本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種非索非那定鹽酸鹽干混懸劑制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：非索非那定是抗組胺藥特非那定的活性代謝產(chǎn)物，主要優(yōu)點是去除了母體特非那定的心臟毒性，并可以通過多種機制發(fā)揮其抗過敏作用。鑒于以上優(yōu)點，非索非那定已上市的劑型有片劑、膠囊、口腔崩解片、口服混懸液。然而，以上制劑都有其局限性。而將非索非那定鹽酸鹽制成干混懸劑后，既能解決片劑和膠囊對于兒童和部分患者吞咽困難的問題，又能避免口腔崩解片制備復(fù)雜，成本較高的問題，同時免除了口服混懸液保存、運輸?shù)睦_。因此，其具有較廣闊的發(fā)展前景。發(fā)明專利CN103610645A(為便于比較說明，本發(fā)明在下文中均以“萬馬制劑”指代發(fā)明專利CN103610645A中要求保護的制劑產(chǎn)品)公開了一種非索非那定鹽酸鹽干混懸劑及其制備方法，其提供的非索非那定鹽酸鹽干混懸劑具有分散度高、分布均勻、吸收快、生物利用度高、口感好以及穩(wěn)定等優(yōu)點。但是該制劑在制備為混懸劑后的穩(wěn)定性不明；其添加的助懸劑含量過多，導(dǎo)致其制備得到的混懸劑黏度過大，不利于分散，同時會減慢吸收速度；并且其僅通過添加矯味劑來改善制劑的口感，并未取得很好的效果，入口仍有明顯的苦味；另外，通過添加助流劑改善制劑的流動性效果稍差，不利于分裝生產(chǎn)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了解決現(xiàn)有非索非那定鹽酸鹽干混懸劑存在的穩(wěn)定性、流動性以及其制備而得的混懸劑的穩(wěn)定性、分散性、口感方面的缺陷，而提供了一種非索非那定鹽酸鹽干混懸劑制劑及其制備方法。 本發(fā)明的非索非那定鹽酸鹽干混懸劑穩(wěn)定性進一步提高、流動性進一步改善、由其制得的混懸劑也具有更佳的穩(wěn)定性、分散性和口感。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題：本發(fā)明提供了一種非索非那定鹽酸鹽干混懸劑制劑，該干混懸劑制劑包括：非索非那定鹽酸鹽0.8％～4％、填充劑80％～93％、甜味劑0.2％～1.2％、助懸劑0.5％～1％、矯味劑0.2％～2％、遮味劑0.2％～5％、潤濕劑0％～0.6％、檸檬酸緩沖鹽或磷酸緩沖鹽1.5％～10％；上述各組分含量總和為100％，且百分比為質(zhì)量百分比；所述的填充劑選自蔗糖、木糖醇、微粉硅膠、山梨醇、麥芽糖醇和微晶纖維素中的兩種或兩種以上；所述的甜味劑選自糖精、三氯蔗糖、安賽蜜、甜菊苷中的一種或多種；所述的助懸劑選自羥乙基纖維素、黃原膠、聚乙二醇和聚維酮中的一種或多種；所述的矯味劑選自藍莓香精、酸草莓香精、甜橙香精、桔子香精、椰子香精和奶油香精中的一種或多種；所述的遮味劑選自卡波姆934、卡波姆974、山崳酸甘油酯和硬脂酸甘油雙酯中的一種或多種；所述的潤濕劑選自泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188。本發(fā)明中，所述的非索非那定鹽酸鹽的含量較佳地為1.5～2.2％。本發(fā)明中，所述的填充劑較佳地為蔗糖和木糖醇聯(lián)合使用、或者蔗糖和山梨醇聯(lián)合使用；所述的填充劑的含量較佳地為85～93％。本發(fā)明中，所述的甜味劑較佳地為糖精和/或三氯蔗糖；所述的甜味劑的含量較佳地為0.2～0.5％。本發(fā)明中，所述的助懸劑較佳地為羥乙基纖維素和/或黃原膠；所述的助懸劑的含量較佳地為0.8～1.0％。其中，以重量比重量(g/g)計算，助懸劑選擇親水性膠體黃原膠時，含量為0.6％～1％；助懸劑為羥乙基纖維素時，含量為0.5％～0.8％。本發(fā)明中，所述的矯味劑較佳地選自藍莓香精、酸草莓香精、甜橙香精和桔子香精中的一種或兩種。其中，矯味劑是藍莓香精和酸草莓香精混合使用時，以重量比重量(g/g)計算，含量為0.2％～1.3％。較佳地，本發(fā)明中遮味劑為卡波姆974和甜味劑為安賽蜜聯(lián)合使用，其 中卡波姆934的用量為1.1～1.3％，安賽蜜的用量為0.2～0.5％；或者，本發(fā)明中遮味劑為山崳酸甘油酯和甜味劑為三氯蔗糖聯(lián)合使用，其中山崳酸甘油酯的用量為0.5～1.8％，三氯蔗糖的用量為0.2～0.5％。