本發(fā)明涉及含有奧卡西平的緩釋制劑及其制備方法，更具體的說(shuō)是涉及含有奧卡西平的緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：藥品名稱：奧卡西平化學(xué)名稱：10，11-二氫-10-氧代-5H-二苯[b，f]氮雜卓-5-羧胺結(jié)構(gòu)式：分子式：C15H12N2O2分子量：252.27奧卡西平溶解性：在水或乙醇中幾乎不溶，在甲醇、丙酮或二氯甲烷中微溶；在三氯甲烷中略溶，在0.1mol/L鹽酸溶溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。奧卡西平的藥理活性主要是通過(guò)其10-單羥基代謝產(chǎn)物(MHD)實(shí)現(xiàn)的。奧卡西平及其代謝產(chǎn)物MHD產(chǎn)生抗癲癇作用的精確機(jī)制目前還未知。然而，體外電生理學(xué)研究表明奧卡西平和MHD可以阻斷電壓敏感性鈉通道，導(dǎo)致過(guò)度刺激神經(jīng)膜的穩(wěn)定，重復(fù)神經(jīng)元點(diǎn)火的抑制作用，以及突出神經(jīng)脈沖傳播的減少。這些作用作為預(yù)防癲癇在未受損大腦中傳播是及其重要的。此外，奧卡西平的抗癲癇作用可能還歸因于鉀氣傳導(dǎo)率的升高和高電壓活化的鈣通道調(diào)節(jié)。奧卡西平或MHD與大腦神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)控受體間沒(méi)有明顯的相互作用。奧卡西平屬于苯二氮雜卓類藥物，目前上市的固體制劑有速釋片，商品名曲萊每天施用兩次。有緩釋片，商品名OxtellarXR，每天施用一次。中國(guó)專利申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)?00780021787.8(國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2007/066643；國(guó)際公布WO2007/127630)公開(kāi)了一種S型釋放曲線的奧卡西平控釋制劑，申請(qǐng)人：蘇佩努斯制藥公司，該控釋制劑的制備過(guò)程中，使用了大量的表面活性劑 以增加釋放速度，從其專利實(shí)施例可以看出，用量大于2％的表面活性劑被使用，以達(dá)到整個(gè)配方能實(shí)現(xiàn)控釋的目的。中國(guó)專利申請(qǐng)201410162640.2(申請(qǐng)人：青島市中心醫(yī)藥，公開(kāi)日：2014-4-22)公開(kāi)了一種奧卡西平控釋片及其制備方法。說(shuō)明書(shū)中提及該控釋片中可以選擇性使用表面活性劑，如十二烷基磺酸鈉，油烯基硫酸鈉等。其實(shí)施例制備得到的控釋片，雖然沒(méi)有使用表面活性劑，其實(shí)施例均使用簡(jiǎn)單的工藝，也未對(duì)原料進(jìn)行處理，而奧卡西平原料溶解性差，經(jīng)本發(fā)明人研究，如果不對(duì)奧卡西平原料進(jìn)行處理，即使加入大量表面活性劑不能保證在不同PH介質(zhì)中能夠達(dá)到理想釋放，中國(guó)專利申請(qǐng)201410162640.2在最后的生物活性測(cè)試取樣時(shí)間點(diǎn)比較少，僅有2、4、8、12小時(shí)，且8小時(shí)已經(jīng)達(dá)到90％以上，并沒(méi)有達(dá)到其所述的恒速釋放的目的，并且僅研究了一種釋放介質(zhì)，而且未和上市制劑進(jìn)行對(duì)比研究，研究沒(méi)有意義，而本發(fā)明解決了上市制劑的問(wèn)題，并且進(jìn)行了非常詳細(xì)的研究。使用大量的表面活性劑對(duì)人體有一定的毒性影響，因此制備一種使用表面活性劑少甚至不添加表面活性劑的緩釋制劑是非常必要的。發(fā)明人通過(guò)選擇合適的工藝，以及合適的輔料，經(jīng)過(guò)不斷的創(chuàng)新摸索，解決了上述問(wèn)題，并且能夠達(dá)到和上市參比制劑體外相似，甚至更優(yōu)的釋放效果。而且本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，容易操作，工藝穩(wěn)定，重復(fù)性好，適合規(guī)?；a(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明描述的是一種奧卡西平緩釋制劑及其制備方法，通過(guò)工藝上及輔料的組合進(jìn)行控制，不需要添加表面活性劑就能滿足和參比制劑非常接近的要求，且工藝簡(jiǎn)單，非常適合規(guī)模化生產(chǎn)。本發(fā)明所述的奧卡西平緩釋片，片芯由奧卡西平、骨架材料、潤(rùn)滑劑、填充材料、粘合劑、助流劑組成。其中，所述填充材料含有KG-802(特殊微晶纖維素)；其中，所述骨架材料為含有一種pH值依賴性聚合物和一種骨架形成性聚合物，pH值依賴性聚合物選擇丙烯酸樹(shù)脂系列聚合L100-55，骨架形成性聚合物選擇粘度K4M～K20M羥丙甲纖維素中的一種或幾種的混合物。其他填充材料為微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖中的一種或者幾種的組合物；其中，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為膠態(tài)二氧化硅；所述粘合劑為聚維酮。