克、羧甲基淀粉鈉18克混合均勻，加入濃度為10％淀粉漿適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4.5kg～10kg，每片約423mg。

硬度：4.8kg

外觀：+++ 實(shí)施例3 將布瓦西坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍85％以上小于30微米，99％以上小于50微米，備用。按1000片量稱取處理過的布瓦西坦原料150克、乳糖60克、微晶纖維素100克、交聯(lián)聚維酮3克混合均勻，加入濃度為5％(W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克混合均勻，壓片，壓力控制在4.5kg～10kg，每片約321mg。

硬度：8.5kg

外觀：++++

實(shí)施例4

將布瓦西坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍85％以上小于30微米，99％以上小于50微米，備用。按1000片量稱取處理過的布瓦西坦原料150克、羥丙纖維素100克、微晶纖維素110克、淀粉10克、交聯(lián)聚維酮10克混合均勻，加入濃度為5％(W/V)聚維酮乙醇溶液，適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂6克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4.5kg～10kg，每片約400mg。

硬度：7.1kg

外觀：+++

溶出釋放考察結(jié)果