本發(fā)明通過以上輔料的使用，使患者服用時僅感受到甜味，更好的改善了制劑口感。本發(fā)明中，所述的潤濕劑為泊洛沙姆407時，以重量比重量(g/g)計算，含量為0％～0.25％。本發(fā)明中，所述的緩沖鹽為檸檬酸鹽或磷酸鹽，較佳地選擇磷酸鹽。其中，所述的檸檬酸鹽包括0.09％～5.0％的檸檬酸和1.2％～2.0％的檸檬酸鈉；所述的磷酸鹽包括0.50％～1.51％的磷酸二氫鈉和0.40％～3.50％的磷酸氫二鈉。其中，0.50％～1.51％的磷酸二氫鈉可替換為相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉水合物、0.60％～1.58％的磷酸二氫鉀或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的常規(guī)的磷酸二氫鹽或其水合物；0.40％～3.50％的磷酸氫二鈉可替換為相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉水合物、0.41％～3.86％的磷酸氫二鉀或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀水合物或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的磷酸氫鹽或其水合物。其中，“磷酸二氫鈉水合物”包括例如磷酸二氫鈉一水合物和磷酸二氫鈉二水合物；“磷酸氫二鈉水合物”包括例如磷酸氫二鈉二水合物、磷酸氫二鈉七水合物和磷酸氫二鈉十二水合物；“磷酸氫二鉀水合物”包括例如磷酸氫二鉀三水合物和磷酸氫二鉀六水合物。更佳地，本發(fā)明所述的非索非那定鹽酸鹽藥物組合物，其組成成分如下：0.9％非索非那定鹽酸鹽，60％蔗糖，30％木糖醇，1％三氯蔗糖，1％黃原膠，0.5％藍莓香精，0.5％酸草莓香精，1.5％卡波姆974，0.15％泊洛沙姆407，4.45％磷酸緩沖鹽。其中，該藥物組合物以干混懸劑的形式存在。更佳地，本發(fā)明所述的非索非那定鹽酸鹽藥物組合物，其組成成分還可如下：1.8％非索非那定鹽酸鹽，60％蔗糖，30％木糖醇，0.9％三氯蔗糖，1％黃原膠，0.5％藍莓香精，0.5％酸草莓香精，1.5％卡波姆974，0.15％泊洛沙姆407，3.65％磷酸緩沖鹽。其中，該藥物組合物以干混懸劑的形式存在。所述的非索非那定鹽酸鹽干混懸劑制劑采用濕法制粒制成，其制備方法 如下：(1)將所述的非索非那定鹽酸鹽和所述的各輔料過100目篩；(2)將步驟(1)中過篩后的各成分混合均勻，加水制粒，分裝即得。本發(fā)明中，所述的百分比無特殊說明皆為質(zhì)量百分比。在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明提供了一種非索非那定鹽酸鹽干混懸劑制劑及其制備方法，本發(fā)明制備而得的非索非那定鹽酸鹽干混懸劑制劑，穩(wěn)定性高，流動性好，易于儲存；配制成混懸劑后，吸收迅速，生物利用度高，服用方便，口感良好，穩(wěn)定性高。附圖說明圖1為實施例1主藥在混懸劑中的X-射線粉末衍射圖。圖2為萬馬制劑實施例1主藥在混懸劑中的X-射線粉末衍射圖。圖3為實施例1主藥在混懸劑中的傅里葉變換紅外光譜圖。圖4為萬馬制劑實施例1主藥在混懸劑中的傅里葉變換紅外光譜圖。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。原輔料供應(yīng)商非索非那定鹽酸鹽廣東盈天有限公司黃原膠湖北葛店人福藥用輔料有限責(zé)任公司泊洛沙姆407巴斯夫中國有限公司十二水磷酸氫二鈉湖南九典有限公司一水磷酸二氫鈉湖南九典有限公司藍莓香精上海愛普香料有限公司酸草莓香精上海愛普香料有限公司山萮酸甘油脂法國佳法賽公司三氯蔗糖山東中怡三氯蔗糖制造有限公司蔗糖南寧糖業(yè)股份有限公司伶俐糖廠木糖醇山東福田藥業(yè)有限公司實施例1產(chǎn)品處方(表1)處方(g)1(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽0.8黃原膠0.76泊洛沙姆4070.15十二水磷酸氫二鈉3.52一水磷酸二氫鈉2.23藍莓香精0.55酸草莓香精0.55三氯蔗糖1.2山崳酸甘油酯0.24蔗糖60木糖醇30實施例2產(chǎn)品