本發(fā)明所述的奧卡西平緩釋片，原料奧卡西平先和膠態(tài)二氧化硅按照比例混合后進(jìn)行氣流粉碎，再和處方中部分的微晶纖維素混合后繼續(xù)進(jìn)行氣流粉碎，加入比例為奧卡西平：膠態(tài)二氧化硅：微晶纖維素(w/w)＝60:1.5:10～60:0.8:6，粒徑范圍D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm；制備成原料混合物后，加入丙烯酸樹(shù)脂系列聚合物L(fēng)100-55，羥丙甲纖維素、微晶纖維素、聚維酮或者還有其他填充材料，進(jìn)行濕法制粒，潤(rùn)濕劑為純化水；制備成顆粒后加入硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、KG-802混合均勻后進(jìn)行壓片，由于原料奧卡西平對(duì)光的穩(wěn)定性稍差，因此素片要用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。本發(fā)明所述的奧卡西平緩釋片，其特征在于片芯含奧卡西平45％～65％，骨架材料：骨架形成型聚合物含4.5％～12％，PH值依賴型聚合物：4％～8％，粘合劑：1.8％-3.0％，潤(rùn)滑劑：0.4％～3.0％，膠態(tài)二氧化硅：2.0％～3.0％，KG-802：1.0-1.5％其他填充材料：14.0～31.0％。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，奧卡西平緩釋片，由如下組分組成：奧卡西平：60g，羥丙甲纖維素K15M：7g，丙烯酸樹(shù)脂系列聚合物L(fēng)100-55：7.5g，KG-802：1.3g微晶纖維素：18g，二氧化硅：2.1g，硬脂酸鎂：1.1g，聚維酮：2.5g，制成100片。根據(jù)調(diào)研，現(xiàn)有的涉及奧卡西平緩釋制劑的專利有原研專利，見(jiàn)專利申請(qǐng)?zhí)?00780021787.8(國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2007/0666432007.4.13；國(guó)際公布：W o2007/127630英2007.11.8申請(qǐng)人:蘇佩努斯制藥公司),名稱為《具有S形釋放曲線的奧卡西平控釋制劑》,原研制劑為追求在體內(nèi)的S型釋放的效果，在制劑工藝中加入了高達(dá)4％的表面活性劑，用來(lái)增加奧卡西平藥物的釋放速度，盡管一般表面活性劑口服都有嚴(yán)格的限度，但是依然會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性；另外在工藝中其大量使用時(shí)，對(duì)環(huán)境也會(huì)造成污染。通過(guò)對(duì)參比制劑也就是原研制劑(Supernus公司商品名OxtellarXR)的樣品進(jìn)行詳細(xì)分析，并在不同溶出釋放介質(zhì)中進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)其在四種不同pH值釋放介質(zhì)中的釋放曲線自身進(jìn)行比較并不是特別相似。因此克服原研產(chǎn)品的上述弊病是本發(fā)明的目的，是非常有意義的。本發(fā)明避免了原研專利中使用到的表面活性劑，研究出一種緩釋片，既不用加入大量表面活性劑，又能保證與上市的參比制劑相比在不同溶出介質(zhì)釋放曲線相似，保證生物等效；同時(shí)也可以使緩釋制劑在不同pH值溶出介質(zhì)之間的釋放曲線較上市制劑更加相似；本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)研究，通過(guò)在工藝上進(jìn)行以下改進(jìn)：(1)對(duì)原料進(jìn)行特殊化處理，根據(jù)奧卡西平原料溶解性差的特性，因此參比上市制劑為了提高生物利用度，[見(jiàn)專利：專利申請(qǐng)?zhí)?00780021787.8(國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2007/0666432007.4.13；國(guó)際公布：Wo2007/127630英2007.11.8申請(qǐng)人蘇佩努斯制藥公司)]在制劑中加入了大量的十二烷基硫酸鈉，這在參比上市制劑(Supernus公司商品名OxtellarXR)的說(shuō)明書(shū)中也有體現(xiàn)。十二烷基硫酸鈉長(zhǎng)期使用對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生一定的毒性，在不使用十二烷基硫酸鈉的原則上，發(fā)明人首先要解決原料溶解性的問(wèn)題。但大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：通過(guò)對(duì)奧卡西平原料氣流粉碎進(jìn)行常規(guī)的粒徑控制，無(wú)法達(dá)到最終釋放上跟上市制劑相近的釋放效果，釋放均不完全。因此發(fā)明人以不加入表面活性劑為前提進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究，通過(guò)將奧卡西平原料同膠態(tài)二氧化硅按一定比例進(jìn)行混合后，再進(jìn)行充分氣流粉碎，此舉的目的是避免原料聚集，既可以使奧卡西平原料外形成一層附著物，同時(shí)膠態(tài)二氧化硅本身也起到了助溶的作用；然后再加入一定量的微晶纖維素混合后繼續(xù)進(jìn)行氣流粉碎，嚴(yán)格控制其粒徑范圍，避免了奧卡西平原料在制粒或者壓片過(guò)程中聚集，可以使得奧卡西平在釋放過(guò)程中充分溶解，極大提高了釋放速度，最終在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到和上市制劑類似的效果。另外本發(fā)明在外加的輔料中加入了KG-802，目的是避免突釋的同時(shí)可以使 本品在不同pH值釋放介質(zhì)中能夠達(dá)到相似的釋放效果，這也是緩釋制劑理想的釋放效果。