處方(表2)處方(g)2(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽4.0羥乙基纖維素1.0檸檬酸鈉0.98檸檬酸0.52甜橙香精0.1奶油香精0.1糖精0.7卡波姆9742.6蔗糖60木糖醇30實施例3產(chǎn)品處方(表3)處方(g)3(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽2.3聚維酮0.5十二水磷酸氫二鈉5.76一水磷酸二氫鈉4.24桔子香精1.0椰子香精1.0安賽蜜0.2卡波姆9345.0微粉硅膠53.3麥芽糖醇26.7實施例4產(chǎn)品處方(表4)處方(g)4(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽2.4聚乙二醇0.9檸檬酸鈉5.25檸檬酸3.15椰子香精0.55奶油香精0.55甜菊苷0.5硬脂酸甘油雙酯0.2微晶纖維素57.7麥芽糖醇14.4山梨醇14.4實施例5產(chǎn)品處方(表5)處方(g)5(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽1.8黃原膠0.8泊洛沙姆1880.6十二水磷酸氫二鈉2.75一水磷酸二氫鈉1.0藍莓香精0.5酸草莓香精0.5甜橙香精0.1三氯蔗糖0.35山崳酸甘油酯2.6微粉硅膠59.3山梨醇29.7實施例6產(chǎn)品處方(表6)處方(g)6(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽0.91羥乙基纖維素0.75泊洛沙姆4070.3檸檬酸鈉3.37檸檬酸3.02桔子香精1.15安賽蜜0.5卡波姆9342.5山崳酸甘油酯2.5蔗糖57山梨醇28實施例7產(chǎn)品處方(表7)處方(g)7(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽1.5黃原膠0.85泊洛沙姆1880.3十二水磷酸氫二鈉3.85一水磷酸二氫鈉2.1藍莓香精0.25酸草莓香精0.25糖精0.3卡波姆9340.6蔗糖60山梨醇30實施例8產(chǎn)品處方(表8)處方(g)8(百分含量％)非索非那定鹽酸鹽2.2羥乙基纖維素0.95泊洛沙姆1880.05檸檬酸鈉1.0檸檬酸0.9藍莓香精0.3酸草莓香精0.3甜菊苷0.4卡波姆9740.9蔗糖62麥芽糖醇31制備工藝：將實施例1～8分別制劑，具體地將各處方中各組分粉碎，過100目篩，將過篩后的各組分混合均勻，加水制粒，分裝即得。效果實施例1：主藥(即非索非那定鹽酸鹽)在混懸劑中的晶型表征本發(fā)明所得藥物混合物為顆粒形式，加水形成混懸劑后服用，現(xiàn)通過以下分析方法對其主藥即非索非那定鹽酸鹽在混懸劑中的晶型進行表征。需要明確的是，并非必須使用以下所述方法確定其晶型，可以采用下述方法的一種或幾種以及其他在本領(lǐng)域技術(shù)人員認為足以確立其存在的表征信息的方法，確定非索非那定水合物形式的存在，即可。①X-射線粉末衍射(XRPD)樣品準備：取適宜量的實施例1制備而得的非索非那定鹽酸鹽干混懸劑，加水混勻，形成混懸劑。將該制劑放入離心管中，置于超速離心器中，以35000r/min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)45min。離心完畢，用移液槍取出離心管中已分離的 液體，將剩余固體置于表面皿中，于50℃烘箱中烘干約20h。烘干后將該樣品用研缽輕微研磨，備用。采用BrukerD8ADVANCE型多晶X射線衍射儀，利用LynxEye探測器獲得XRPD圖。發(fā)射源是在40kV和40mA下進行，發(fā)散狹縫為1.0mm，索拉狹縫為0.4°，進行連續(xù)掃描。由3°至45°，以8°/min速率，步長為0.02°的情況下，獲得樣品的XRPD圖。經(jīng)X-射線粉末衍射分析，對比標準譜圖，本發(fā)明的干混懸劑制劑中主藥晶型穩(wěn)定，未發(fā)生變化。具體見圖1。XRPD圖的晶面間距及強度如表9。表9晶面間距，埃強度，I/I0，％7.8406.5404.9554.7724.5514.1503.529采用BrukerD8ADVANCE型多晶X射線衍射儀，利用LynxEye探測器對萬馬制劑實施例1中的主藥晶型同樣也獲得XRPD圖。發(fā)射源是在40kV和40mA下進行，發(fā)散狹縫為1.0mm，索拉狹縫為0.4°，進行連續(xù)掃描。由3°至45°，以8°/min速率，步長為0.02°的情況下，獲得其XRPD圖。具體見圖2。②傅里葉變換紅外(FTIR)光譜法采用NicoletFTIR-670紅外光譜儀測定獲得FTIR光譜。分析樣品通過將少量樣品與溴化鉀(KBr)樣品按照1:10的比率采用研缽研磨而獲得。然后將所得混合物置于漫反射樣品容器內(nèi)，進行測定。由傅里葉變換紅外光譜可看出，實施例1樣品在1557.9處存在特征峰，萬馬制劑實施例1樣品在1707.0處存在特征峰，二者特征峰不一致，可以提示二者晶型有所不同，測定圖譜如圖3、圖4。效果實施例2：休止角的測定本發(fā)明以發(fā)明專利CN103610645A中實施例1和實施例2制備而得的產(chǎn)品作為對照品來進行流動性效果對比，以下簡稱“萬馬制劑實施例1”、“萬馬制劑實施例2”。依據(jù)GB11986-89《表面活性劑粉體和顆粒休止角的測定》的要求，使用FT-104B休止角測定儀(圓盤直徑為10mm,漏斗外徑為155mm,內(nèi)徑為145mm)進行測定，獲得如下結(jié)果。表10休止角的測定制劑類別休止角(°)實施例128萬馬制劑實施例137萬馬制劑實施例235休止角系指粉體堆積成的自由斜面與水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流動性越好，一般認為，粉末的休止角小于等于30度時，其流動性好，小于等于40度可以滿足生產(chǎn)過程中流動性的需求，而大于40度的流動性不好。一般休止角在30°左右為最好。故由數(shù)據(jù)可以判斷，實施例1的流動性較萬馬制劑實施例1、2好。效果實施例3：(無包裝條件下穩(wěn)定性測試)取實施例1、2、3、4制劑，置于表面皿中，在60℃的溫度下放置10天，于第5、10天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表11。取實施例1、2、3、4制劑，置于表面皿中，于25℃、相對濕度75％±5％的條件下放置10天，于第5、10天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表11。取實施例1、2、3、4制劑，置于表面皿中，于照度為4500x±500lx的條件下放置10天，于第5、10天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表11。從以下表格可以看出，未經(jīng)包裝的實施例1、2、3、4制劑，在高濕條件下，4小時即出現(xiàn)明顯的引濕現(xiàn)象，故該條件下，各指標無結(jié)果。而在高溫和強光照射條件下，沉降體積比雖無明顯變化，但有關(guān)物質(zhì)略有增加，活性物質(zhì)含量略有減少。表明實施例1、2、3、4的制劑在高溫、強光照射條件下比較穩(wěn)定，但在高濕條件下，皆不穩(wěn)定。表11無包裝條件下穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)效果實施例4：(市售包裝：1.65g為一單包裝，采用復(fù)合鋁塑薄膜包裝)取實施例1、2、3、4制劑，經(jīng)市售包裝，在60℃的溫度下放置10天，于第5、10天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表12。取實施例1、2、3、4制劑，經(jīng)市售包裝，于25℃、相對濕度75％±5％的條件下放置10天，于第5、10天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活 性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表12。取實施例1、2、3、4制劑，經(jīng)市售包裝，于照度為4500x±500lx的條件下放置10天，于第5、10天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表12。從以下表格可以看出，經(jīng)包裝后的實施例1、2、3、4制劑，沉降體積比和活性物質(zhì)無明顯下降，有關(guān)物質(zhì)無明顯上升，表明實施例1、2、3、4的制劑在高溫、高濕及強光照射條件下比較穩(wěn)定。