KG-802由日本旭化成公司(AsahikASEI)生產(chǎn)，其一般特性：外形比較特殊，似針樣粒子形狀的特殊微晶纖維素，一旦被壓縮時(shí)，其彈性恢復(fù)較小，且會(huì)產(chǎn)生較多的粒子與粒子間的纏繞從而帶來(lái)較大的片劑硬度。主要作用為減少輔料用量的作用。但是發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)釋放速度也有一定的的影響，通過(guò)奧卡西平組合物和KG-802的結(jié)合，配合骨架材料使用，結(jié)合前面所述原料的處理方式，使本發(fā)明具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)不同pH值溶出曲線間的釋放曲線相似度高于上市制劑；(2)在相應(yīng)溶出介質(zhì)中的釋放結(jié)果與上市制劑的釋放曲線接近(根據(jù)相似度計(jì)算結(jié)果)，而此作用并不是KG-802的一般特性。發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，KG-802的適量范圍為：1.0-1.5％，超出此用量范圍，不能達(dá)到相應(yīng)的作用。涉及奧卡西平的另外一篇專利(專利申請(qǐng)?zhí)?200680052018.x)《奧卡西平藥物制劑極其制備方法》，目的僅為提供一種提高足夠高的溶出速率和好的生物利用度的奧卡西平溶出速率的方法,采用的方法為奧卡西平具有寬且多鋒的粒度分布，制備方法過(guò)于復(fù)雜，而且根據(jù)其實(shí)施例所得數(shù)據(jù)，最終釋放也未超過(guò)50％，并不能達(dá)到緩釋制劑的要求。本發(fā)明與該專利沒(méi)有共同性，發(fā)明人并未參考其方法，所以并不是通過(guò)其得到啟示。通過(guò)對(duì)各個(gè)實(shí)施例進(jìn)行四種不同pH值的釋放介質(zhì)中進(jìn)行體外釋放的測(cè)定結(jié)果，具體操作見(jiàn)實(shí)施例15和實(shí)施例16。根據(jù)附表1和附圖1的曲線對(duì)比圖結(jié)果顯示：(1)實(shí)施例1-6和實(shí)施例14按照本發(fā)明的方式制備片芯，能在不同溶出介質(zhì)間的釋放度自身對(duì)比后較參比制劑更加相似；(2)不同的溶出介質(zhì)中的釋放曲線與上市參比制劑相似；(3)實(shí)施例7-11使原料處理過(guò)程中膠態(tài)二氧化硅和微晶纖維素超出適用范圍內(nèi)，實(shí)施例12為原料處理時(shí)候輔料加入順序不同，發(fā)現(xiàn)在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放不完全，釋放均低于65％；(4)實(shí)施例12-13超出KG-802的適用范圍(1.0-1.5％)，發(fā)現(xiàn)在不同釋放介質(zhì)間的釋放不相似，且還伴隨有突釋現(xiàn)象。附圖說(shuō)明圖1為參比上市制劑四種釋放介質(zhì)釋放自身對(duì)比曲線圖；圖2為實(shí)施例1四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖3為實(shí)施例2四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖4為實(shí)施例3四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖5為實(shí)施例4四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖6為實(shí)施例5四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖7為實(shí)施例6四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖8為實(shí)施例7四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖9為實(shí)施例8四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖10為實(shí)施例9四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖11為實(shí)施例10四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖12為實(shí)施例11四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖13為實(shí)施例12四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖14為實(shí)施例13四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖；圖15為實(shí)施例14四種介質(zhì)釋放曲線自身對(duì)比圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1.3g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入9g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素10g、羥丙甲纖維素K4M12g、L100-554.5g，PVP3g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.2g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重1.03g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