表12市售包裝條件下穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)效果實施例5：(市售包裝：1.65g為一單包裝，采用復(fù)合鋁塑薄膜包裝)取實施例1、2、3、4制劑，經(jīng)市售包裝，在60℃的溫度下放置30天，于第30天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表13。取實施例1、2、3、4制劑，經(jīng)市售包裝，于25℃、相對濕度75％±5％的條件下放置30天，于第30天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表13。取實施例1、2、3、4制劑，經(jīng)市售包裝，于照度為4500x±500lx的條件下放置30天，于第30天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表13。從以下表格可以看出，經(jīng)包裝后的實施例1、2、3、4制劑，沉降體積比和活性物質(zhì)無明顯下降，有關(guān)物質(zhì)無明顯上升，表明實施例1、2、3、4的制劑在高溫、高濕及強光照射條件下比較穩(wěn)定。表13市售包裝條件下穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)(30天)效果實施例6：穩(wěn)定性對比實驗本發(fā)明以發(fā)明專利CN103610645A中實施例1制備而得的產(chǎn)品作為對照品來進行穩(wěn)定性效果數(shù)據(jù)的對比，以下簡稱“萬馬制劑實施例1”(查閱發(fā)明專利CN103610645A，比較其實施例1和實施例2中的兩個技術(shù)方案，實施例1在沉降體積比、活性物質(zhì)含量方面均較實施例2質(zhì)量優(yōu)越，因此本發(fā)明以實施例1制備而得的產(chǎn)品為對照品。)取萬馬制劑實施例1制劑及實施例1制劑，經(jīng)市售包裝，在60℃的溫度下放置30天，于第30天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表14。取萬馬制劑實施例1制劑及實施例1制劑，經(jīng)市售包裝，于25℃、相對濕度75％±5％的條件下放置30天，于第30天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表14。取萬馬制劑實施例1制劑及實施例1制劑，經(jīng)市售包裝，于照度為4500x±500lx的條件下放置30天，于第30天取樣，對其沉降體積比，有關(guān)物質(zhì)和活性物質(zhì)含量進行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表14。表14穩(wěn)定性效果數(shù)據(jù)對照表比較萬馬制劑實施例1制劑及實施例1制劑經(jīng)市售包裝，在高溫、高濕、強光照射放樣30天后，測定結(jié)果表明，實施例1制劑較萬馬制劑實施例1制劑的沉降體積比明顯更高，而沉降體積比作為評價制劑穩(wěn)定性的指標，越高越體現(xiàn)其內(nèi)在穩(wěn)定性，同時實施例1制劑較萬馬制劑實施例1制劑的有關(guān)物質(zhì)偏低，也反應(yīng)了實施例1制劑的穩(wěn)定性高于萬馬制劑。效果實施例7：口感測試本發(fā)明以發(fā)明專利CN103610645A中實施例1制備而得的產(chǎn)品作為對照品來進行口感效果對比，以下簡稱“萬馬制劑實施例1”?？诟斜容^方法如下：隨機抽取20名受試者服用，受試者飯后半小時用白開水漱口3次，取1袋干混懸劑用溫水沖開后服下，認為滿意者5分，認為一般者3分，認為不佳者1分，認為難以接受者0分。結(jié)果見表15：表15實施例1與萬馬制劑實施例1口感對比表序號性別年齡實施例1萬馬制劑實施例11男25312女24533女24534男39535男18316男30117女32558女21539男613110女275511女265312男295313女285314男303115女235316女235317女255118男243319男225320男4831平均分//4.22.5通過對實施例1制劑與萬馬制劑實施例1制劑口感打分比較，實施例1制劑的口感較好。當(dāng)前第1頁1 2 3