例2按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1.0g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素10g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP3g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.2g、硬脂酸鎂3g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重1.042g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例3按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅0.8g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入6g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.946g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例4按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅0.8g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素12g、羥丙甲纖維素K20M4.9g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.5g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g,混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重1.007g，壓片硬度控制在1 0～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例5按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1.5g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.2g、硬脂酸鎂1.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重1..002g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例6按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入8g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素10g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2.5g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂1.1g、膠態(tài)二氧化硅1.1g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.995g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例7按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅0.75g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制 粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.9855g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例8按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1.55g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.9935g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例9按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10.5g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.993g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例10按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入5.9g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在 D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素12g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.987g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例11按100片量，稱取奧卡西平60g、微晶纖維素10g加入混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入膠態(tài)二氧化硅1g混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.988g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例12按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8020.9g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.984g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例13按100片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素8g、羥丙甲纖維素K15M7g、L100-557.5g，PVP2g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.55g、硬脂酸鎂0.5g、膠態(tài)二氧化硅1.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.991g，壓片硬度控制在10～19kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例14按200片量，稱取奧卡西平60g、加入膠態(tài)二氧化硅1g混合均勻后進(jìn)行氣流粉碎，后再加入10g微晶纖維素混合后再進(jìn)行氣流粉碎，混合物粒徑控制在D90為25μm.，D50為15μm，D5為5μm，再加入微晶纖維素28g、羥丙甲纖維素K15M8g、L100-558.5g，PVP3g混合均勻，加入純化水適量24目濕法制粒，50-55℃干燥至水分3％，后24目整粒，加入KG-8021.3g、硬脂酸鎂1.5g、膠態(tài)二氧化硅2.5g，混合均勻，再進(jìn)行壓片，理論片重0.619g，壓片硬度控制在6～12kg，后用含有遮光劑的胃溶型包衣粉配成成混合液進(jìn)行包衣，理論增重2-4％。實(shí)施例15照溶出度釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2015年版四部附錄0931第二法)進(jìn)行釋放度測(cè)定，分別以1.0％十二烷基硫酸鈉(以下簡(jiǎn)稱SLS)溶液、0.1mol/L鹽酸溶液(pH1.2)(含1.0％SLS)、pH4.5的磷酸鹽緩沖液(含1.0％SLS)、pH6.8的磷酸鹽緩沖液(含1.0％SLS)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘，依法測(cè)定，于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、18h和24h，分別取樣。照紫外分光光度法(中國(guó)藥典2015年版四部附錄0401)，在256nm處測(cè)定紫外吸收，用外標(biāo)法計(jì)算各實(shí)施例中各片在不同釋放介質(zhì)中不同時(shí)間點(diǎn)的釋放度，并將其釋放度結(jié) 果分別繪制成釋放曲線對(duì)比圖，見(jiàn)附圖一?？疾灬尫潘俣韧鲜袇⒈戎苿┦欠衲軌蜻_(dá)到相似，結(jié)果見(jiàn)附表一。(1)實(shí)施例1-6和實(shí)施例14按照本發(fā)明的方式制備片芯，在不同釋放介質(zhì)間的釋放度自身對(duì)比后較參比制劑更加相似；(2)不同的溶出介質(zhì)中的釋放情況與上市參比制劑相似；(3)實(shí)施例7-11使原料處理過(guò)程中二氧化硅和微晶纖維素超出適用范圍內(nèi)，實(shí)施例12為原料處理時(shí)候輔料順序不同，發(fā)現(xiàn)其在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放不完全，釋放均低于65％；(4)實(shí)施例12-13超出KG-802適用范圍(1～1.5％)，發(fā)現(xiàn)在不同釋放介質(zhì)中釋放不相似，且還伴隨有突釋現(xiàn)象。實(shí)施例16在實(shí)施例1-14的制備過(guò)程中考察壓片過(guò)程中的壓片情況，出片難易程度用以評(píng)價(jià)壓片過(guò)程中的粘沖現(xiàn)象，片芯外觀用以評(píng)價(jià)可壓性，可以看出實(shí)施例1-6和實(shí)施例14壓片情況均比較好，其他實(shí)施例也能滿足壓片要求。附表：表10.1mol/L鹽酸溶液(pH1.2)(含1.0％SLS)中釋放度結(jié)果注：實(shí)施例7～實(shí)施例11釋放未完全，因此未進(jìn)行相似度計(jì)算表21.0％SDS溶液中釋放度結(jié)果注：實(shí)施例7～實(shí)施例11釋放未完全，因此未進(jìn)行相似度計(jì)算表3pH4.5磷酸鹽緩沖液(含1.0％SDS)中釋放度結(jié)果注：實(shí)施例7～實(shí)施例11釋放未完全，因此未進(jìn)行相似度計(jì)算表4pH6.8磷酸鹽緩沖液(含1.0％SDS)中釋放度結(jié)果注：實(shí)施例7～實(shí)施例11釋放未完全，因此未進(jìn)行相似度計(jì)算表5各實(shí)施例壓片情況實(shí)施例壓片情況實(shí)施例1出片較容易，片面較光潔實(shí)施例2出片較容易，片面較光潔實(shí)施例3出片較容易，片面較光潔實(shí)施例4出片較容易，片面較光潔實(shí)施例5出片容易，片面光潔實(shí)施例6出片容易，片面光潔實(shí)施例7出片較容易，片面較光潔實(shí)施例8出片容易，片面光潔實(shí)施例9出片容易，片面光潔實(shí)施例10出片較容易，片面較光潔實(shí)施例11出片較容易，片面較光潔實(shí)施例12出片較容易，片面較光潔實(shí)施例13出片較容易，片面較光潔實(shí)施例14出片容易，片面光潔當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3